MC1501A1 - Derives du panthenol et procede pour leur preparation - Google Patents

Description

La présente invention concerne des dérivés de panthénol; elle concerne en particulier de nouveaux sels de panthénol et plus précisément le D- ou DL-panthénolate d'aluminium et le D- ou DL-panthénolate de zinc.

Les nouveaux composés correspondent à la formule générale

D ou DL

HO -CH- -

CH- OH

i J i

C - CH

I

0

II

- C - NH -CH„ -

ch2 - CH2 - O

Me

CH.

où Me représente 11 aluminium et n le nombre 3, ou bien où Me représente le zinc et n le nombre 2.

L'invention concerne en outre la préparation des i

composés de formule I ainsi que leur application comme médicaments à usage local.

On peut préparer les composés de formule I en faisant réagir le D- ou DL-panthénol de formule

CH, OH 0

1^1 II

HO - CH2 - C - CH - C - NH- CH2 - CH2 - CH2 - OH

CH3

II

avec un composé de formules générales

(R)3A1 III ou (R) A1H IV

où R représente des groupes alcoyle en C^ à C^ alcoxy en

C1 * C12 •

0,

2

dans un rapport molaire 3:1 ou avec un composé de formule générale

(R)2Zn V

où R a la signification donnée ci-dessus 5 dans un rapport molaire 2:1.

L'expression alcoyle en à C^2 désigne dans le cadre de l'invention les groupes alcoyle tant à chaîne droite qu'à chaîne ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence ceux qui ont de 2 à 8 atomes de carbone, comme 10 p. ex. l'éthyle, le propyle, 1'isopropyle, le n-butyle,

l'isobutyle, le tert-butyle, le pentyle, l'hexyle, etc. Un composé d1alcoy1-aluminium particulièrement apprécié est le triisobutylaluminium et un composé d'alcoylzinc particulièrement apprécié est le diéthylzinc. 15 L'expression alcoxy en à C^2 représente dans le cadre de l'invention des groupes alcoxy où le radical alcoyle a la signification donnée ci-dessus. Il s'agit pour les composés de formules III-V, où R représente un alcoxy, d'alcoolates, où l'on préfère ceux qui sont dérivés d'alcools

20 qui présentent uh point d'ébullition inférieur à 118-

_2

120'°C à 10 Torr. Les alcoolates préférés sont l'isopropy-late d'aluminium et 1'isopropylate de zinc.

La réaction du D- ou DL-panthénol avec un composé de formules III-V, où R représente un alcoyle, peut être 25 conduite en pratique dans un solvant anhydre aprotique ainsi que sous un gaz protecteur sec, comme l'azote ou l'argon. Les solvants appropriés sont p. ex. les hydrocarbures ali-phatiques, comme l'hexane ou l'heptane, les hydrocarbures aromatiques, comme le benzène ou le toluène, les hydrocarbures 30 chlorés, comme le chlorure de méthylène ou le chlorobenzène, ainsi que les éthers, comme le diéthyléther ou l'anisol, etc. La réaction se déroule généralement rapidement et de façon a

quantitative. Etant donné que les hydrocarbures et l'hydrogène qui se forment sont soit des gaz, soit des liquides à bas point d'ébullition, on peut facilement les séparer. Lorsqu'on utilise des produits de départ purs on aboutit immédiatement en une étape à des produits purs à l'analyse, qui ne nécessitent plus de purification.

Pour préparer le D-panthénolate d'aluminium on fait réagir de préférence le D-panthénol avec du triisobutylaluminium. Pour préparer la forme D,L on part du D,L-panthénol. A la place du triisobutylaluminium on peut également utiliser un composé hydrure de bis-alcoyle inférieur-aluminium, de préférence 1'hydrure de diisobutylaluminium.

Pour préparer du D-panthénolate de zinc on fait réagir de préférence le D-panthénol avec du diéthylzinc. Pour préparer la forme D,L on part du D,L-panthénol.

Dans la réaction du D- ou du D,L-panthénol avec un composé de formules III-V où R représente un alcoxy, il s'agit d'une réaction d'un alcoolate d'aluminium ou de zinc avec le panthénol. L'alcool ROH est ici déplacé par le panthénol, ce qui se réalise particulièrement bien lorsque l'alcool à déplacer a un plus bas point d'ébullition que le panthénol. Dans ce procédé on peut également utiliser les solvants mentionnés ci-dessus, mais il est cependant encore intéressant de travailler dans un solvant qui forme un azéotrope avec l'alcool ROH à retirer du mélange réactionnel. En utilisant des produits de départ purs on obtient de cette manière après séparation de l'alcool ROH et du solvant, en une étape réactionnelle, immédiatement des produits finaux purs à l'analyse.

Pour préparer du D-panthénolate d'aluminium, on fait réagir de préférence du D-panthériol avec de l'isopropy-late d'aluminium. Pour préparer le D-panthénolate de zinc, on fait réagir de préférence du D-panthénol avec de l'iso-propylate de zinc. Pour préparer les formes D,L on part du

D,L-panthénol.

Les produits de départ utilisés pour le procédé selon l'invention sont connus et peuvent pour une part être achetés dans le commerce avec une pureté suffisante, ou 5 peuvent être préparés de manière analogue aux composés connus .

Les composés de formule I selon l'invention, qui se sont révélés très peu toxiques chez la souris, sont à envisager comme médicaments à usage local. Les composés de formule I se sont révélés chez le cobaye n'avoir pratiquement 10 pas d'action d'irritation de la peau ni allergique, ce qui est extraordinairement favorable pour un médicament à usage local.

Les médicaments à usage local selon l'invention interviennent en particulier dans la cicatrisation des bles-15 sures. Ils favorisent la cicatrisation de la blessure et la formation d'épithélium comme p. ex. dans les blessures par brûlure, écorchure et coupure, dans les ulcères chroniques, en cas de décubitus et dans les fissures anales et servent au traitement suivant les transplantations de peau et les inter-20 ventions chirurgicales dans les frottis du col utérin . Les composés selon l'invention conviennent également à la prophylaxie et au traitement des gerçures du sein, ainsi que de JL'érythème fessier du nourrisson et des coups de soleil. En outre il s'est révélé que la résistance 25 à la déchirure des cicatrices opératoires augmente de façon significative lorsqu'on utilise les composés selon l'invention. De façon très générale, l'application des composés selon l'invention permet d'obtenir une cicatrisation plus rapide et meilleure des blessures. Il est également apparu 30 que les composés de formule I selon l'invention possèdent une action d'inhibition sur la croissance des agents pathogènes produisant du pus, et donc qu'ils ont une action antiseptique et provoquent simultanément de façcn surprenante une activa-tion des macrophages. Selon l'invention on peut utiliser

3

5

les formes D ou D,L , mais on préfère les isomères D.

Selon l'invention on dépose les composés de formule générale I localement sur le tissu de la peau. Les composés de formule générale I sont utilisés en pratique sous forme 5 de préparations pharmaceutiques qui contiennent une quantité efficace d'un composé de formule I et un support pharmaceu-tiquement acceptable approprié à l'application locale. Les formes posologiques locales selon l'invention contiennent, par rapport à leur poids total, en règle générale, d'environ 10 0,1 à 10% en poids, de préférence 0,5 à 5% en poids, d'un composé de formule générale I. Selon la forme posologique on peut cependant avoir des concentrations supérieures ou inférieures.

L'expression "local" telle qu'utilisée dans la 15 présente description concerne l'application du composant actif traité avec un support approprié et déposé sur la peau ou la muqueuse si bien qu'il peut déployer une action locale. C'est pourquoi les médicaments à action locale pour l'application externe comprennent des formes posologiques 20 pharmaceutiques si bien qu'un contact direct intervient avec la peau. Les formes posologiques à action locale comprennent les gels, les crèmes, les lotions, les onguents, les poudres, les aérosols et d'autres formes habituelles qui conviennent à l'application directe de médicaments sur la peau ou la 25 muqueuse. On peut préparer ces formes posologiques en mélan geant des composés de formule générale I avec des supports pharmaceutiques connus appropriés à l'application locale.

Les onguents et les crèmes contiennent des supports huileux, absorbants, solubles dans l'eau et/ou émulsifiants, 30 comme la vaseline, l'huile de paraffine, le propylèneglycol,

l'alcool cétylique, le monostéarate de glycérine ou des acides gras faits de chaînes alcoyle ramifiées, etc.

Les lotions sont des préparations liquides et peuvent varier depuis des solutions simples jusqu'à des préparations aqueuses ou aqueuses/alcooliques qui contiennent les substances sous forme finement divisée. Les préparations contiennent des agents de suspension ou de dispersion, comme p. ex. la carboxyméthylcellulose sodique, qui suspendent ou dispersent la substance active dans un support préparé à partir d'eau, d'alcool, de glycérine, etc.

Les gels sont des préparations semi-solides que l'on obtient en gélifiant une solution ou suspension de la substance active dans un support. On gèle les supports, qui peuvent être hydrophiles ou hydrophobès, en utilisant un agent gélifiant comme le carbopol, etc.

Les aérosols sont des solutions ou des suspensions de la substance active dans un support inerte, et que l'on disperse en utilisant des dispositifs de pulvérisation spéciaux. Les supports habituellement utilisés sont le trichloro-monofluorométhane et le trichlorodifluorométhane.

Les exemples suivants précisent l'invention.

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25

Exemple 1

Dans un ballon de 1 litre à quatre cols muni d'un agitateur puissant, d'un tube à brome de 250 ml avec égali-sateur de pression et réfrigérant à reflux, ainsi que d'un duit sous un gaz inerte à la température ambiante 72,8 g de D-panthénol (354,7 mmoles) et 400 ml de dichlorométhane absolu. Etant donné que le D-panthénol se dissout mal dans le dichlorométhane, on agite très fortement et on refroidit

à 5°C dans un bain glacé. A cette émulsion on ajoute goutte

à goutte pendant 1 h 23,46 g de triisobutylaluminium (30,0 ml,

118,2 mmoles) dissous dans 150 ml de toluène absolu. On obtient alors une masse blanche que l'on peut agiter. Lorsqu'on a tout versé goutte à goutte, on laisse se réchauffer a la température ambiante puis à 60°C (température du bain) et on sépare le dichlorométhane par distillation. On chauffe alors pendant 2 h à la température de reflux du toluène.

Après refroidissement à environ 50°C on retire d'abord le toluène avec une trompe à eau, puis on sèche avec une pompe

à huile jusqu'à poids constant. On sèche pendant 24 h à

50°C dans une étuve à vide avec pompe à huile, et le produit devient peu à peu solide. Après refroidissement on broie la masse amorphe incolore dans un mortier pour obtenir une poudre blanche, qui est légèrement hygroscopique. On obtient

73,24 g de D-panthénolate d'aluminium d'intervalle de fusion

20

78-82°C et ayant un pouvoir rotatoire spécifique =

+ 47,8° (c = 1 dans le diméthylsulfoxyde).

Exemple 2

a) Dans un ballon de 500 ml à trois cols, muni d'un tube à brome, d'un agitateur et d'un dispositif pour travailler sous un gaz protecteur, on introduit sous un gaz protecteur 9,1 ml d ' isopropanol absolu (= 7,1 g, = 118,3 mmoles), ainsi que 300 ml de n-hexane absolu et on refroidit à environ 5°C.

dispositif pour travailler sous un gaz protecteur, on intro-

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15

20

25

En agitant bien on ajoute goutte à goutte une solution de 10 ml de triisobutylaluminium (= 7,82 g = 39,4 mmoles) dans 60 ml de n-hexane absolu. On laisse ensuite, en retirant le bain refroidissant, la température dans le ballon à réaction monterd1 abord à la température ambiante, puis on chauffe pendant 2 h a 50°C. On obtient de cette manière une solution claire d'isopropylate d'aluminium dans le n-hexane.

b) On dispose 24,3 g de D-panthénol (= 118,3 mmoles) dans un appareil semblable à celui décrit ci-dessus en a). On y ajoute la solution d'isopropylate d'aluminium dans le n-hexane préparée selon a). On agite pendant 2 h à la température ambiante et on chauffe au reflux pendant 4 h. On sépare ensuite par distillation le n-hexane et 1'isopropanol à pression normale. A partir du tube à brome on verse du n-hexane absolu (environ 300 ml) jusqu'à ce qu'on ne puisse plus mettre en évidence d'isopropanol dans le produit de distillation au moyen dLune chromatographie en phase gazeuse. On retire ensuite le reste de l'hexane tout d'abord à pression normale, et enfin sous un vide obtenu avec une pompe à huile ( à une température de bain chauffant d'environ 65°), pendant 2 h, et on obtient 25,2 g de D-panthénolate d'aluminium.

Exemple 3

Dans un ballon d'1 litre à quatre cols muni d'un agitateur, d'un tube à brome de 100 ml avec égalisateur de pression et réfrigérant à reflux, ainsi que d'un dispositif pour travailler sous un gaz protecteur, on introduit sous un gaz inerte à la température ambiante 58,90 g de D-panthénol (28 7 mmoles) et 600 ml de n-hexane (le plus pur possible) et on agite fortement. Le D-panthénol est difficilement so-luble dans le n-hexane. Lorsque le D-panthénol est émulsi-fié en petites gouttelettes, on verse goutte à goutte pendant 1 h à partir du tube à brome 17,73 g de diéthylzinc

(15,0 ml = 143,5 mmoles), dilué dans 80 ml de n-hexane (le plus pur possible). La réaction commence immédiatement, ce que l'on peut reconnaître au dégagement d'éthane; la charge se réchauffe faiblement. Après environ le tiers de 5 l'addition de la solution de diéthylzinc on obtient dans le ballon réactionnel une masse visqueuse que l'on peut diffici lement agiter. On refroidit alors à 5°C dans un bain glacé, et la masse devient solide et on la broie en une poudre fine On laisse le mélange réactionnel venir lentement à la tempé-10 rature ambiante et on continue de verser goutte à goutte.

Lorsque tout a été versé goutte à goutte, on chauffe à la température de reflux et on agite pendant 1 h à cette température, puis on laisse refroidir à nouveau a la température ambiante et on agite pendant la nuit. On sépare ensuite par 15 distillation 250 ml de n-hexane, puis on refroidit à nouveau

à 5°C (dans un bain glacé), puis on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 2 h sans agiter. Le produit se dépose, et le n-hexane se sépare bien par décantation. Le reste tlu n-hexane est enlevé avec une trompe à eau et le 20 produit est séché avec une pompe à huile jusqu'à poids cons tant. Etant donné que le produit est hygroscopique, on le garde sous une atmosphère dépourvue d'humidité. On obtient 60,73 g de D-panthénolate de zinc sous la forme d'une poudre amorphe blanche avec un intervalle de fusion de 105-107°C

20

25 et un pouvoir rotatoire spécifique d' C et 3^ = + 31 (c = 1% dans le diméthylsulfoxyde).

Exemple 4

a) Dans un ballon de 500 ml à quatre cols, muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un tube à brome ainsi que d'un 30 réfrigérant à reflux avec un dispositif pour travailler sous un gaz protecteur, on introduit sous argon une solution de 11,5 g d'isopropanol absolu (14,75 ml, = 191,4 mmoles) dans 300 ml de n-hexane absolu et on refroidit à 5°C. On y verse

10

lentement goutte à goutte une solution de 10 ml de diéthyl-zinc (11,82 g = 95,7 mmoles) dans 60 ml de n-hexane absolu. Après la fin de l'addition on chauffe pendant 2 h à 50°C.

b) A la suspension préparée ci-dessus d•isopropylate de zinc dans le n-hexane on ajoute à la température ambiante 39,3 g de D-panthénol (191,4 mmoles). En agitant on distille à pression normale le n-hexane et 1'isopropanol, et on ajoute du n-hexane frais (environ 300 ml) jusqu'à ce qu'on ne puisse plus mettre en évidence d'isopropanol dans le produit de distillation au moyen de la chromatographie en phase gazeuse. On sèche ensuite le reste du solvant tout d'abord sous un vide obtenu avec une trompe à eau, puis pendant 2 h sous un vide obtenu avec une pompe à huile, jusqu'à poids constant, et on obtient 42,9 g de D-panthénolate de zinc.

Exemple A

On prépare de façon classique un gel pour blessure dans un excipient pour gel neutre, avec la composition suivante

D-panthénolate de zinc 5,0 g

Glycofurol 9,0 g

Alcool isopropylique 11,0 g

Néo-PCL 68,0 g

Aérosil 200 7,0 g

Exemple B

On prépare un gel pour blessure dans un excipient pour gel neutre, de façon classique, avec la composition suivante :

D-panthénolate d'aluminium 5,0 g

Glycofurol 9,0 g

Alcool isopropylique 12,0 g

Néo-PCL 68,0 g

Aérosil 200 6,0 g

11

1

Exemple C

Onguent de composition:

D-panthénolate d'aluminium 1,0 g

Glycofurol 9,0g

5 Gel de miglyol 90,0 g

Préparation d'une charge représentative:

On dissout 1 g de D-panthénolate d'aluminium dans 9,0 g de glycofurol et on mélange avec 10,0 g de gel de miglyol (Le gel de miglyol est un additif pharmaceutique composé d'un 10 mélange de triglycérides d'acides gras végétaux saturés).

Exemple D

Gel de composition:

D-panthénolate d'aluminium 1,0 g

Glycofurol 9,0g

15 Alcool isopropylique 12,0 g

Néo-PCL soluble dans l'eau 72,0 g

Aérosil 200 6,0 g

Préparation d'une charge représentative:

On dissout 1 g de D-panthénolate d'aluminium dans 20 9,0 g de glycofurol et on mélange avec 12,0 g d'alcool isopropylique. On ajoute ce mélange à 72,0 g de néo-PCL soluble dans l'eau et enfin on ajoute 6,0 g d'Aérosil 200. (le néo-PCL soluble dans l'eau est une préparation de marque déposée de la Société Dragoco et se compose d'un mélange 25 d'acides gras faits de chaînes alcoyle ramifiées. L'Aérosil 200 est un dioxyde de silicium) .

12

Exemple E

Poudre de composition:

D-panthénolate d'aluminium 25,0 g

Stéarate de magnésium 2,36 g

Talc 64,75 g

Oxyde de zinc 7,89 g

Préparation d'une charge représentative:

On fait passer 25,0 g de D-panthénolate d'aluminium avec 2,36 g de stéarate de magnésium, 64,75 g de talc et 7,89 g d'oxyde de zinc à travers un tamis (0,5 mm) et on mélange dans un mélangeur pendant 15 Minutes.

Exemple F

Poudre de composition:

D-panthénolate-de zinc 5,0 g

Stéarate de magnésium 3,0 g

Talc 82,0 g

Oxyde de zinc 10,0 g

Préparation d'une charge représentative:

On fait passer 5 g de D-panthénolate de zinc avec 3,0 g de stéarate de magnésium, 82 g de talc et 10 g d'oxyde de zinc à travers un tamis (0,5 mm) et on mélange dans un mélangeur pendant 15 minutes.

FV RAN 4224/55

13

Claims (6)

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de composés de formule générale CH OH 0

I 3 , ,|

HO - CH2 - C-CH-C-NH- CH2 - CH2 - CH2 - O jn Me

D ou DL,

ch3

où Me représente l'aluminium et n le nombre 3, ou bien où Me représente le zinc et n le nombre 2,

caractérisé en ce qu'on fait réagir le D- ou DL-panthénol de formule

10 CH, OH 0

I ^ • M

HO - CH. -C-CH-C-NH- CH, - CH, - CH, - OH 2 , 2 2 2

CH3 II

avec vin composé de formules générales

(r)3a1 III ou (r)2aih : IV

15 où r représerte des groupes alcoyle en C^ à C^2 ou alcoxy en

C1 ® C12'

dans un rapport molaire 3:1 ou avec un composé de formule générale

(R)2Zn V

20 où R a la signification donnée ci-dessus,

dans un rapport molaire 2:1.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le D-panthénol avec un composé de formules III-V.

Q\-

FV RAN 4224/55

14

3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir du D-panthénol avec un composé de formules III-V, où R représente un alcoyle en à C12*;

4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé 5 en ce qu'on fait réagir le D-panthénol avec un composé de formules III ou IV où R représente le groupe isobutyle.;t;

5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir le D-panthénol avec un composé de formule V où R représente le groupe éthyle.;10

6. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé;en ce qu'on fait réagir le D-panthénol avec un composé de formules III-V où R représente le groupe isopropyloxy.;7. Procédé de préparation de médicaments à usage local, caractérisé en ce qu'on mélange un composé de formule générale 15 I selon la revendication 1 comme composant actif avec des supports et/ou excipients solides ou liquides appropriés, non toxiques, inertes, habituels dans de tels agents.;ORIGINAL;en pa-ses;R » *

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José C U R A U Conseil en Propriété industrielle 26 bis, Boui. Princesse Charlotte MONTÉ-CARLO

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