BE534867A - - Google Patents

Description

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   A la demande de brevet belge déposée par le demandeur le 23 juil- let 1954, pour :"Nouvelle substance active et procédé pour son isolement   à   partir de glandes surrénales", est décrit 1'isolement et la purification d'un nouveau composé, dénommé aldostérone, biologiquement très actif, à partir de glandes surrénales. Une autre demande de brevet belge déposée également par le demandeur, le 10 septembre 1954, pour :"Procédé de prépa- ration de dérivés fonctionnels d'une nouvelle substance active des capsules surrénales", décrit des dérivés fonctionnels de l'aldostérone; il est appa- ru que celle-ci présente deux groupes hydroxyles dont l'un se laisse plus facilement estérifier que l'autre. 



   En se basant sur les réactions décrites dans le présent brevet, la constitution de   l'aldostéione   a pu être élucidéeo Les résultats les plus importants sont résumés dans le schéma de formules suivant : 

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 EMI2.1 
 Aldostérone Monoacétate daldostéroTie (le groupa hydro=yle le plus NAJO facilement estérifia-ble 4 est estérifi2"ble Cro3 Or03 ,0 CH 1 2 c)Ar, 0 CH 00 0 CO 00 H3C H3C 0.

   .H H29 Pt KHC03 0 CH20H n 0###CH Co 0-00 00 H3C ### H3C HO l Wolfi'-KisJuier l Nada 4 HO CE- COOH 0 CO COOH ¯0 - CO COOH H3C !T")] f)## l.CE HO l.CE 1.CH J2 i.CH ê2 2oCr03 loCR2N2 3 "Cr03 0 CE COOCH3 1 oCH2IF 0.-.-GO COOCH3 H 3 C 2oCr03 EY## 0- 
 EMI2.2 
 3911 dicéto-allo-étia-nate de méthyle 

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Pour ces réactions au lieu de partir de l'aldostérone, on peut aussi partir de ses dérivés fonctionnels dans lesquels les deux groupes hydroxyles sont libres ou   1 un   des groupes hydroxyles est fonctionnellement modifié, de préférence d'esters, d'éthers, d'esters énoliques, d'éthers énoliques, d'acétals ou de leurs thio-dérivés correspondants, comme les thio-éthers et les   thio-acétalsa   
En se basant sur les réactions de dégradation indiquées plus haut,

   la constitution de l'aldostérone répond aux formules suivantes, probablement en équilibre l'une avec l'autre : 
 EMI3.1 
 
Comme il en ressort, l'aldostérone et ses dérivés fonctionnels sont des composés   3,18-dioxygénés   du prégnane ou des dérivés fonctionnels correspondants. 



   La présente invention concerne un procédé de préparation par voie synthétique, de produits de dégradation et de transformation de l'al- dostérone et de composés analogues. On peut aussi les transformer en com- posés utilisables en thérapeutique, par exemple, en aldostérone, suivant le procédé décrit à la demande déposée par le demandeur, ce même jour, pour "Procédé de préparation de stéroïdes oxygénés et nouveaux composés ainsi obtenus".

   La constitution de cette hormone est ainsi prouvée sans ambi-   guitéo   
Le procédé suivant la présente invention consiste en ce que des composés saturés ou non-saturés de formule : 
 EMI3.2 
 dans laquelle R1 et R3 représentent des groupes hydroxy ou oxo libres ou fonctionnellement modifiés, R3 pouvant aussi être un atome d'hydrogène, r2 représente un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène, R4 un groupe aldé- hyde libre ou fonctionnellement modifié ou un substituant transformable en un tel groupe, R5 de   1 hydrogéna   ou un groupe hydroxy libre ou fonctionnel- 

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 lament   modelé,   un groupe méthyle ou un groupe hydroxyméthyle libre ou fonc- tionnellement modifié, et enfin R6 un groupe méthyle ou éthyle oxygéné, li- bre ou fonctionnellement modifié,

   sont condensés intramoléoulairement avec réaction du substituant R6 avec le groupe méthylénique fixé à l'atome de carbone 20 
La condensation selon le présent procédé est effectuée. de préfé- rence, avec l'aide d'agents de condensation, le choix de l'agent dépendant aussi de la nature des substituants R5 et R6. 



    Si R6 est un groupe hydroxyméthylénique estérifié pouvant réagir en particulier un groupe halogénométhylénique ou un groupe hydroxyméthylé-   nique estérifié par un acide sulfonique, par exemple par l'acide p-toluène- sulfonique ou l'acide méthane-sulfonique, on effectue avantageusement la condensation en présence d'alcalis forts, comme les alcoolates ou les ami- dures de métaux alcalins, pour autant que R5 représente de l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe hydroxyméthyle libre ou fonctionnellement mo- difié;

   si R5 est par contre un groupe hydroxyle fonctionnellement modifié, on doit utiliser des alcalis très forts, par exemple le triphénylméthyl- sodium ou le phényl-lithiumo Comme produits de condensation, il se forme alors des composés stéroïdes qui présentent, en position 17, un groupe aldéhyde, carboxy estérifié, acétyle, ou un groupe   hydroxy-aoétyle   libre ou fonctionnellement modifié. 



   Mais si R6 représente un groupe aldéhydique, la condensation sui- vant le présent procédé se produit déjà dans des conditions notablement plus douces, en particulier lorsque R5 désigne de l'hydrogène un groupe méthyle ou un groupe   hydroxyméthyle   libre ou fonctionnellement modifié- 
Dans ce cas, la condensation peut déjà se produire par simple chauffage, même en solution aqueuseo A côté des alcalis forts désignés ci- dessus, on peut aussi envisager d'autres agents de condensation, par exem- ple des amines telles que la   triéthylamine   ou la pipéridine, ou des bases ammonium quaternaires comme le "Triton B" (hydroxyde de triméthyl-benzyla- monium), éventuellement aussi en présence d'acides organiques,

   par exemple à l'état d'acétates ou benzoateso Les produits formés lors de la cyclisa- tion sont des stéroïdes non saturés en position 16,17, présentant en posi- tion   17,   par exemple un groupe aldéhyde, acétyle, ou un groupe hydroxy-acé- tyle libre ou fonctionnellement modifié. La double liaison 16-17, conjuguée avec un groupe   carbonyle,,   peut être saturée facilement par de l'hydrogène, par exemple en présence d'un catalyseur au palladium, en solution alcooli- que. 



   Si, lors de la condensation suivant le présent procédé, on uti- lise comme matières de départ des composés dans lesquels R6 désigne un grou- pe carboxylique estérifié, on travaille en milieu anhydre et l'on utilise des alcalis forts, par exemple des alcoolates, des amidures ou des hydrures de métaux alcalins.   On   obtient alors des composés stéroïdes ayant un grou- pe oxo en position 16. Ceux-ci se laissent facilement transformer en esters énoliques, par exemple en énoltosylates ou en énol-mésylates (ester de 1' acide méthanesulfonique et de   l'énol)   qui, par traitement avec un catalyseur d'hydrogénation, en particulier avec un catalyseur au nickel ou au palladium fournissent des stéroldes non-substitués en position 16, saturés en posi- tion   16-17.   



   Dans les produits finals obtenus, un substituant transformable par hydrolyse en un groupe oxo ou hydroxy, par exemple en position 3,11 et/ ou 18 peut être transformé en un tel groupe. Ainsi, les cétals et les acé- 

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 tals à chaîne ouverte ou cyclique, par exemples les   éthylènecétals,   peu- vent être scindés par traitement avec des acides minéraux ou des acides sul- foniques, à température ambiante, avantageusement en présence d'une cétone comme l'acétone ou l'acide pyruvique, ou aussi par chauffage modéré avec de l'acide acétique dilué. Dans les mêmes conditions acides, les éthers énoli- ques ou les éthers tétrahydropyraniques peuvent aussi être scindés.

   Les éthers benzyliques peuvent, en outre, être scindés facilement avec de l'hy- drogène, en présence d'un catalyseur, par exemple de palladium sur des matiè- res de support, comme le noir animal ou les carbonates alcalino-terreux. 



   On peut transformer des groupes hydroxy en groupes oxo, par exem- ple au moyen d'oxydants comme l'acide chromique dans l'acide acétique cris- tallisable ou à l'aide d'age ts de déshydrogénation, par exemple par chauf- fage avec de la poudre de cuivre, ou par l'action d'alcoolates ou de phéno- lates métalliques, en présence de cétones comme l'acétone ou la cyclohexa- none. 



   On peut aussi modifier fonctionnellement les groupes hydroxy ou oxo comme il est décrit, par exemple, dans la demande de brevet   français   précitée déposée par le demandeur, le 10 septembre 1954, pour "Procédé de préparation de dérivés fonctionnels d'une nouvelle substance active des capsules surrénales". 



   Dans les 3-céto-composés saturés dans l'anneau A, on peut intro-   luire   une liaison double en position   4,   5, de manière usuelle, par exemple par halogénation puis scission d'acide   halogénehydrique.   



   Les racémates obtenus peuvent être scindés en leurs antipodes, à n'importe quelle phase du procédé, par des méthodes en elles-mêmes connues. 



   Si, en position 13 des composés stéroïdes obtenus, se trouve un reste transformable en un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié par exemple un groupe carboxylique libre ou fonctionnellement modifié en par- ticulier un groupe lactone ou oarbinol, on peut faire agir des agents appro- priés à sa nature, par exemple des réducteurs ou des oxydants. Ainsi, on transforme par exemple des 18,11-lactones au moyen d'hydrures de métaux al- calins et d'aluminium, comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, en 11- hydroxyaldéhydes ou en leurs cyclo-semi-acétals ou en leurs 11,18-diols, sui- vant les conditions de la réaction. 



   Si l'on utilise comme matières de départ des composés dans lesquels    R désigne un groupe aldéhyde, on le protège avantageusement, avant la condensation selon le présent procédé. On y arrive d'une façon étonnamment   simple, étant donné que l'aldéhyde forme extrêmement facilement des lactols (hémi-acétals) avec le groupe hydroxy en position 4. Ceux-ci peuvent être amenés à réagir   avec   des halogénures pouvant réagir, par exemple des halogé- nures de benzyle, ou avec le dihydropyranne, pour donner des acétals.   On   arrive aussi à acyler le lactol forméo On peut obtenir ainsi, par exemple dans des conditions douces, des acétates de lactols, avec de l'anhydride acé- tique et de la pyridine. Les acétals peuvent être à leur tour scindés par des acides aqueux.

   Dans le cas de l'éther benzylique du lactol, la scission peut aussi être effectuée par traitement avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur, comme le palladium sur du noir animal. 



   Les composés qui peuvent être obtenus par le présent procédé sont des acides   stéroïde-17-carboxyliques,   des stréroîdes-17-aldéhydes ou des dé- rivés du prégnane saturés ou non saturés, oxygénés en position 3 ou en par- ticulier en position 3 et 11, dont le reste en position 13 est un groupe al- déhyde libre ou fonctionnellement modifié, ou un reste transformable en un tel groupe.

   Par composés oxygénés et leurs dérivés fonctionnels, il faut comprendre ceux qui contiennent des groupes hydroxy, oxo et/ou acides libres 

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 ou fonceionnellement modifies, par exemple les estors, les lactones, les éthers, les thio-esters, les   thio-éthers,   les esters   thioliques   et thiomi- ques, les acétals, les   mercaptals,   les cétals, 13s dérivés   énoliques   comme les esters énoliques, les éthers   énoliques,   les   énamines,   les hydrazones les semi-carbazones et analogues 
Les composés polyhydrophénanthréniques utilisés comme matières de départ, sont de n'importe quelle configuration stériqueo Ils peuvent présenter une liaison double, par exemple en 8, 8a ou 8a,

   9 et/ou dans la chaîne latérale partant de l'atome de carbone 1. Les substituants R3 et R4 peuvent aussi être liés directement l'un à   lautre,   un groupe carboxyle ou aldéhyde en position 2 pouvant être lactonisé ou acétalisé avec un grou- pe hydroxyle-en position 4. 



   Les matières de départ de la présente invention sont nouvelles. 



  On les prépare par exemple à partir de composés de formule : 
 EMI6.1 
 dans laquelle R1 et R3 représentent des groupes hydroxy ou oxo libres ou fonctionnellement modifiés, et R3 aussi un atome d'hydrogène, R2 un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R4 de 1 hydrogène ou un groupe aldé- hyde libre ou transformé   fonctionnellement   ou un substituant transforma- ble en un tel groupe, par exemple un groupe carboxy, hydroxyméthyle, ou aussi un groupe CN ou à partir des composés correspondants non-saturés dans le noyau en introduisant un substituant en position 2 au moyen de composés de formule 
X - CH2 - Y, dans laquelle X désigne un groupe hydroxy estérifié pouvant réagir et Y le groupe acétyle ou un groupe acétyle oxygéné ou des substituants trans- formables en un tel groupe et lorsque, dans les composés obtenus,

   R4 désig- ne de l'hydrogène, en introduisant en position 2 un substituant   trinsfor-   mable en un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié, en fixant en position 1, dans les composés obtenus ayant la formule partielle de 1' 
 EMI6.2 
 anneau suivan-ue : R4 anneau sn>vame :

   CH 2 y =:0 un reste condensable avec le groupe CH2 fixé à l'atome de carbone en posi- tion 2 en un anneau à 5 ou 6 chaînons ou un substituant transformable en un tel reste, en éliminant le groupe hydroxy, dans les composés obtenus qui présentent un groupe de ce genre en position 1 et, dans les composés qui présentent en position 1 un reste se laissant transformer en un reste con- 

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 densable avec le groupe CH2 à l'atome de carbone 2, en transformant ce res- te en un tel reste, et lorsque le groupe CH2 fixé à l'atome de carbone 2 n'est pas lié à un groupe carbonyle, en transformant le reste Y de manière , à avoir un groupe de ce genreo 
Les composés de formule : 
 EMI7.1 
 qui sont accessibles par voie synthétique totale, sont des matières de dé-    part particulièrement appropriées;

   dans cette formule, R4 représente de l'hydrogène ou un reste aldéhyde ou carboxy estérifié, par exemple carbo-   méthoxy ou   carbéthoxy   ou un groupe CN. Ces composés sont facilement acces- sibles par condensation de composés non-substitués en position 2 avec des esters de l'acide formique ou de l'acide carbonique, en présence d'agents de condensation alcalins. Les composés cyanés se forment par l'action d' alcalis sur les isoxazols préparés à partir des composés 2-formylés par traitement avec de l'hydroxylamine.

   Lex produits de condensation formés peuvent donner des lactones ou des lactols   (hémi-acétals   ou hémi-cétals) par estérification ou éthérification intra-moléculaire d'un groupe OH en position 4 avec le substituant en position 20 
Pour effectuer la substitution en position 2, on utilise des com- posés de formule   X-CH2-Y,   dans laquelle X représente un groupe hydroxy esté- rifié, pouvant réagir, convenant pour la substitution, donc, en particulier, un atome d'halogène, comme le brome ou   l'iode,     ou   un groupe hydroxy estéri- fié avec un acide sulfonique aliphatique ou aromatique, par exemple l'acide   méthane-sulfonique   ou p-toluène-sulfoniqueo Le groupe Y est un reste acé- tyle ou acétyle oxygéné,

   par exemple un reste hydroxacétyle estérifié ou éthérifié, ou alors un groupement qui se laisse transformer en un tel reste Parmi ces groupements, entrent particulièrement en ligne de compte des groupes carboxy estérifié qui peuvent être transformés en groupe acétyle ou acétyle substitué, par exemple en passant par un chlorure d'acide et ré- action avec le diazométhane de manière en elle-même connue, ou aussi les groupes nitriles ou les groupes aldéhydes libres ou   acétalisés,   qui four- nissent des groupes acétyles, le cas échéant après scission de l'acétal, par réaction avec des composés métalliques du méthane par exemple l'iodu- re de   méthyl-magnésium   ou le méthyl-lithium, directement ou après oxydation Il est aussi possible de transformer un groupe nitrile ou aldéhyde,

   par sa- ponification ou oxydation, en un groupe carboxyle, puis de le transformer comme décrit   ci.dessus   en un groupe acétyle On peut aussi saponifier un groupe nitrile ou oxyder un groupe aldéhydique pour former un groupe carbo- xylique et transformer le groupe carboxylique en groupe acétyle comme on 1' a indiqué ci-dessuso Une autre possibilité de former le groupement acétyle consiste à effectuer la substitution en position 2 avec des alcools allyli- ques estérifiés pouvant réagir, en particulier avec des halogénures   d'ally-   le ou de méthallyle ou avec des halogénures de   propargyle.   Le reste Y re- présente, dans ce cas, par exemple un groupe éthylénique ou propylénique, ce reste pouvant en outre être substitué au groupe CH3 par un groupe hydro- xy libre éthérifié ou estérifié.

   Par scission oxydante de la liaison double 

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 -;:."- Q-.z:6IT::2'? par hydroxylation avec le tétroxyde d*-osmium, e scission du glycol avec 3e tétracétate de plomb ou 1-'acide périodique, ou par 030Lisptio et scission de   l'ozonide,   on obtient des composés dans lesquels Y est soit   @   groupe aldéhyde, soit un groupe acétyle.

   Dans   le   premier cas, la fer- nation du reste acétyle peut être effectuée comme décrit ci-dessus La transformation du groupe éthylénique en reste acétyle oxygéné peut aussi être réalisée par fixation d'acides hypo-halogéneux avec formation d'halogène hy- drine, oxydation en cétone halogénée et échange de l'halogène contre une fonction oxygénée, Si le reste Y représente un groupe éthinyle, on peut le transformer directement en un groupe acétyle, par hydratation. 



   Si, dans les composés obtenus après la réaction sur un composé 
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 de formule X-CH2-Y' R 4 repr:.a:â*e un atome d'hydrogène, celui-ci est rem- placé, suivant le présent procédé, en particulier par un groupe hydroxymé-   thyleo   Ce remplacement est avantageusement effectué par condensation avec du formaldéhyde en présence   d'un   agent de condensation alcalin, par exemple de carbonate de potassium. 



   Dans les composés substitués en position 2 par un groupe carboxy estérifié, ou par un groupe aldéhyde ou CN, la substitution en position 2 est effectuée dans les conditions usuelles pour la substitution des com- 
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 posés i-di   Y xonylés, c'est-à-dire en présence d'agents de condensation al- .ïnsé 00L les alcoolates, amidures, hydrures, ou carbonates de métaux ." .1 .s¯s' ou a.as#1 en présence de bases ammonium quaternaires comme le "Tri- ton B"o On peut aussi faire réagir les composés 3-dioarbonylés avant la substitution à l'atome de carbone 2, avec des amides secondaires comme la diéthylamine ou la pyrrolidine de façon à obtenir les enamines correspon- dantes, puis introduire un substituant en présence ou sans agents de conden- sationo 
Si   l'on   utilise un halogénure d'allyle comme agent substituant,

   on peut aussi former tout d'abord, de manière usaelle, un éther énolallyli- que, puis transposer celui-ci par traitement thermique en un dérivé C-ally-   liqueo   
Aux composés obtenus après la substitution en position 2, on fi- xe en position 1 un autre substituant qui peut être condensé avec le groupe CH2 fixé à l'atome de   carbone   2, avec formation d'un anneau à 5 ou à 6 chaî- nons Avant la fixation du   substituant   en position 1, on peut, si on le désire, modifier les autres substituants, en particulier ceux qui sont en position 2 et 4. Ainsi, l'on peut par exemple réduire en groupe carbino- lique un groupe ester et/ou carbonyle dans un substituant en position 2. 



  Lorsqu'on emploie de l'hydrure de lithium et   d'aluminium   pour cette réac- tion, on met en même temps en liberté, en position   4,   un groupe hydroxy es- térifié et réduit le groupe cétonique en position 1. Avant la substitution en position 1, il faut donc oxyder de nouveau ce groupe hydroxy en position le Les groupes hydroxy en position 4 et dans le substituant en position 2 peuvent être protégés contre cette oxydation par estérification ou éthéri- 
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 fïcatîon.

   Mais si l'on utilise, par exemple, un composé 1,.dihydrogy-2- hydroxyméthyle, il se produit, selon la position stérique des substituants et l'agent oxydant utilisé, par exemple des acides l,4-dicéto-2-carboxyli- ques, des lactones d'acides 1,4 àihyàrozy-2-canbozyliques, des hemi-acétals de composés 1-céto-4-hYdroxy-2-formyliques ou des composés 1-hrdra3r-2 for-   myl-4-cétoniques   
L'addition au groupe carbonylique en position 1 a lieu, avanta- geusement à l'aide de composés organo-métalliques, comme les composés de Grignard, les acétylures de métaux alcalins, ou par la méthode de Darzens ou de Reformatzki, donc, par exemple, avec des esters diacides halogéno-acé- 

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 tiques, en présence de métaux comme le zinc,

   ou d'acétate de butyle ter- tiaire en présence d'amidure de lithiumo Le reste à fixer à l'atome de carbone 1 doit   contenir,   pour la condensation avec le groupe CH2 à l'atome de carbone 2, un groupe carbinol estérifié terminal pouvant réagir, par exemple un atome d'halogène ou un groupe   sulfonyloxyméthyle   comme un groupe   mesyloxy-   ou tosyloxy-méthyle ou un groupe aldéhyde ou des groupes carboxy   fonctionnellement   modifiés, par exemple des groupes carboxy estérifiés, ou un reste transformable en ces groupes, afin que la fermeture de l'an- neau suivant le présent procédé puisse avoir lieu sous forme d'une alcoyla- tion, d'une condensation   aldolique   ou d'une condensation d'ester.

   On uti- lise, avec avantage, par exemple le composé de Grignard préparé à partir d'alcoxyacéthylènes, les   con.posés   formés pouvant être encore transformés suivant le schéma!: 
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Le produit obtenu après   l'addtion   au groupe car bonylique peut être transformé en un ester a, ss-non-saturé (V) ou un aldéhyde (IV), soit directement, soit après réduction catalytique partielle de la liaison acétylénique par exemple avec un catalyseur au palladium en présence de pyridine, par action d'acide minéral   diluéo   Ces composés peuvent être utilisés directement ou après saturation de la nouvelle double liaison pro- duite, pour la fermeture de   l'anneau.   Mais ils péuvent aussi être réduits par exemple avec des hydrures complexes de métaux légers,

   tels que l'hy- drure de lithium et d'aluminium, en carbinols correspondants puis, après estérification avec un acide   sulfonique   aliphatique ou aromatique, être soumis à la fermeture de l'anneau. D'une manière analogue, l'addition d'acétylène au groupe carbonyle en position 1 conduit à un acétylène-car- binol qui, après réduction catalytique puis transposition allylique four- nit un halogénure d'allyle ou un alcool allylique avec un groupe alcool primaire qui, après oxydation en aldéhyde (IV) ou en acide (V) comme dé- crit ci-dessus, peut être utilisé pour la fermeture de l'anneau.

   Par con- densation avec des esters d'acides   halogéno-aoétiques,   d'après Reformatzki on obtient un ester d'acide ss-hydroxycarboxylique, lequel, après scission d'eau, fournit un ester a, ss -non-saturé, du type Vo Les esters obtenus se laissent aussi transformer en aldéhyde de différentes façons.

     On   peut par exemple faire réagir les acides obtenus à partir des esters avec du chlo- 

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   @   d'axalyle de façon à obtenir des chlorures diacides et réduire ceux-ci soit directement en aldéhyde, ou les faire réagir avec le d'azométhane de façon à obtenir des diazo-cétones que l'on trancforme avec l'acide acéti- que cristallisable en acétate de   cétol,   puis on réduit ceux-ci avec l'hydru- re de lithium et d'aluminium ou   l'hydrure   de bare et de sodium en glycols et scinde ces derniers avec du tétracétate de plomb ou de   l'acide   périodi- que-en aldéhydes.

   Une autre possibilité pour la formation de l'aldéhyde consiste à faire réagir la 1-cétone avec un halogénure d'allyle non-sub- stitué ou substitué en   position # ;   par exemple avec un halogénure   d'allyl-   magnésium ou un ester de   lacide     bromo-crotonique,   en présence de zinc, à scinder la double liaison directement par ozonisation ou en passant par les glycols de façon à obtenir   l'aldéhyde,puis   à scinder le groupe hydroxy à l'atome de carbone 1. 



   Pour introduire une chaîne de trois atomes de carbone, on peut utiliser les composés de Grignard de propanes 1-halogénés comme les   1-chlo-   ro-3-acy1-hydroxy-propanes, qui sont facilement accessibles à partir du chloro-bromure de triméthylène, ou l'aldéhyde   3-halogéno-propionique,,   en particulier sous la forme de ses   acétals.   



   Avant l'addition au groupe cétonique en position 1, on protège les groupes oxo éventuellement présents dans les substituants Y et R4 ou dans l'anneau A. On y arrive avantageusement par transformation en   cétals   ou en éthers éroliques, par exemple au moyen de l'éthylèneglycol ou d'es- ters   orthoformiques,   en présence de catalyseurs   acides,,     L'élimination   du groupe hydroxy produit lors de l'addition au groupe cétonique en position 1 a lieu, de préférence, par scission d'eau en même temps qu'on transforme le substituant fixé.

   Cette élimination peut, toutefois, être effectuée aussi au moyen d'agents d'halogénation avec formation des halogénures correspondants et élimination de l'atome d'halo- gène par réduction, ou par chauffage en présence d'agents permettant de scinder de l'eau de ces composés, comme l'acide oxalique ou l'acide borique 
Avant la cyclisation suivant le présent procédé, le substituant Y doit être transformé de manière qu'au groupe CH2 fixé à l'atome de car- bone 2, il se forme un groupe carbonyle   libreo   Les groupes carbonyles acétalisés sont mis en liberté, par exemple par traitement avec un acide aqueux. La transformation des divers substituants a déjà été décrite ci- dessus Il n'est pas nécessaire pour les phases suivantes du procédé de transformer le substituant Y en un groupe acétyle ou acétyle oxygéné, avant la cyclisation.

   La fermeture de   1 anneau   peut avoir lieu quand le substituant Y est par exemple un groupe carbalcoxy, aldéhyde ou acétyle. 



   La présente invention concerne également à titre de produits in- dustriels nouveaux, les produits conforme   à   ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, il y a le même rapport qu'entre le gramme et le centimètre cube. Les températu- res sont indiquées en degrés   centigradeso   
Exemple 1 
A 5,62 parties en poids de 4bss-méthyl-lss-(2'-tosyl-oxyéthyl)-2a- acétonyl-2ss-hydroxyméthyl-7-éthylènedioxy-1,2,3,4,4aa, 4b,5,6,7,8,10, 10ass- dodécahydrophénanthrène-4b-ol, dans 40 parties en volume de méthanol, on ajoute en remuant 5,4 parties en volume de solution méthanolique 2n de mé- thylate de sodium en faisant passer un courant d'azote Au bout de 24 heu- res, on ajoute de l'eau et extrait au chloroforme. 

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   On agite pendant 2 heures à la température ambiante, dans un cou- rant d'azote, 4 parties en poids du résidu des solutions chloroformiques séchées puis évaporées dans le vide, 125 parties en volume de benzène, 50 parties en volume de méthanol et 75 parties en volume d'une solution mé- thanolique 2n de méthylate de sodium. Après avoir dilué avec de l'eau et extrait au chloroforme, on chromatographie sur de l'alumine le résidu de la solution chloroformique lavée, séchée puis évaporée dans le vide. 
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  On obtient le d,l A -3-éthylèneàioxy-llfi,18-àihyàroxy-20-oxo-prégnène. 



   A 1 partie en poids de ce composé, on ajoute, une solution de 0,2 partie en poids d'acide p-toluène-sulfonique, dans 60 parties en vo- lume d'acétone et l'on agite pendant une nuit. Après addition d'une solu- tion saturée de chlorure de sodium, puis extraction au chloroforme, on ob- tient, à partir du résidu des solutions chloroformiques séchées puis   évao-   
 EMI11.2 
 rées, la a,l-llp,18-dihydroxy..-progestérone ' Le 3-monocétal, décrit ci-dessus, de ce composé, peut être trans- formé en d,1-18-hydroxy-corticostéroneo Le spectre infrarouge de ce com- posé est identique à celui de la 1$-hydrox,y-corticostérone, décrite à 11 exemple 38, préparée à partir de l'aldostérone. 



   Exemple 2. 



   On soumet à la distillation lente pendant 4 heures, en atmosphè- re d'azote, une solution dans 500 parties en volume de benzène, de 21,la 
 EMI11.3 
 parties en poids de la (2 # 43)-lactone du Ip-formylmét1-2a.-acétonyl- 2(3-carboxy.-4b(3-méthyl-7-éthylèndioxy-l, 2, 3, 4y 4aa, 4b 5, 6, 7' 8 10 l0ai-d.o- décahydrophênanthréne-q.(3-ol brute, décrite à l'exemple 13, et 1,67 parties en poids de Triton B (hydroxyde de triméthylbenzyl-ammonium), dans 4,5 par- ties en volume de butanol tertiaire. On refroidit, dilue avec de l'éther, secoue la solution successivement avec une solution 2 fois molaire de phos- phate monosodique, de l'eau, une solution normale de carbonate de sodium et de l'eau; on sèche sur du sulfate de sodium puis évapore dans le vide. 



   On dissout le résidu dans du benzène pour le purifier, puis on chromatographie sur de l'alumine neutre, par la méthode par passage . Comme agent d'élution, on utilise le benzène, des'mélanges de benzène et d'éther (9:1) et (1:1), de l'éther et un mélange d'éther et d'ester acétique (9:1) On examine chromatographiquement les éluats par des touches sur papier , sous la lampe de quartz et l'on réunit les fractions fortement absorbantes Par recristallisation au moyen d'acétone-éther et d'éther-éther isopropyli- 
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 que, on isole la (1 Ilf3)-lactone pure du à,1- Ô 5l6--.etbylène-dioxy- llp-hydroxy-20-oxo-prégnadiène-18-otque. 



  Ce composé peut être transformé comme suit en la (l8 -.) 11(3)- lactone du del- A 4-3,20-àioxo-11@-hyàroxy-prégnène-18-oigueo En atmosphère d'hydrogène on agite à la température ambiante une solution de 19,23 parties en poids de (lez lli)-lactone du del- e 5elC 3-éthylènedioxy-llp-hydroxy-20-oxo-prégnadiène-18-oique dans 500 parties en volume   d'éthanol,   en présence de 10,0 parties en poids d'un catalyseur à   2%   de palladium-carbonate de strontium. Après une absorption de gaz de 1,05 équivalent, l'hydrogénation s'arrête pratiquemento On essore le catalyseur et distille le solvant dans le vide, Pour la   purification,on   filtre une solution benzénique du résidu à travers une couche de charbon actif,puis on évapore le filtrat dans le vide.

   Du résidu, on extrait par recristalli- sation dans l'éther, en utilisant le chlorure de méthylène comme agent favo- 
 EMI11.5 
 risant la dissolution, la (18 11@)-laatone du del- à 5-3-éthylènedioxy- 11i-hydrox 20-oxo prégnêne-18-oqueo 
On agite pendant 48 heures à la température ambiante une solution de 19,33 parties en poids de   (18#     11(3)-lactone   du   d,1-#   5-3-éthylènedio- 

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 ::y-llli7osy'*20-oxo-prêgnène-l8-olque et de 4;

   3 parties en poids d'acide p-toluène-sulfonique, dans 500 parties en volume d'aât0a Os dilue alo2 avec de la eau, et chasse   l'acétone   par distillation dans le vide.   On   re- prend le produit de la réaction dans un mélange d'éther et de chlorure d3 ;néthylène (3:1), lave l'extrait avec une solution normale de bicarbonate de sodium et à l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium, puis évapore dans 
 EMI12.2 
 le vide.

   Par cristallisation dans 1:éther, on obtient la (18 #. 113)-lac- tone du d,l-- 4-3,2-dioxo-llP-hydroxy-prégnène-18-oiqu60 Le dérivé 3-éthylènedioxy, décrit ci-dessus, de ce composé, est transformé en la (18 11@)-lactone du à,1- /y °-3,20dîoo-lli hydroxy-21- acétoxyprégnène-l8-oique, suivant le procédé du brevet déposé au même nom ce jour et ayant pour titre "Procédé de préparation de nouveaux stéroïdes et composés ainsi   obtenus'5.   Le spectre infrarouge d'une solution de ce produit, est identique à celui du composé optiquement actif décrit à l'exem-    le   29. 
 EMI12.3 
 



  Si l'on utilise pour la cyclisation la (2-y 4µ)-lactone du lp-for- mlméthyl-2ot-c .acétoxyacétonyl m2(3carboxy °'hméthyl7-ét:aylènedioy-l, ,3,°,4aas4b,56t7$,lslla-dodéaahydrophénanthrêne=í-ol, comme matière de départ, on obtient, après hydrogénation delà double liaison 16,17 et scission du cétal comme décrit ci-dessus, la   (18#     llp)-lactone   du   d,1-#4   
 EMI12.4 
 -,2di¯ -lii-hydrox,y-21, acétoxy-prégnène-18-oique qui fournit également :.-1 2c:x:.ti:::>n, un spectre infrarouge identique à celui du composé optiquement actif décrit à l'exemple 29. 



   Exemple 3. 



   Dans 30 parties en volume de benzène, on dissout 0,250 partie en 
 EMI12.5 
 poids de la lactone décrite à l'exemple 22, du lfi,2a,di-(formylméthyl)-2fi- carboxy-°b(3-méthyl-'-é thyl èâe-di oxyml, 2, 3, °, áct, 4b a 5 r 6 s ? a $ 1 s la(3-dodë ca- hydrophénanthrène-4(3-o1, ajoute 0,06 partie en volume diacide acétique cris- tallisable et 0,04 partie en volii-Lie de pipérîdine, puis on fait bouillir en atmosphère   d'azote   pendant 1 heure, en utilisant un séparateur   d' eau.   



  Après refroidissement, on dilue la solution avec de l'éther, puis on la lave avec de   1 eau,   une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, on la sèche et l'évaporé dans le   vide,,   On chromatographie le produit brut sur 10 parties en poids   d'alumine.   A partir des fractions éluées avec des 
 EMI12.6 
 mélanges benzène-éther, on extrait la (l8--pllfi)-laatone du d,l- Ô5'16- 3-éthylène-dioxy Ili hydro 17forrayl-androstadiène-1$-oiqueo 
Ce composé peut être transformé comme suit 
Par hydrogénation avec un catalyseur au palladium et au carbonate de calcium en solution alcoolique, suivant les indications de l'exemple 2, on obtient avec un bon rendement le composé correspondant, saturé en posi- tion 16, 17. 



   Si   lon   fait bouillir cette lactone,   dabord   environ 30 minutes avec un peu diacide chlorhydrique concentré, dans de l'acétone, on obtient 
 EMI12.7 
 après le traitement usuel, la (18 11(3lactone du cl5l- A 4-3-oxo-llI3,- liydroxY-17 -formyl-androstène-18-oique. 



   On dissout   0,037   partie en poids de cette substance dans 8 parties en volume diacide acétique cristallisable, puis on ajoute une solution de 0,04 partie en poids de bichromate de sodium dans un mélange de 0,1 partie en volume d'eau'et 5 parties en volume d'acide acétique cristallisable, et laisse reposer 12 heures à la température ambiantes On ajoute alors de l'eau, dilue avec un mélange de chloroforme et d'éther et sépare de maniè- re usuelle, par agitation avec une solution de carbonate de sodium, en fraction acide et en fraction neutre. On acidifie les extraits sodiques et les extrait au chloroformée Les extraits chloroformiques sont lavés avec 

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   1:ne   solution saturée de chlorure de sodium et séchés, puis évaporés.

   On estérifie le résidu dans un mélange d'éther et de méthanol avec du diazo- méthane en excès, puis on évapore le solvant dans le vide. Le produit brut 
 EMI13.1 
 fournit, après chromatographie sur alumine, la (18 llj3)-laotone du à,1-2à 4-3-oxo-11@-hyàroxy-18-oique-étiénate de méthyle, dont le spectre infrarouge est identique à celui de l'ester préparé à partir de l'aldosté- rone, décrit à l'exemple 29. 



     Exemple   4. 



   Dans 30 parties en volume de benzène, on dissout 5 parties en 
 EMI13.2 
 poids de 1(3-2c-di-( carbométho$yméthyl )-2i-car'béthoxy.-°b(3-méthyl-7-éthyl ène- dioXY-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,:lO,10a-dodécahydrophénanthrène-4-one, ajoute de l'éthylate de sodium (préparé par dissolution de 0,44 partie de sodium dans du méthanol et évaporation du méthanol dans le vide), puis fait bouil- lir au reflux pendant 8 heures, en atmosphère d'azote, en agitant. Après refroidissement on verse dans de l'eau glacée, ajoute de l'éther et ex- trait trois fois avec de l'éther. Par acidification de la partie alcaline aqueuse avec de l'acide phosphorique dilué glacé, au pH   4-5,  il précipite 
 EMI13.3 
 le d,l-A 8-ll,l6-dioxo-3-éthylëne-dioxy-18-oate d'6thyle-étiénate de mé- thyle, qui donne une réaction positive au chlorure ferrique. 



   Ce composé peut être transformé comme suit : Dans une solution 
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 de 3,2 parties en poids de à,1-Ô 5-11,16-àioxo-3-éthylèneàioxy-18-oate d'   éthyle-étiénate   de méthyle, dans 40 parties en volume de pyridine, on ajoute 4 parties en poids de chlorure de l'acide p-toluène-sulfonique et laisse reposer le mélange pendant 24 heures à la température ambiante, en atmosphère d'azote.

   On ajoute alors au mélange réactionnel une solution saturée de bicarbonate de sodium pour neutraliser le chlorhydrate de py- ridine formé et l'excès du chlorure de l'acide p-toluène sulfonique, puis on agite à fonde En déluant avec de l'eau glacée, il précipite le d,1- 
 EMI13.5 
 A 5,l6¯II-oxo-3-éthylènedioxy-16-p-toluènesUlfonYloxy-18-oate d'éthyle- étiadiénate de méthyle coloré en brunâtre qui peut être décoloré par filtra- tion de sa solution benzénique à travers de la Norit (charbon décolorant). 



   On agite en atmosphère d'hydrogène, à la température ambiante, sous une pression d'environ 10 atmosphères, 1 partie en poids de d,l- 
 EMI13.6 
 A '-ll-oxo-3-éthylèneàioxy-16-p-toluène-sulfonyloxy-i8-oate d'éthyle- étiadiénate de méthyle, dissous dans 50 parties en volume de benzène, après addition de 2 parties en poids d'un catalyseur au palladium et au carbonate de calcium. Lorsque l'hydrogène n'est plus absorbé, on élimine le cataly- seur par filtration,' et l'on évapore la solution dans le video On obtient ainsi le   d,1-#     5-11-oxo-3-éthylènedioxy-18-oate   d'éthyle-étiénate de mé- thyle. 
 EMI13.7 
 



  A une solution de 1 partie en poids de d,l- A 5-11-oxo-3-éthylène-   dioxy-18-oate   d'éthyle-étiénate de méthyle dans 100 parties en volume d' éthanol, on ajoute par portions de l'hydrure de sodium et de bore en excès Après cessation du dégagement d'hydrogène, on fait bouillir le mélange réac- tionnel encore pendant 1 heure à reflux, ajoute 30 parties en volume d'eau puis distille la majeure partie de l'éthanol en agitant. On laisse refroi- dir la masse fondue, brunâtre, ainsi obtenue, on l'introduit dans de l'eau glacée et l'extrait au benzène pour la séparation des substances neutres. 



  Par acidification de la solution alcaline au pH   4-5,   avec de l'acide phos- phorique dilué, glacé, on obtient la   (18#     11@)-lactone   de l'acide d,l- 
 EMI13.8 
 "0 5-llp-hydroxy-3-éthylènedioxy-18-oique étiéniqueo Par scission du groupe cétal, suivant les indications de l'exem- ple 2, on obtient la (18 - 11@)-lactone de l'acide d.1- à 4-3-oxo-11@-hy- 

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 EMI14.1 
 '-w -1$3oqueéti niqte, . dant le spectre infrarouge est identique à celui du composé optiquement actif décrit à l'exemple 29,obtenu par dégradation de l'aldostérone, 
 EMI14.2 
 Les matières de départ pour les cY01Ísatir.s s-aï-mnt le procédé peuvent être préparées suivant l'exemple 50 
Exemple 5. 



   On fait réagir à la température ambiante 4,4 parties en poids de 
 EMI14.3 
 4b(3 méthl-2-car'béthoçy-q.(éthoy--carboxy '-éthl ènedïox3rml 2 3, 4, 4aa, 4b, 5.6,7,8,10,10ap-dodécahydrophénanthrène-1-one dans 20 parties en volume de dioxanne absolu, dans un récipient agitateur garni de billes de verre, en atmosphère d'azote, avec partie en poids d'hydrure de sodium, ajoute   goutte-à-goutte   3 parties en volume de bromure de métallyle et agite pen- dant 6 heures à 55-65 . Après refroidissement du mélange réactionnel, on ajoute d'abord 5 parties en volume d'éthanol puis, après dilution de la charge avec beaucoup de benzène, 20 parties en poids de glace, après quoi l'on agite le tout pendant quelques minutes en refroidissant.

   On sépare la phase aqueuse de la phase organique et   1   on   extrait encore une fois cette dernière avec de l'eau glacée,, Après séchage de la solution dans le sol- vant organique, puis élimination du solvant dans le vide, on obtient la 
 EMI14.4 
 4bfi-méthj=1-?-méthallyl-2-carbéthoxy-4fl-éthoxycarboxy- J-éthylène-dioxy-1,2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, s , 8 s 1a3-dodécahyd-ophénanthr ènealore sous la forme d'une   .nulle   rougeâtre.

   La séparation en les deux- composés isomères à l'atome de carbone 2 est décrite dans   1   exemple   qui suite 
 EMI14.5 
 La 4b(3-méthyl-2-carbé-hox-q.;éthoxoarboy-éthylènedioxy-I,2? 3, 4, 4aa,4b, 5, 6, , 8,1f11.0a(3-dodéce,hydrophér.anthrëneione, utilisée comme matière de départ est obtenue comme suit : 
On agite pendant 12 heures, à   55-65 ,   4 parties en poids de 4bss- 
 EMI14.6 
 méthyl-7-éthyl ènedïoxy-1 2 3 9 4;

   . acc, 5 6, Î , 8, l,10a3mdo dé cahvd.rophénanthr ène- 4ss-ol-l-one dans 12 parties en volume d'ester   diéthylique   de l'acide car- bonique et 20 parties en volume de dioxanne absolu avec 2 parties en poids d'hydrure de sodium, en atmosphère d"azote dans un récipient à agitateur garni de billes de verreo Après refroidissement, on ajoute au mélange ré- actionnel 10 parties en volume d'éthanol, dilue avec du benzène, et extrait deux fois avec un peu d'eau glacée.

   La solution benzénique séchée sur du carbonate de potassium, donne, après élimination du solvant dans le vide 
 EMI14.7 
 la d, b(3-méthrl2-car béthoyQ.i-éthocarboxr-'éthyl ènedioy-1, 2, 3, 4, 4acr,-4b 5,6,7,8,10,10afi-àoàéaahydrophénanthrène-1-one,q¯u'on obtient, de sa solution dans l'éther de pétrole, en cristaux incolores, fondant à 115  
Exemple 6 
On agite fortement pendant 40 heures, à la température ambiante en atmosphère d'azote, un mélange de 10,673 parties en poids de 2-carbétho- 
 EMI14.8 
 xy-4(3-étb.oycarboy-q.b3-méthl=7-éthylènedzor-1 s 2, 3 4 4aa, 4b, 5, 6 , 8,1, 10a3-dodécahydrophénanthrène1-one 8,342 parties en poids de carbonate de potassium anhydre, finement pulvérisé, 183 parties en volume d'acétone an- hydre et 69,4 parties en volume d'iodure de méthallyleo On évapore ensuite dans le vide à 25  au plus,

   reprend le résidu dans de l'eau glacée et dans un mélange d'éther et de benzène   (2:l),   secoue la phase organique à 0  avec de l'hydroxyde de potassium normal et de   l'eau,   puis évapore dans le vide la solution dans le mélange d'éther et de benzène, séchée sur du sulfate de sodium. Par recristallisation au moyen d'éther isopropylique et d'éther 
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 de pétrole, on obtient la 2a-mêthallyl-2p-carbêthoxy-4P'='éthoxycarboxy-4bp- méthl-7-étçyl,ènedioxiy I,2a3,4,4aa,4b,5,,,8,10,10ai=dodécahydraphénanthrè- ne-1-one pure, fondant à 99,5-101 . 



   Le résidu dU évaporation de la lessive-mère est dissous dans un mé- 

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 EMI15.1 
 la,nge hPxa.ne-benzène (9:1) et chromatographié sur 240 parties en poids d'a- lumine. Comme agents d'élution, on utilise successivement des mélanges d' hexane-benzène   (9:1),   et (1:7) et du benzène. Du premier éluat hexane-ben- zène   (l:l),   on extrait, par cristallisation dans l'éther isopropylique - 
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 éther de pétrole, une nouvelle quantité de 2a,-méthallyl-2-carb--'thoxy-4P- éthoxycarboçy-4bi-méthyl-7-éthyl ènedïoxy-1 2 3   . .aCt, 4b, 5, 6, 7, 8 j l0, l0ai.- dodécahydrophénanthrène-1-one pure, fondant à 99,5-101 .

   Les éluats sui- vants, obtenus avec l'hexane-benzène   (1:1)   et le benzène donnent, cristal- 
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 lisés dans l'éthanol à 95, l'épimère pur 2i-méthallyl-2cc-carbéthoxy-4i-étho- xycarboxy-4bfi-méthyl-7-éthylèneàioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10afi-àoàé- cahydrophénanthrène-1-one, fondant à 94,5-95,5 0 La 2-carbéthoxy-4(3w.thoxycarboxy-4b3-méthyl--éthylênedioxy-1,2, 344aa,4b,5,67,8,10a(3-dodécahydrophénanthrène-1-one, utilisée comme matiè- re de départ est préparée comme suit:

   
A une   suspension de   5,848 parties en poids de   4bp-méthyl-7-éthy-   
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 1 ènedioxy-1, 2 , 3 , 4, 4aCC, 4b, 5 6 7 8,10, l0ai-dodé cahydrophênanthr êne--1--one-4(3- ol dans 48,50 parties en volume d'ester   diéthylique   de l'acide carbonique, on ajoute, en atmosphère d'azote, 1,77 parties en poids   d'hydrure   de sodium et l'on agite le mélange, d'abord heures à la température ambiante, puis 12 heures à une température de bain de 55-60  On ajoute alors à 0 , avec précaution, au mélange réactionnel, pour détruire l'hydrure de sodium   @n     excès,   40 parties en volume, d'un mélange anhydre d'éthanol et d'éther   (1:

  10),   puis, après dilution avec 98 parties en volume d'éther, on extrait successivement avec de l'eau glacée, avec uns solution normale d'hydroxyde de potassium glacée, puis de nouveau avec de l'eau glacée. On évapore la solution éthérée, séchée sur du sulfate de sodium, élimine l'ester diéthyli.- que de l'acide carbonique dans le vide poussé et recristallise le résidu 
 EMI15.5 
 dans peu d'éther. On obtient de cette manière la 2-carbéthoxy-4p-éthoxy- car'ocxy-4'b(3-méthyl-7-éthyl ènedïoxy1 2, 3 4 4a 4b, 5 6 , 8,10, l0ai-dodêaahy- drophénanthrène-1-one, fondant à ils-l16 e 
Exemple 7. 



   A une solution de bromure d'éthyl-magnésium préparée à partir de 2,20 parties en poids de magnésium et de 6,87 parties de bromure d'éthyle dans 50 parties en volume d'éther anhydre, on ajoute en 25 minutes, 7,88 parties en poids d'éthoxyacétylène fraîchement distillé, dans 46,5 parties en volume d'éther. Après cessation du dégagement d'éthane, on agite d'abord encore 40 minutes à la température ambiante, puis on ajoute goutte-à-goutte 
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 une solution de 1,226 partie en poids de 2a-méthallyl-2fi-carbéthoxy-4fi-étho- xycarboxy-4bp-méthyl-7-éthylènedioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10ap-dodéca- hydrophénanthrène-1-one, fondant à 99,5-101 , dans 32,5 parties en volume de benzène.

   On agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante ajoute alors de la glace et une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis sépare la couche organique. On lave l'extrait éther-benzène avec de l'eau le sèche sur du sulfate de sodium, le filtre et l'évapore dans le vide. 



  On dissout le résidu dans un mélange hexane-benzène(3:1) et chromatographie sur une colonne, préparée à l'hexane, de 132 parties en poids d'alumine. 



  Avec les mélanges hexane-benzène (3: 1) et (1:1) et avec du benzène, on ne dissout que des traces de substance. Les éluats obtenus avec le mélange ben- zène-éther (19:1), avec l'éther et avec le mélange éther-ester acétique (9:1) sont examinés chromatographiquement sur papier au moyen d'un système phényl- cellosolve-heptane, en utilisant une solution de trichlorure d'antimoine comme indicateur. 



   Dans les portions éluées avec le mélange benzène-éther   (19:1)   se trouve principalement la matière de départ inchangéeo Les fractions dis- soutes avec l'éther et la première fraction du mélange éther-ester acétique 

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 EMI16.1 
 .9:l) consistent surtout en une substance plus fortement polaire que la ma- tière de départ, présentant avec le   trichlorure   d'antimoine, sous la lampe quartz, une coloration rouge-cinabre. On réunit ces éluats, et on les sépare des impuretés fortement polaires sur de la cellulose, par réparti- tion au moyen du système méthanol à 80% heptane.

   On obtient ainsi le 1-(é- 
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 thaxyêthinyl -2tc-méthallyl-2-ca,rbêthox,y-°-éthe: -=:arbogy-°b(3-méthyl-7- V thyl ènedioy-1, 2, 3, °, 4acc? 4b, 5, 6, , 8,10,10a3-dodé cahydrophéanthr ène-1-ol pur, sous la forme d'un produit amorphe incolore. 



   D'une manière analogue, la réaction de   l'épimère     2p-méthallyl-   
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 2a-carbétho]rY-4P-éthoxycarboxy--4bp-méthyl-7-éthylènediozy-1.2,3,4,4aà,4"o, j, 6,'j, 8 10,10a3-dodécahydrophénanthrène-1-one fondant à 94,5-95,5 , donne le 1-(éthogy-êthinyle)-2(3-mé<<..s.lyl-2ct-carbéthoxy 4(3-éthoxycarboxy-4b(3- :

  nthyl-2-éthylènedioxy-1,2,3,°-áoc,°b,5,6,7,8?10,10a3dodécahydrophénanthrè- ne-l-olo On mélange 0,124 partie en poids de 1-(éthoxy-éthinyl-2E-méthal- lyl-2(3-car'bêthoy-43-éthoxycarboy-°b(3-méthyl-'éthyl èr¯edioxy-l j 2, 3, °, 4aa,, °b,5,6,7,8,10,10ai-dodécahydrophénanthrène-1-ol dans 4,75 parties en volu - me de tétrahydrofuranne, avec 0,25 partie en volume d'acide sulfurique 2,5 fois normal, puis on laisse la solution reposer 4 heures à la température ambiante On ajoute alors 5 parties en volume d'une solution 0,2 molaire de bicarbonate de sodium, puis évapore dans le vide, à 25  au plus, à un velume d'environ 1 partieo On reprend le produit brut par l'éther, lave la solution à l'eau,la sèche sur du sulfate de sodium, la filtre et l'éva- pore.

   La séparation du produit de transposition, sur cellulose, par répar- 
 EMI16.4 
 tition au moyen du système méthanol à 80%-heptane, donne le l:l-(carbêthoxy- méthyl ène )-2a-méthallyl-2p-oarbéthoxy-4P-éthoxycarboxy-4bp-méthyl-7-éthyl è- ne dior-1 2, 3 r 4 s 4aas 4b 5 7 8,10' 10af3-do dé eahydz ophénanthr ène, ayant un maximum d'absorption dans 1''ultra-violet à 225 mu. Dans le chromatogramme sur papier, ce composé montre sous la lampe de quartz une coloration jaune intense avec le trichlorure d'antimoine et une coloration vert foncé avec l'acide phosphorique. 



   Exemple 80 
On recouvre 1,18 partie en poids de copeaux de magnésium avec 20 parties en volume d'éther absolu, et l'on ajoute goutte-à-goutte à la température ambiante, à l'abri de l'humidité, en agitant, un mélange de 6 parties en poids de bromure d'éthyle et de 50 parties en volume d'éther absolu.

   Lorsque la réaction qui débute avec faible ébullition est terminée on ajoute par petites portions une solution de   3,74   parties en poids d'é- thoxy-acétylène fraîchement préparé, dans 20 parties en volume d'éther absolu, puis on agite le mélange jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'étha- neo 
Dans le mélange réactionnel formé, on introduit à 20-25 , en agi- tant énergiquement, une solution de 8,6 parties en poids de   4bp-méthyl-   
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 2OE-méthallyl-2fi-aanbéthoxy-4fi-éthoxy-aarboxy-7-éthylèneàioxy-1,2,3,4,4aOE,4b- 5,6,7,8,la,ioafi-àocécahyàrophénanthrène-1-one dans 75 parties en volume de benzène absolue On agite encore le mélange pendant 2 1/2 heures à 20-25 , puis on le coule sur 200 parties en poids d'un mélange   eau-glace,

     et ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium jusqu'à bonne séparation des couches Après séparation de la solution dans le benzène-éther, on extrait encore une fois la couche aqueuse avec 300 parties en volume   d'éther,   on la- ve les solutions organiques avec de l'eau, on les réunit, les sèche, puis évapore le solvant dans le vide, à une température de bain de 50 . Le ré- 
 EMI16.6 
 sidu obtenu est le 4bfi-méthyl-20E-méthallyl-1-éthoxyéthinyl-2fi-aarbéthoxy- 4i-éthoycarbo,y--âthylênedioy-l, 2, 3, ° áas4'b, 5, 6, 7, 8,1f?' l0ai-dodécahy- àrophénanthîène-1-olo 

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A 15,3 parties en poids de ce composé on ajoute   100   parties en volume de dioxanne, puis après addition de 6,5 parties en volume d'acide sulfurique aqueux à 10%, on agite 4 heures à 25 .

   Jn ajoute alors 15 par- ties en volume de solution saturée de bicarbonate   @e   sodium, et concentre le mélange réactionnel dans le vide, à environ 40 parties en volume,dilue avec 200 parties en volume d'éther, et lave la solution éthérée, une fois, avec 80 parties en volume   d'eauo   Après séchage sur du sulfate de magnésium on évapore la solution, puis élimine les derniers restes de dioxanne dans le vide. Le résidu huileux obtenu est chromatographié sur alumine, par la méthode par passage.

   Des éluats éther de pétrol-éther, puis éther, on ob- tient d'abord un composé qui, d'après son spectre infrarouge, ne contient 
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 plus de groupe hydroxy et qni a la structure d'un 4bp-méthyl-2ct-méthallyl- 1,1-carbéthoxy-méthyl ène-2i--carbêthox;y-43-éthoxycarbor-7-êthyl ênedioxy-,1 2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10ap-dodécahydrophénanthrènee puis un composé con- tenant de l'hydroxyle, qui est probablement le 4bfi-méthyl-2a-méthallyl-1- carbéthoxyméthyl-2i-carbêthoxy-Q.3-êthoycarboy-7-éthyl ènedior-1 2, 3, 4 4aa,4b-5,6y7,8,10,10ap-dodécabydrophénanthrène-1-ol. 



   Par traitement du composé exempt d'hydroxyle avec une solution de 3 parties en poids de carbonate de potassium dans un mélange de 35 parties en volume d'eau et de 35 parties en volume de méthanol, pendant 5 heures, au reflux, puis élimination du méthanol dans le vide, on obtient le sel de 
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 potassium du 4bfi-méthyl-20E-mé%hallyl-1,1-carboxy-méthylène-2p-aarbéthoxy-7- éthylënedïoxr-1,2,3,4s4aas4b569781ds10ai-dodêcahydrophénanthrène-43-0l à l'état de précipité huileux. 



   Par addition d'eau et chauffage modéré, on redissout ce sel, ex- trait avec 150 parties en volume d'éther, acidifie faiblement la solution aqueuse avec un tampon au phosphate, (pH environ 6), puis extrait l'acide libre, aussi vite que possible, avec trois portions de chacune 100 parties en volume de chloroforme.

   Après séchage sur du sulfate de sodium, on fil- tre les extraits chloroformiques réunis, puis les évapore dans le vide 
 EMI17.3 
 à une température de bain de 35 o Le résidu consiste en 4bi-méthyl-2a-mé- %h&llyl-1,1-oarboxy-méthylène-2fi-canbéthoxy-7-éthyléneàioxy-1,2,3,4,4aOE-4b, 5 , 6,7, 8,la,loap-àoàécahydrophénan%hrène-4@-ol, pratiquement pure 
A une suspension de 1 partie en poids de cet acide brut dans 5 parties en volume de tétrahydrofuranneo   On   ajoute en refroidissant à la glace sèche, 100 parties en volume d'ammoniac liquide, puis on agite bien la solution réactionnelle. On ajoute alors, par petites portions, 6,5 parties en poids de potassium métallique fraîchement coupé sous du toluène puis, lorsque tout est ajouté, on agite encore 2 heures à environ -40 .

   On introduit alors lentement, goutte-à-goutte au moyen d'un entonnoir à robinet de l'alcool isopropylique anhydre,   jusquà   ce que la coloration foncée du potassium métallique dissous disparaisse On laisse ensuite l'ammoniac en excès s'évaporer à la température ambiante, ajoute 200 parties en volume de benzène puis, avec précaution, 100 parties en volume d'eau, et mélange bien les coucheso On rejette la solution benzéniqueo On acidifie la solu- tion alcaline aqueuse avec un tampon au phosphate, au pH 5-6, puis on extrait tout de suite plusieurs fois au chloroforme.

   On lave les extraits chlorofor- miques avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les réunit, les sèche, les filtre et les évapore dans le vidéo Le résidu obtenu est dissous dans du dioxanne et laissé au repos une nuit avec un excès de diazoéthane dans de l'éther, à la température ambianteo Par évaporation dans le vide 
 EMI17.4 
 on obtient le 4bfi-mé%hyl-20E-mé%hallyl-lfi-carbé%hoxyméthyl-2fi-canbéthozy- 7-éthyl ènedioxy-1, 2, 3, q., q.aoc, 4b, 5, &, 7, 8,10, l0ai-dodécahdrophénanthrène-Q.(3- ol brut, qui peut être purifié par chromatographie sur alumine. 



   Exemple 9 
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 On ajoute 7,36 parties en poids du 4bfi-méthyl-2a-méthallyl-lfi-car- 

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 EMI18.1 
 'éthc métb.y123-carbéthoy<7éthylènedioxy-1, 2, 3, °9 ác, Lr, 5, 6, 7, 8,10, 10aj3-dodéeahydrophénanthrêne-°mol décrit à l'exemple 8 et 800 parties en volume de tétrahydrofuranne absolu à 2 parties en poids d'hydrure de li- thium et d'aluminium et 50 parties en volume de tétrahydrofuranne, en agi- tant, dans un courant   d'azote.   Après 24 heures d'agitation à la tempéra- ture ambiante, on détruit l'agent réducteur en excès,en refroidissant, en ajoutant prudemment 10 parties en volume d'eau, puis on agite encore pendant 2 heures.

   On filtre alors à travers de la celite et lave bien avec du té-   trahydrofuranneo   Du filtrat concentré dans le vide dans un courant d'azo- 
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 te, on obtient le 4tP-méthyl-lp-(2'-hydroxyêthyl)-2a-métallyl-2p-hydroxymé- %hyl-7-éthylènedioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5, 6, 7, 8,10,10afi-daàécahydrophénanthrène -4ss-ol, qui montre, dans l'infrarouge, l'absorption caractéristique des groupes hydroxy à   2,75 #.   



   A une solution de 5 parties en poids du triol obtenu, dans 100 parties en volume de pyridine anhydre, on ajoute.peu à peu, en agitant, dans un courant d'azote, 2,6 parties en poids de chlorure de   1 acide   p-to-   luènesulfonique   et laisse ensuite reposer une nuit à la température ambiante On coule alors sur un mélange de glace et d'une solution saturée de bicar- bonate de sodium, puis extrait plusieurs fois avec de   l'éther.   Du résidu de la solution organique, séchée, puis concentrée dans le vide, on obtient 
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 le 4bfi-méthyl-1fi-(2'-tosyloxyéthyl)-20E-méthallyl-2fi-hydroxyméthyl-7-éthylé- -redioxy-1 2, 3, 4, 4acx, 4b, 5 y s , 8; la,10a3-dodé cahydrophénanthr ène-°(3-oI . 



   A 4 parties en poids du tosylate obtenu, on ajoute 50 parties en volume de benzène et 10 parties en volume de tétrahydrofuranne, puis 2,3 parties en poids de tétroxyde   d'osmium.   On laisse reposer la solution réactionnelle pendant 25 minutes à la température ambianteo On ajoute alors successivement 50 parties en volume d'alcool et une solution de 5,1 parties en poids de sulfite de sodium dans 30 parties en volume d'eau, puis agite pendant 30 minuteso On sépare la couche organique supérieure, la filtre, puis on traite la couche inférieure avec de   l'alcool   et la filtre également Après forte concentration des solutions organiques dans le vide, on ajoute de l'eau, puis extrait avec du chloroforme jusqu'à épuisemento 
A 3 parties en poids du résidu des solutions chloroformiques sé- chées puis évaporées dans le vide,

   40 parties en volume de méthanol et 11 parties en volume de pyridine, on ajoute, en agitant, 2,1 parties en poids d'acide périodique dans 5 parties en volume   ci eau,   et agite pendant 30 minu- tes Après addition d'eau on extrait plusieurs fois avec du chloroforme. Du résidu des solutions chloroformiques séchées puis évaporées dans le vide, 
 EMI18.4 
 on-- obtient le 4bfi-méthyl-lfi-(2-tosyloxyéthyl)-2a-aaétonyl-2fi-hyàroxyméthyl- '-éthyl énedioy l, 2, 3 , °, áa, 4b, 5, 6, 7, 8,10 s IOai-dodéc,hydrophénanthr ène-í- ol. La cyclisation de ce composé en d,l#A 5-3-éthylènedioxy-ll(3-l8-dihydro- xy-20-oxo-prégnène est décrite à l'exemple la 
Exemple 10. 



   On agite pendant 16 heures à la température ambiante, une solu- 
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 tion de 0,981 partie en poids de 2a-méthallyl-2p-carbéthoxy-4p-êthoxycarbo- xy-°bi-mét.pl¯7-êthylènedïoxy¯1,2a3,4,4aaq4b?5?6?8,10,10a-dodêcahydro- phénanthréne-1-ane, fondant à 99,5 101 , et de 0,840 partie en poids d' hydrure de sodium ét de bore dans 25 parties en volume d'éthanol anhydreo On l'introduit ensuite goutte-à-goutte dans un mélange glacé de 11 parties en volume d'une solution 4 molaire de phosphate disodique et 19,5 parties en volume   d'eau,   rince le récipient réactionnel avec 10 parties en volume d'eau et 5 parties en volume d'éthanol et concentre dans le vide, à la tem- pérature ambiante, à 12-15 parties en volume On extrait la suspension ob- tenue avec du chlorure de méthylène, lave les extraits avec de l'eau,

   les sèche sur du sulfate de sodium, filtre puis évaporeo Pour la purification 

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 on dissout le résidu dans le mélange hexane-benzène (9:1) et chromatographie sur 49 parties en poids de floridine par la méthode par passage. Avec des mélanges hexane-benzène (9:1) et (1:1) on n'obtient que des quantités pou importantes de substance. Les fractions éluées avec du benzène, des mé- langes benzène-éther (9: 1) et (l:l) donnent, par cristallisation dans l'é- 
 EMI19.1 
 ther de pétrole, du 20e-méthallyl-2fi-carbéthoxy-4fi-éthoxycarboxy-4bfi-méthyl- 7-éthylènedioxy-1,2,3,4,4aOE,4b,5, 6,7, 8,10,10afi-docécahydrophénanthcène-1- ol, pur, fondant à   92-94,5 .   



   On obtient le même composé lorsqu'on procède comme suit : 
A une solution préparée en atmosphère d'azote sec, de 12,260 par- 
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 ties en poids de 2a-mêthallyl-2p-oarbéthoxy-4p-éthoxyoarboxy-4bp-méthyl-7- éthylèned3oaçy-1 2,3,4,4aa,4b,5,6,i,8,10,10a(3-dodécahydrophénanthrène-1-one décrite à l'exemple 5, dans 312,5 parties en volume d'éthanol anhydre, on ajoute à 20-25 , 10,5 parties en poids d'hydrure de sodium et de bore. On agite le mélange pendant 40 heures à la température ambianteo On coule en - suite sur un mélange de   157,5   parties en volume d'une solution 4 molaire de phosphate monosodique et 315 parties en poids de glace,et rince avec 150 parties en volume d'eau glacée.

   On extrait le produit de la réduction avec de l'éther, puis lave l'extrait éthéré avec une solution 2 molaire de phos- phate monosodique et avec de l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium et   l'évaporé.   Par cristallisation du résidu dans l'éther isopropylique-pen- 
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 ta-ie, on obtient le 2oc-méthallyl-2i-carbêthoy-q.(3-étho,yearbay-4b(3-méthyl- 7-éthylènedioxy-1,2,3,4,4aOE-4b,5,6,7,8,10,10afi-dodécahyàrophénanthcèné-1- ol, qui existe sous deux modifications, la modification stable fondant' à 99-101  et la modification instable fondant à partir de   94    avec transposition. 
 EMI19.4 
 



  A une solution de 1,646 partie en poids de 2a-mêthallyl-2j3-oarbé- thoxy-q.(3-éthoxycar'boy-q.b(3 méthyl-7-êthyl ènedioxy-l, 2, 3 , 4 4aa 4b 5 s 6 8,10- l0afl-dodécahyàrophénanthrène-1-ol dans 46,07 parties en volume d'éthanol anhydre, on ajoute une solution de 14,72 parties en poids d'hydroxyde de potassium dans 11,51 parties en volume d'eau. On chauffe le mélange pendant 1 heure en agitant, en atmosphère d'azote, dans un bain à   90-95 ,   puis on refroidit dans l'eau   glacéeo   On ajoute 128,7 parties en volume d'eau et fait passer du dioxyde de carbone jusqu'à ce qu'une touche sur du papier à la thymolphaléîne ne soit plus positive et l'on extrait au chlorure de méthy- lène pour éliminer de minimes quantités de substances neutres.

   La solution alcaline au carbonate de sodium qui reste, est acidifiée prudemment avec de l'acide phosphorique 5 molaire, au pH 5, extraite avec du chlorure de méthy- lène, les extraits sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium 
 EMI19.5 
 et évaporés; on obtient ainsi le 2,-méthallyZ-2(3-carboxy-4bi-méthyl-7-éthy- 7, ênedioy-1, 2, 3, 4, Q.aa, °b, 5, 6, 7, 8,1,10a3-dodé cahydrophénanthrène-1, q.i-diol qui se   lactonise   déjà partiellement au cours de sa séparation. On dissout le produit cristallin brut dans 130 parties en volume de benzène bouillant on fait bouillir la solution pendant 30 minutes pour compléter la   lactonisa-   tion, puis élimine le benzène par distillation dans le vide. 



   On recristallise le résidu dans l'éther, en utilisant du chlorure de méthylène pour favoriser la dissolution On obtient ainsi la   (2#   4ss)-lac- 
 EMI19.6 
 tone du 2a-méthallyl-2@-carboxy-4b@-méthyl-7-éthylèneàioxy-1,2,3,4,4aa,4b- 5,6,7,8,10,10ap-dodécahydrophénanthrène-l,q.(3-diol, pure, fondant à 246- 249 . 



   A une suspension du complexe trioxyde de chrome-pyridine, prépa- rée en atmosphère d'azote sec, à partir de 25,15 parties en poids de trio- xyde de chrome et de 750 parties en volume de pyridine anhydre, on ajoute d'un coup une solution de 9,363 parties en poids de (2   #   4bss)-lactone 
 EMI19.7 
 du 20E-méthallyl-2@-carboxy-4bfl-mé%hyl-7-éthylèneàioxy-1,2,3,4, 4aOE-4b, 5, 6, 7, 

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 <'¯',r 1"091-Gap-ùûàéûa-hydrophénanthrène-194P-diol dans 250 parties en volume de pyridine anhydre, et chauffe à 60-65  pendant 14 heures, en agitant.

   Après refroidissement, on élimine la pyridine par distillation dans le vide, jus- qu'à un petit reste, avec autant de ménagement que possible, ajoute au rési- du humide 500 parties en poids de glace et secoue énergiquement après   aidi-   tion de 625 parties en volume d'eau glacée, avec un mélange de 3750 parties en volume d'éther et 1250 parties en volume de chlorure de méthylène. On filtre au vide sur du kieselgur l'émulsion produite, pour la débarrasser de fractions solides, lave la phase supérieure du filtrat avec une solution 4 molaire de phosphate mono sodique et avec de l'eau, la sèche sur du sulfa- te de sodium, puis   l'évaporé.   



   Le produit cristallin brut de la déshydrogénation est dissous dans du benzène, la solution est filtrée à travers une couche de charbon ac- tif, pour la décolorer, puis le filtrat est évaporé dans le vide. Par re- cristallisation du résidu dans l'éther, en utilisant le chlorure de méthylè- ne pour faciliter la dissolution, on obtient la (2   #4ss)-lactone   du   2a-mé-   
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 thallyl-2(3-carbogy-4bi-méthyl-T-éthyl ênedior 1, 2, 3 , 4, 4aü 4b, 5, 6, ?, 8, lf,10a3 clodécahydrophénanthrène-1-one-49-01, fondant à 188-190  
Exemple 11 
A une solution de bromure   d'éthylmagnésium;

     préparée à partir le   2,432   parties en poids de magnésium et de 9,820 parties en poids de bromure d'éthyle dans 110 parties en poids d'éther anhydre, on ajoute en 30 minutes, à une température intérieure de 12-15 , 7,88 parties en poids   d'éthoxyacéthylène   fraîchement distillé, dans 51,5 parties en volume d'é- ther anhydre.

   Compté à partir de la cessation du dégagement d'éthane, on agite encore 15 Minutes en refroidissant à l'eau glacée, homogénéise alors le système des deux phases par addition de 110 parties en voulme de benzène puis introduit goutte-à-goutte une solution de   7,115   parties en poids de 
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 la (2 # 43)-Iactone de la 2 rcéthallyl-2carbogym4bi-méthyl?-éthylène- dioxy-l, 2, 3,Q., 4atx 4b, 5, 6, ?, 8, I0,10a3-do3écahydrophênanthr ène-í-ol-1-one décrite à l'exemple 10. On agite le mélange 3 heures à 0-3 , ajoute de la glace et une solution saturée de chlorure d'ammonium, lave la couche éther- benzène avec la solution de chlorure d'ammonium et avec de l'eau, sèche sur du sulfate de sodium, filtre, puis évapore sous pression réduite.

   On dissout le résidu dans l'éther et le filtre à travers une couche de char- bon actif pour le décolorer. En concentrant, on obtient la   (2#4ss)-lacto-   
 EMI20.4 
 ne du I-éthoxyéthinyl-2a mQth.ally123earboxy4b(3-méthyl?-éthylènedioxy-1, 2 ,3,4,4aOEL4b, 5,6, 7, 8,lQ,10afi-àodécahyàrophénanthrène-1,4fi-àiol, fondant à   138-140 o   Une seconde modification cristalline de la même substance fond à 142-143 . 



   On secoue une solution de 221,3 parties en poids de la   (2#   4ss)- 
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 lactone du 1-éthoxyéthinyl-20E-méthallyl-2@-earboxy-4b@-méthyl-7-éthylènedioxy-le213i4e4aa-4bi5,6i7e8ylO,10ap-dodécahyd.rophénanthrène-le4P-diol dans 6500 parties en volume de pyridine anhydre, en présence de 100 parties en poids d'un catalyseur à   10%   de palladium-carbonate de calcium, à la tem- pérature ambiante, en atmosphère d'hydrogène.

   Après une absorption de gaz 
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 de 1 équivalent moléculaire, l"hydrogénation s'arrête pratiquement, on sé- pare du catalyseur par filtration à travers une couche de Super Cel, rince avec de la pyridine, puis évapore complètement le filtrat dans le   vide.,   On dissout le résidu cristallin dans de l'éther, filtre la solution à tra- vers une couche de charbon actif pour la purifier, puis concentre le filtrat à un petit'volume, et ajoute avec précaution de l'éther de pétrole.

   Il 
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 cristallise de la (2----> 49)-lactone du 1-éthayvznyl-2ec !éthallyl-2(3-car- boxy-4bp-méthyl-7-éthyièneàioxy-1,2,3,4,4aOE,4b-5,6,7,8,10,loafi-àoàécahydro-   phénanthrène-l,4p-diol   ayant deux points de fusion, l'un à 108,5-110  et l'autre   136-137,5 o   Une seconde modification de la même substance fond à 

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 138-139 . 



   Dans une solution préparée en atmosphère d'azote sec, de 4,45 
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 parties en poids de (2. 4(3)-lactone du l-éthoxyvinyl2a,-mêthallyl-2i- carboy-4bi-méthyl-7-éthylëne-dioxy-1,2,3,4,4e.a-4b,5,6,78,10,10a(3-dodé- cahydrophénanthrène-1,4-diol, dans 200 parties en volume de pyridine an- hydre, on introduit goutte-à-goutte, en 5 minutes, à   0-3 ,   55 parties en volume d'une solution 2 molaire de chlorure de thionyle très pur, dans de la pyridine anhydre.

   On agite le mélange à 0-3  pendant encore 15 minutes le verse sur un mélange de 1000 parties en volume d'une solution 1 molaire de carbonate mono-ammonique avec 1000 parties en poids de glace, puis rince avec 1250 parties en volume d'éthero Après avoir secoué soigneusement, on lave la solution éthérée avec une solution 1 molaire, glacée de carbonate mono-ammonique et de l'eau glacée, sèche sur du sulfate de sodium, éli- mine par filtration l'agent de séchage, puis évapore la solution éthérée dans le video Par recristallisation du résidu dans de l'éther, on ob- 
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 tient la (2fi--> 4)-lactone du lel-formylméthylène-2a-méthallyl-2p-oarboxy- .b3-méthyl-7-êthylènedioxy-1 s 2, 3, 4, 4acx., 4b, 5, 6, 7, 8,10, l0ai-dodécahydrophé- nanthrène-4(3-0l, fondant à 188-190 o Exemple 12 A une solution de 8,

  85 parties en poids de la (2   #   4ss)-lactone 
 EMI21.3 
 du 1-éthoxy-,-thinyl-2a-méthallyl-2p-carboXY-4bp-méthyl-7-éthylènedioxy-1, 2,3,4,4aa-4b56,7,8,10,10a3-dodêcahydrophénanthrène-l'43-diol, décrit à l'exemple 11,dans 190 parties en volume de tétrahydrofuranne, on ajoute en rémuant doucement 10 parties en volume d'acide sulfurique 2,5n. Après 6 heures de repos à la température ambiante, on verse le mélange sur 200 par- ties en volume de solution 0,2 molaire de bicarbonate de sodium, puis on élimine le tétrahydrofuranne par distillation dans le vide. Le résidu dilué avec de l'eau est extrait à l'éther; on lave les extraits éthérés avec de l'eau, les sèche sur du sulfate de sodium et les concentre fortement. 



  Le cristallisat obtenu est recristallisé dans de l'alcool. On obtient ain- 
 EMI21.4 
 si la (2-4fi)-lactone du 1-carbéthoxyméthyl-2a-méthallyl-2fi-carboxy-4bfi- méthyl-7-éthylèneàioxy-1,2,3, 4, 4aa-4b,5,6,7,8,10,10afi-dodécahyàrophénanthrè- ne-l,q.3-diol, fondant à 167-169 . 



  A une solution, refroidie à 10 , de 5,754 parties en poids de (2 4fi)-lactone du 1-carbéthoxymêthyl-2cc-méthallyl-23-carboxy-4b(3-méthyl- 7-éthyl ènedioxy-1, 2 , 3 , 4, 4aGC-4b, 5, 6 , 7, 8,10, 3Oa(3-dodé aahydrophénanthr ène-1, tj.(3- diol dans 112,5 parties en volume de'pyridine anhydre, on ajoute en 1 minu- te, 37,5 parties en volume d'une solution 2 molaire, préparée à part, de chlorure de thionyle très pur dans de la pyridine anhydre, et l'on agite le mélange encore 9 minutes à une température de bain de 20 .

   On verse alors le mélange en le diluant avec 1250 parties en volume d'éther sur 750 parties en volume d'une solution 1 molaire de bicarbonate de sodium et 500 parties en poids de glace; on lave la couche éthérée avec une solution 0,5 molaire de bicarbonate de sodium et de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium on l'évapore, et élimine dans le vide la pyridineo 
A partir du résidu, on peut isoler deux substances, par cristal- lisation fractionnée dans l'éther. La première fraction donne, après re- 
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 cristallisation dans de l'éther, de la (2-...,q.3)-Iactone pure d'un 1,1- carbéthoxyméthyl ène-20.-méthallyl-2i-ca.rbo-4 :(3-méthyl-7-éthyl ëneaiaxy-l, 2,3,4,4aa,4b,5,6,7, $ ,10,10ai-dodé cahydrophénanthrène-4(3-ol-f ondant à 200- 201 .

   Une seconde fraction consiste en une substance isomère, fondant plus bas, qu'on purifie en la dissolvant dans de l'éther et en filtrant à travers une couche de charbon actif. Du filtrat fortement concentré cris- tallise la (2   #     4P)-lactone   pure du   1,1-carbéthoxyméthylène-2a-méthallyl-   
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 23-carboçy-d, b3-méthyl-7-éthylénedioy-1, 2, 3, 4, 4aa 4b' S, 6, 7, 8,10, l0ai-dodé- 

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 vaûß dr oprénanthrène-4(3mo1 isomère, fondant à 100e"Î-10l15o 
Par saponification alcaline, suivie   dun   réduction de ce com- posé avec du potassium dans de l'ammoniac liquide, on obtient un produit brut à partir duquel, après estérification avec le   diazométhane,   puis ré- duction avec de..l'hydrure de lithium et d'aluminium,

   on peut isoler le 
 EMI22.2 
 4bp-méthyl-l P-(2 '-hydroxyéthyl )-2a"méthallyl-2p-hydroxyméthyl-7-éthylène- dioy-1, 2, 3, 4, 4a0t,-4b, 5, 6, 7, 8, lf,10a3-dodéeahydrophénanthr ène-43-0l Exemple 13 On agite une solution de 39,85 parties en poids de la   (2#4ss)-   
 EMI22.3 
 lactone du i,i-formylmétbylène-20E-méthallyl-2fi-carboxy-4b@-méthyl-7-éthylè- neàioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,loa@-àodécahyàrophénanthrène-4fl-ol dé- crit à l'exemple 11, dans 1000 parties en volume d'éthanol anhydre, en pré- sence de 10-parties en poids de catalyseur à 2,5% de palladium-carbonate de strontium, à la température ambiante, en atmosphère   d'hydrogène.   Après une absorption de gaz de gaz de 0,95 mol équivalent, on essore le catalyseur et l'on évapore le filtrat dans le vide.

   Le mélange obtenu est fraction- né par chromatographie de répartition sur cellulose, au moyen d'un système méthanol à 80%, heptane. A partir des fractions faiblement polaires, rédui- sant fortement la solution   d'argento-diammine,   on obtient par recristalli- sation dans l'éther et dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole la 
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 (2 # 4fi)-lactone pure du lfl-formylméthyl-20E-méthally-1-2p-carboxy-4bfi-mé- thy 1-?-éthylèneï.oxy-I, 2, 3, 4, 4aGC, 4b, 5, 6, 7, 8,10, lf3a3-doç.écahydrophénanthrène -4ss-ol. 
 EMI22.5 
 



  A 4,005 parties en poids de (2 4fi)-lactone du 1-formylméthyl -2cc-méthallyl-2(3-carboy-q.biméthyl-7-éthyl ènedioxyi, 2, 3, ., 4aa-4 b, 5, 6, 7, 8,10,10ap-dodéoahydrophénanthrène-4p-ol, dans 50 parties en volume de ben- zène, on ajoute 2,670 parties en poids de tétroxyde dU osmium et agite le mélange 3 heures en atmosphère   d'azote,   On ajoute ensuite 350 parties en volume de méthanol et une solution de 6,30 parties en poids de sulfite de sodium dans 100 parties en volume   d'eau,   secoué le mélange 20 minutes, en atmosphère d'azote et débarrasse des produits solides de réduction, en fil- trant à travers une couche de Super   Gel,   On débarrasse le filtrat des solvants organiques, dans le vide,

   et l'on extrait la suspension aqueuse avec du chlorure de méthylèneo L'extrait lavé avec une solution normale glacée de carbonate de sodium et de l'eau et séché sur du sulfate de so- dium, laisse, par évaporation, un résidu en pratiquement complètement cris- tallin. 



   On dissout le produit brut d'hydroxylation ainsi obtenu dans 89,0 parties en volume de méthanol et 1,0 partie en volume de pyridine et l'on ajoute une solution de 3,400 parties en poids d'acide   paraperiodique   dans 10,0 parties en volume d'eau. Après avoir agité pendant 1 heure,à la tem- pérature ambiante, et atmosphère d'azote, on dilue avec de l'eau puis ex- trait avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (3:1).

   L'extrait lavé à l'eau et séché sur du sulfate de sodium laisse, lors de l'évapora- 
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 tion dans le vide, la (2. 4(3)mlaetone brute du lfl-formylméthyl-2a-acétonyl- 23-carbog,p-q.b(3méthyl=7-éthyiènedioxy-l, 2, 3, 4 4aQ 4b, 5, 6, 7, 8,10, ltag-dodéca- hydrophénanthrène-4i-olo Il est avantageusement soumis, sans purification préalable, à la cyclisation décrite à l'exemple 20 
Exemple 14 
A 0,5 partie en poids d'amidure de lithium et 10 parties en vo- lume d'ammoniac, on ajoute en refroidissant avec un bain acétone-anhydri- de carbonique, dans un courant d'azote, en agitant, 2,32 parties en poids d'acétate de tertio-butyle et 4 parties en volume d'éther sec.

   A la sus- 
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 pension brun-gris, on ajoute ensuite 0,6 partie en poids de 2a-méthallyl-2fi- 

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 carbéthoxy-4p-êthox.yearboxY-4bp-méthyl-7-éthylènedioxy-1,23,4,4aae4b,5e6j 7,8,10,10afi-dodécahydrophénanthiène-1-one dans 1 partie en volume de dioxan- ne, et l'on rince avec 4 parties en volume d'éthero On supprime ensuite la refroidissement, laisse l'ammoniac s'évaporer et agite une nuit dans un cou- rant d'azote. L'éther se volatilise aussi progressivement ce qui fait qu' il se forme une masse visqueuse. Cette dernière est diluée avec de l'éther et coulée dans une solution de 10 parties en poids de chlorure d'ammonium dans de l'eau.

   On extrait la phase aqueuse encore une fois avec de l'éther et lave les solutions éthérées avec de l'eau, après quoi on chromatogra- phie le résidu obtenu après séchage de la solution et évaporation de l'éther sur 32 parties en poids d'alumine (activité II). On élue d'abord de minimes quantités de matière de déport avec un mélange en parties égales de benzène et d'éther de pétrole.

   A partir des fractions benzéniques, on obtient un mélange cristallisé des deux épimères en position 1,   1-(carbo-tertio-butyl-   
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 oxy-méthyl )-2oc méthallyl-2(3-carbéthogy-43-éthoxycarboxy-4'b(3-méthyl-7-éthy- lèneàioxy-1,2,3,4,4aoe,4b,5, 6,7, 8,la,loa@-doàécahyàrophénan%hrène-1-ols, fondant à 156-157 , tandis que des fractions benzène-éther, on obtient la ( 2 ## 4P)-lactone du 1-( carbo-%er%io-bu%yloxyméthyl-2a-méthallyl-2@-carbo- xy-4bi--méthyl-7-êthyl ènedioxr-1 2 s 3 4 4aa 4b 5 6 7, 8, la, IOai-dodé cahydro- phénan%hrène-1,4fi-diol, fondant à 188-1900. 



  On broie soigneusement dans un mortier 0,065 partie en poids de la (2 --74P)-laotone du 1-carbo-tertïo-butoxy-méthl-2a méthallyl-2(3-car- boxy-4bp-méthyl-7-éthylèneàioxy-1,2,3,4,4aa-4b,5,6,7,8,10,10ap-àodécahy- cLrophénanthrène-1,4(3-diol, et 0,20 partie en poids d'acide borique, puis on maintient dans un appareil de sublimation, sous un vide de 0,04 mm, pen- dant   10   minutes, dans un bain de métal chauffé à 300 . On dissout ensuite le sublimat dans du benzène et lave la solution benzénique avec de l'eau. 



  Après recristallisation du résidu de la solution benzénique séchée puis éva- porée, dans un mélange de benzène, d'éther et d'éther de pétrole, on obtient 
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 la ( 2 4P)-lactone du 1,1-(carbo-tertio-butoxyméthylène-20E-méthallyl-2fi- carboxy-4bfi-méthyl-7-éthyl èneàioxy-1,2, 3,4,4aOE,4b,5,6,7, 8,10,10afi-àoàéca-   hydrophénanthrène-4p-ol,   en fines aiguilles fondant à 180,5-182 . 



   Si l'on traite ce composé en solution alcoolique, en atmosphère d'azote, pendant 2 heures, avec une solution demi-normale d'hydroxyde de potassium, puis qu'on acidifie avec de l'acide phosphorique à un pH de 5, on obtient un mélange d'acides bruts par extraction avec un mélange de chlo- roforme et d'alcool dans la proportion volumétrique de 2:la On dissout ces acides dans un mélange de benzène et de chloroforme, chauffe brièvement à l'ébullition, puis estérifie avec du diazoéthaneo La solution obtenue est évaporée à sec.

   A partir du résidu, on obtient un ester qui est iden- 
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 tique à la (2-*4fi)-lactone du 1,1-earbéthoxy-méthylène-20E-méthallyl-2fi- oarbo-4b(3-méthyl-7-éthylène-divxy-12,3,44aa,4b,5s678,14,1dai-dodéca- hydrophénanthrène-4p-ol, décrit à l'exemple 12a 
Exemple 15 
Dans une solution de 0,75 partie en poids de sodium dans 60 par- ties en volume d'ammoniac, on introduit de l'acétylène jusqu'à décolora- tion, en refroidissant avec un bain d'acétone et de neige carbonique.

   A la suspension obtenue d'acétylénure de sodium dans l'ammoniac, on ajoute 
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 ensuite, en agitant, 1)5 partie en poids de la 2a,-méthallyl-2(3-car'béthoxy- 43-éthorce,rbor-4'b(3-méthyl-7-éthyl ènedioxy-1 2, 3 4, 4a-4b 5, 6 7 8 1Q, Iaa3-¯   dodécahydrophénanthrène-1-one,   décrite à l'exemple 6, dans 90 parties en volume d'éther absolu, puis on rince avec 90 parties en volume d'éther. 



  On enlève ensuite le bain réfrigérant et   agite-une   nuit dans un faible cou- rant d'azote. Le jour suivant, on ajoute en refroidissant avec de l'eau glacée, 165 parties en volume d'une solution à 20% de chlorure   d'ammonium .   

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    Apres   séparation de la couche aqueuse, on l'extrait encore une fois avec de l'éther, après quoi on lave les solutions organiques deux fois avec de l'eau, les réunit, sèche sur du sulfate de sodium, filtre, puis évapore. 



  Après recristallisation du résidu dans de l'éther, on obtient, 1,25 partie 
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 en poids de 1-éthinyl-2a méthallyl2i-car béthoy-Q-(3-é thoxycarboxy-4bi-mé- thyl-7-éthYlènedioxy-1,2,3,4e4acLe4b9596y7.e8,10,LOap-doclécahydrophénanthrène- l-ol, qui fond à 165-168 . 
 EMI24.2 
 On hydrogène 3 parties en poids de 1 éthiny3car'binol décrit ci- dessus (fondant à 165-168 ), dissous dans 80 parties en volume de pyridine absolue, en utilisant un catalyseur à 2% de palladium-carbonate de calcium Après absorption d'une quantité d'hydrogène triple de celle qui est calculée pour transformer la liaison triple en liaison double, l'absorption d'hydro- gène cesse. Après élimination du catalyseur par filtration et lavage au benzène, on évapore le filtrat dans le vide et reprend le résidu dans de l'éther de pétrole.

   Il cristallise, 2,82 parties en poids de l-vinyl-2a- 
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 méthallyl-2p-oarbéthoxy-4P-éthoxycarboxy-4bp-méthyl-7-éthylènedioxy-l ,2,3) 4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10ap-dodécahydrophénanthrène-1-ol,, qui fond à 133-135,50 
Pour scinder le cétal, on laisse reposer une solution de 0,2 partie en poids du vinylcarbinol obtenu, dans 20 parties en volume d'acide acétique cristallisable, avec un mélange de 0,02 partie en volume de chlo- rure d'acétyle et 2 parties en volume d'acide acétique cristallisable, pen- 
 EMI24.4 
 dant 1 1/2 heure; à la température ambiante. La 1 vinyl2cz-méthallyl-2i- oarbéthoxy-4p-éthoxycarboxy-4'bP -méthyl-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10afi-dodé-   cahydrophénanthrène-l-ol-7-one   produite, fond à 139-140,5 , après recris- 
 EMI24.5 
 tallisation dans 1 éther-éther de pétrole; x max = 240 mu ( = 16800). 



   A 0,35 partie en poids de tribromure de phosphore dans 3 parties en volume d'hexane et 2 parties en volume de benzène, on ajoute une solution 
 EMI24.6 
 de 0,48 partie en poids de 1 vinylm2E méthallyl-2-earbéthoxy-q.-éthoxycar- 'boy4b3-méthyl-j-éthylènedïoycl, 2, 3, 4,4aGC, 4b, 5, 6, 7, 8,10,10a3-dQdécahydro- phénanthrène-1-ol dans 2 parties en volume de benzène, 1 partie en volume d'hexane et 2 -gouttes de pyridineo Après addition de deux autres parties en volume d'hexane, on laisse reposer une nuit dans un courant d'azote, à   -10,-15 o   Le jour suivant, on coule dans une solution diluée de bicarbona- te de sodium, et l'on extrait deux fois à l'éther, après quoi on lave les solutions éthérées successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution diluée de bicarbonate de sodium, puis de 1' eau, sèche,

   puis évaporeo On agite le résidu pendant 48 heures en réci- pient fermé avec 1 partie en poids d'acétate de potassium anhydre et 50 parties en volume d'acétone sècheo On sépare ensuite par filtration le bro- mure de potassium formé, et l'acétate de potassium en excès, et lave à 1' acétone. Le résidu du filtrat évaporé est ensuite   chromatographié   sur 15 parties en poids d'alumine (activité II). Avec un mélange à parties éga- les de benzène et d'éther de pétrole, on élue un premier cristallisai qui 
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 consiste en 1-vinyl-2cc-méthallyl-23carbéthoxy-Q.(3-éthoxycar'boxr-4b3-méthyl- 12,3,4,Q.atti4br5,6,,8,10,10a(3dodêcahydrophénanthrène1oI-7-one, et qui est identique au produit décrit ci-dessus, de la scission du cétal, fon- dant à 139-140,5 .

   Par élution avec du benzène pur, on obtient un second, produit de formule brute C27H38O7, fondant à 191-192,5 et   de   max 240 mu 
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 ( E = 17000) à qui peut être attribuée la structure d'une 1,1-(21-hydro- xyéthyliàène)-20E-méthallyl-2fi-carbéthoxy-4fi-éthoxycarboxy-4bfi-méthyl-1,2, 3,4,4aa,4b,5,6,7,8,la,loafi-àodécahyàrophénanthréne-7-oneo 
Par saponification de fractions brutes du chromatogramme, fondant à 139-140,5 , obtenues après élimination des produits de scission du cétal, avec du carbonate de potassium dans le méthanol aqueux, puis bref chauffage dans le benzène, on obtient une lactone qu'on transforme, par 

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 traitement avec l'éthylèneglycol dans du benzène, en présence d'une faible 
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 quantité d'acide p-toluènesulfonique, en la (2---> 49)-lactone du 1,

  1-(2'- hydxoxyéthylidène j2Ct-méthallyl-23-carboy4b(3-mêthyl-?-éthyl ènedioxy-1, 2, 3, 4, 4s.a, 4b, 5, 6, 7 s 8,10, IOa3-dodéoahydrophénanthrèno-q.3-ol Si l'on traite ce composé avec du bioxyde de manganèse fraîchement précipité et chromato- graphie le produit brut obtenu sur de l'alumine, on obtient la   (2#   4ss)- 
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 lactone du 1 1-formylméthyl ène2oc-méthallyl-2i-car'bo,y-q.b(3-méthyl-7-éthyl è- nedioxy-le2,3,4,4aa,4b-5,6i7,8el0el0ap-dodécah,ydrophénanthrène-4-01 décrite à l'exemple 11. 



   Exemple 16 
Dans une solution de 1,045 parties en poids d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 25 parties en volume de tétrahydrofuranne préparée en atmosphère d'azote sec, on fait couler goutte-à-goutte, en agitant en 30 
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 minutes, une solution de 0,491 partie en poids de la 2a méthallyl-2i-carbé- thoy-q.i-éthoxycarboxy-4bi-méthyl-7-éthyl ènediogy-1, 2, 3, 4,4e.c., 4b, 5, 6, 7, 8, 10,10afi-dodécahydrophénanthrène-1-one, décrite à l'exemple 6, fondant à 99,5-101 , dans 20 parties en volume de tétrahydrofuranne anhydre. Après une durée de réaction de 2 heures, on refroidit   à   0  et détruit l'hydrure en excès, en ajoutant goutte-à-goutte, avec précaution, un mélange de 4 parties en volume d'eau et de 5 parties en volume de tétrahydrofuranne. 



    On   élimine les sels minéraux par filtration à l'aide de Super Cel, et l'on évapore le filtrat dans le vidéo Par recristallisation du résidu dans de l'acétone et dans des mélanges d'acétone et d'éther, on obtient le 2a-méthal- 
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 lyI-2(3-(hydroxyméthylj-4b-méthyl-7-êthylênediogy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8, 10,10a3-dodécahC7.rophénanthrène-143-diol pur,fondant à 146-148 . 



  La réduction, effectuée de manière analogue, de 0,491 partie en poids de l'épimère 2p-méthallyl-2a-carbéthoxy-4fi-éthoxycarboxy-4bfi-méthyl- 7-éthylènediogy-1,23,4,4aa,4b,5,,7,$,10'l0a(3-dodécahydrophénanthrène--1- one, fondant à   94,5-95,5    donne un produit brut pratiquement complètement cristallin, duquel on obtient, par recristallisation dans des mélanges de 
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 tétrahydrofuranne et d'éther, et de méthanol, le 2(3 méthallyl-2,-(hydroxy- méthyl j-4b3-méthyl-7-éthyl ènedioxr-l, 2, 3, 4, 4acx, 4b, 5, 6 s 7 10, l0a(3-dodé cahy- dophéx.anthrêne-1,4i-diol pur, fondant à 208-210 o On chauffe à 60 , pendant 18 heures, en agitant, un mélange de 3,200 parties en poids de 2a-méthallyl-2p-(hydroxyméthyl)-4bp-méthyl-7- êthyl ènedi ogy-1, 2 , 3 , 4 , q.acx, q.b, 5, , 7, 8, I0, l0a(3mdodê cahydrophénanthr ène-l, 4i- diol,

   fondant à   146-148 ,   3,200 parties en poids d'anhydride succinique et 15 parties en volume de pyridine. On refroidit à 0 , élimine la pyridi- ne par lavage avec de l'acide chlorhydrique normal, glacé, puis extrait à plusieurs reprises avec une solution glacée à   2,5% de   bicarbonate de sodium Le semi-ester ainsi séparé est immédiatement remis en liberté par acidi- fication des extraits alcalins, repris par de l'éther et   méthylé   avec un excès d'une solution éthérée de   diazo-méthane.   Après évaporation dans le vide, on recristallise le résidu dans l'éther, en utilisant le chlorure de méthylène pour favoriser la dissolution, et l'on obtient ainsi l'ester mixte   mono-méthosuccinate,

     estérifié au groupe hydroxyméthyle du 2a-méthal- 
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 lyl-2(3-(b.ydro$yméthyl j-4b(3-méthyl-7-êthyl èn.edioy-1 2 3, 4, 4e.a, 4b, 5, 6, 7, 8, 1010a3-dodécahydxophénanthrène-1í-diol fondant à 115,5-11700 
A un mélange de 0,5 partie en poids d'acide   chromique   et de 10 parties en volume de pyridine, on ajoute en agitant une solution de 0,5 
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 partie en poids de mono-méthosuccinate de 2tx métha,llyl-2(3-(hydroxyméthylj- 4b-méthyl-7-ét.ylènedioy-123,4,4aa,4b5a,7:8,10?l0ai-dodécahydrophé- nanthrène-l,4i-diol, fondant à 115,5-1170.

   Après agitation pendant une nuit on évapore dans le vide de la trompe à eau, à une température de bain d' environ 40 , et fait bouillir le résidu cinq fois avec 25 parties en volume 

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 rtch:ro On lave les extraits éthérés successivement avac do l'eau, de 1' acide chlorhydrique 0,5n glacé, et une solution à 5% glacée de bicarbonate   ie   sodium, on sèche puis on évapore.

   A partir du résidu, on obtient l'ester 
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 mixte monométhosucciniate au groupe hydroxyméthyle de la 2CC méthallyl-2,- (hydroxyméthyl) 4bfi-méthyl-7-éthyrlènedioxy-1,2,3,4,4aOE-4b,5,6,7,8,10,10ap-   dodécahydrophénanthrène-l-ol-4-one,   fondant à   140-141 o   
Par oxydation plus énergique, comme celle qui est décrite à l'exem- ple suivant ce composé peut être transformé en la 1,4-dicétoneo 
Exemple 17 
A une solution du complexe pyridine-acide chromique, préparée à partir de 2,660 parties en poids d'acide chromique et de 75 parties en volu- me de pyridine, on ajoute goutte-à-goutte, en agitant, une solution de 0,985 partie en poids de l'ester mixte monométhosuccinate, estérifié au groupe 
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 hydroxyméthyle du 2oc-méthallyl-2(3-(hydroxyméthyl)-q.bi-méthyl-7-éthyl'snedioxy-1,2,3,4,4ac,4b,567,8,I,

  10a3-dodécahydrophénanthrène-1,°-3-diol fondant à   115,5-117 .   On agite 12 heures à 60 , évapore dans le vide et fait bouil- lir le résidu cinq fois avec 50 parties en volume   d'éther.,   On lave les ex- traits éthérés réunis successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 0,5n glacé et une solution glacée à   2,5%   de bicarbonate de sodium, puis on sèche et l'on évapore. Le résidu est une huile claire, épaisse, qu'on ne   @eut   pas faire cristalliser. Dans le spectre infrarouge de ce produit, il manque à 2,78 u, la bande caractéristique des OH, pour les composés hydro- xylés de cette série.

   On est en présence de l'ester mixte monométhosuccina- 
 EMI26.4 
 te, estérifié au groupe hydroxyméthyl de la 20E-méthallyl-2fi-(hydroxyméthyl) -4b-méthyl-1-éthylènedioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,1Oa-dodécahydrophé- nanthrène-1,4-dione. 



   On recouvre 2,95 parties en poids de copeaux de magnésium avec 75 parties en volume d'éther absolu, puis on ajoute goutte-à-goutte en agi- tant, à la température ambiante, en atmosphère d'azote, une solution de 10,4 parties en volume de bromure d'éthyle dans 75 parties en volume d' éther. Lorsque la réaction est terminée, on introduit goutte-à-goutte, en agitant et en refroidissant à l'eau, une solution de 10,6 parties en poids d'éthoxy-acéthylène fraîchement préparé, dans 100 parties en volume d'éther absolu, et l'on agite jusqu'à ce que le dégagement d'éthane ait pris fin. 



  A la solution réactionnelle, on ajoute d'abord à 3-5 , en agitant, 60 par- ties en volume de benzène absolu, puis, en 30 minutes une solution de   7,42   parties en poids de l'ester mixte   monométhosuccinate,   estérifié au groupe 
 EMI26.5 
 hydroxyméthyle de la 2a-méthallyl-2fi-(hydroxyméthyl)-4bfi-méthyl-7-éthylène- àioxy-1,2,3,4,4aOE,4b,5, 6, 7,8,10,10afi-àoàécahyàrophénanthrène-1,4-àione, dans 25 parties en volume de benzène. On agite 6 heures en refroidissant à l'eau glacée, 6 heures à la température ambiante, coule dans 500 parties en poids d'eau glacée et ajoute une solution de 20 parties en poids de chlorure d'am- monium dans 30 parties en volume   d'eau.   Aussitôt que les émulsions sont rompues, on sépare les deux couches.

   On extrait encore trois fois la cou- che aqueuse   avec 100   parties en volume d'éther. Les solutions organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées, filtrées dans une colonne à travers 5 parties en poids de charbon actif et 2 parties en poids de silicate de magnésium, puis évaporées. Du résidu dissous dans 15 parties en volume d'éther, il cristallise après addition lente de 5 parties en volume de pen- 
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 tane, la 2oc-méthallyl-4b(3-méthyl-1-éthoxyéthinyl-2i-(hydroyméthyl)-7-éthy- lèneàioxy-1,2,3,4 q.aGC,4b,5,6,7,8,10,10ai-dodécahydrophénanthrène-1-ol-4 one, fondant à 141-142 . 



   Si l'on réduit ce composé à 0  dans un mélange d'éther absolut et de tétrahydrofuranne, avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium, et traite le produit brut de la réduction, dissous dans le tétrahydrofuranne, 

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 comme indiqué à l'exemple 12, pendant 6 heures, par de l'acide sulfurique aqueux dilué, puis isole le composé réactionnel d'après les indications de l'exemple 12, on obtient un mélange   d'où   l'on peut isoler à l'état pur 
 EMI27.1 
 le 1,1-carbéthoxyméthylène-20E-méthallyl-2fi-(hy<iroxméthyl)-7-éthylénedioxy- 1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10ap-dodécahydrophénanthrène-4p-ol.

   Dans ce com- posé, la liaison se trouvant en position a,   p   par rapport au groupe carbé- thoxy, se laisse saturer par l'hydrogène naissant ou activé catalytiquement Par une nouvelle réduction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium on ob- 
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 tient le 4bp-méthyl-1-(2'-hydroxyéthyl)-2a-méthallyl-?fi-hydroxyméthyl-7- éthyl ênedioxy-1, 2, 3, q., q.act-q.b, 5, 6, 7, $,10, l0ai-dodécahydrophénanthrène-4(3-0l déjà décrit à l'exemple 120 
Exemple 18 
A une suspension du complexe trioxyde de chrome-pyridine préparée à partir de 4,01 parties en poids de trioxyde de chrome et de 200 parties en volume de pyridine anhydre, on ajoute une solution de 3,785 parties en 
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 poids du 20E-méthallyl-2fi-(hydroxyméthyl)-4bfi-méthyl-7-éthyl ènedioxy-1,2,3, 44aa,,4b-5,6,7,8,10,10ai-dodécahydrophénanthrène-1,4j3-diol,

   fondant à   146-148 ,   décrit à l'exemple 16, dans 50 parties en volume de pyridine et agite le mélange 40 heures à la température ambiante. On dilue ensuite avec 1500 parties en volume d'éther et 500 parties en volume de chlorure de néthylène, on extrait la solution avec une solution 4 molaire de phosphate 
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 r1("1o<.)dique, puis on sépare des composés inorganiques insolubles par filtra-   ci -111   à travers une couche de Super Cel. On lave encore la solution dans l'   sther-chlorure   de méthylène, avec de l'eau, avec une solution normale de carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et l'évaporé. Du mélange des produits de déshydrogénation ainsi obtenu, on peut séparer un premier composant du chlorure de méthylène.

   La première fraction fournit, lors de la recristallisation dans l'acétone, la 2-méthal- 
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 lyl.-2(3-f ormyl-4bi-méthyl-7-éthyl ènedi.oxy1, 2, 3 , 4, 4aa., 4b, S b 9 Î 8,10,10a3- dodécahydrophénanthrène-1-ol-4-one pure, fondant à   233-235 o   Le résidu de l'évaporation de la lessive-mère, en pratique entièrement cristallin, est éparé en ses composants par répartition sur cellulose au moyen du système méthanol-eau   (4:1),   ligroine-benzène- (2:

  1)o Par élution de la zone la plus polaire, décelable avec l'indicateur au chlorure de zinc, présentant une fluorescente bleue sous la lampe de quartz, au moyen d'un mélange d'éther et d'éthanol à 95% (4sl) puis recristallisation dans l'éther, on obtient la 
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 2a-méthallyl-2i-hydroxyméthyl-4b(3-méthyl-7-éthyl ènedio,y-1, 2, 3, q., q.ao, °b, 5, 6,7,8,io,loafi-dodécahydrophénanthrène-i-oi-4-one pure,fondant à 1755-178  Une élution analogue des zones limitrophes plus faiblement polaires, fluorescentes en vert clair sous la lampe de quartz avec l'indicateur au chlo- rure de zinc, fournit, lors de l'évaporation, un résidu cristallisé qu'on dissout dans le chlorure de méthylène et qu'on filtre à travers une couche de Super Cel pour le purifier.

   Du filtrat fortement concentré, il cris- 
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 tallise par addition d'éther la (2 ---j 4fi)-lactone pure du 2a-méthallyi-2p- carboxy-4bfi-méthyl-7-éthyl ènedioxy-1,2,3,4,4aOE,4b,5, 6,7,8,10,loafi-dodéca- hydrophênanthrêne-l,q.(3-diol, fondant à 246-249 , qui est identique à la substance décrite à l'exemple 10 comme produit intermédiaire. 



   On dissout 0,5 partie en poids de l'ester mixte monométhosuccinate, estérifié au groupe hydroxyméthyle du   2a-méthallyl-4bp-méthyl-2p-(hydro-   
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 xyméthyl )-7-éthylênediox,y-1, 2, 3, q., q.aGC, 4b, 5, 6, 7, 8,10, IOa3-dodé cahydrophênanthrène-l,q.(3-diol, dans 2 parties en volume de pyridine et 0,5 partie en volume d'anhydride acétique. On laisse reposer la solution 24 heures à la température ambiante et dilue avec 50 parties en volume d'éther.

   On lave la solution éthérée deux fois, avec chaque fois 20 parties en volume d'eau deux fois avec chaque fois, 20 parties en volume d'acide chlorhydrique nor- mal glacé, deux fois avec chaque fois 20 parties en volume de solution à 

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 2,5% de carbonate de sodium, et encore une fois avec 20 parties en volume   d'eau.   On sèche sur du sulfate de sodium, puis évaporeo On fait recristal- liser le résidu dans un mélange à volumes égaux d'éther et de pentane, Il cristallise le monoacétate de l'ester mixte monométhosuccinate, estérifié 
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 au groupe hydroxyméthyle, du 20E-mµthallyl-4bfi-méthyl-2fi-(hydroxyméthyl)-7- éthylènedioxy-1,2,3,4,4aC,4b,5,6,,$,10,10aidodécahydrophénanthrène-l,Q.i- diol, fondant à 138-140 . 



   A une solution de 2 parties en poids de la   (2#4ss)-lactone   du 
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 2a méthallyl-2(3-carboxy-4b(3-méthyl--éthylènedioxy-1,23,q.,4at,4b,5,6,7, 8,10,10afi-àodécahyàrophénanthrène-1,4fi-àiol, dans 70 parties en volume de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte-à-goutte, à la température ambiante, une solution de 0,23 partie d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 parties en volume de tétrahydrofuranneo Après agitation de 4 heures, on introduit lentement un mélange de 1 partie en volume d'eau et de 5 parties en volume de tétrahydrofuranne, agite encore 10 minutes, ajoute 2 parties en poids de kieselgur, agite de nouveau 10 minutes et essore.

   On évapore ensuite le filtrat clair, sous pression   réduite.,   A partir du résidu, on ob- tient par cristallisation fractionnée dans   l'acétone     l'hemiacétal   du 2a-mé- 
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 thallyl-2i-formyl-q.bi-méthyl- râthylènedioxy-l, 2, 3, q., 4aG, q.b, 5, 6, , 8, IQ, lta(3iodéoahydrophénanthrène-l,4p-diol, fondant à 192-194 o Exemple 19 
 EMI28.4 
 A une suspension de 1,311 parties en poids de 2-carbéthoxy-4P- éthoxycarbaxr-4biméthyl-7-éthyl ènedioy-1, 2, 3 ;

   4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8,1#, LOa3- dodécahydrophénanthrène-1-one, dans 22,5 parties en volume d'acétone anhy - dre, on ajoute 1,038 partie en poids de carbonate de potassium fraîchement calciné et 7,5 parties en volume d'iodure d'allyle fraîchement distillé et agite 48 heures sous atmosphère d'azote, à 25-28 o On concentre alors dans le vide à une température de bain de 30 , à 5 parties en volume, di- lue avec un mélange benzène-éther   (1:1)   et lave avec de   l'eau   glacée, avec une solution normale froide d'hydroxyde de sodium et à l'eau. La solution benzène-éther séchée sur du sulfate de magnésium donne, après évaporation 1,548 partie en poids d'un huile   jauneo   Pour la purification, on chromato- graphie ce produit brut sur 50 parties en poids d'alumine (activité II). 



  Avec le mélange hexane-benzène (9:1), on ne dissout que des traces d'im- puretés, tandis qu'avec le mélange hexane-benzène   (l:l)   on élue, au total, 
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 1,265 parties en poids des deux -2-allyl-2-carbéthoxy-4P-='éthoxycarboxy-4bj3- méthyl-7-éthylèneàioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10afi-àoàécahydrophénanthnè- ne-1-ones épimères à l'atome de carbone 2, à l'état d'huile incolore, qui ne donne aucune coloration avec le chlorure ferrique. Les fractions éluées avec du benzène et un mélange benzène-éther contiennent encore un peu de matière de départ et donnent une coloration rouge foncé avec le chlorure ferrique. 



   Au lieu de l'iodure d'allyle, on peut aussi utiliser le chlorure d'allyle pour l'alcoylation. 
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  A une solution de 5 parties en poids de 2-carbétho$y-4(3-éthogy- carbox Q.bi-méthyl-7-éthylènedioy-1, 2, 3,Q.,4aoc,4b, 5, 6, T, 8,1,lQai-dodéca- hydrophénantbnène-1-one dans 100 parties en volume d'acétone (anhydre), on ajoute 4,5 parties en poids de carbonate de potassium fraîchement calciné, 35 parties en volume de chlorure d'allyle et 3 parties en poids d'iodure de potassium séché.   On   agite le mélange pendant 3 jours sous atmosphère d'hydrogène. On concentre alors dans le vide à 30 , à environ 10 parties en volume, reprend dans un mélange chloroforme-éther, lave à l'eau glacée, deux fois avec une solution normale d'hydroxyde de sodium glacée, puis à l'eau et sèche sur du sulfate de sodium.

   La solution évaporée donne 5,38 parties en poids de produit brut, qui est chromatographié sur 150 parties 

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 en poids d'alumine. 



   Les fractions éluées avec des mélanges benzène-éther de pétrole, de benzène pur et du benzène contenant   5%   d'éther donnent 3,4 parties en poids, sont amorphes et consistent en un mélange des deux   2-allyl-2-carbé-   
 EMI29.1 
 thpxy-q.3-êthoxycarboxy-7-êthyl èedioxy.-1, 2, 3, °, áa, q.b, 5, 6, 7, 8,10,10a3-dodê- cUiydophénanthrène-1-ones, épimères à l'atome de carbone 2. 



   Les fractions éluées avec des mélanges éther-benzène, avec l'éther seul, le chloroforme et le chloroforme contenant 5% de méthanol, fournissent dans un mélange éther-éther de pétrole, 1,060 parties en poids de substan- ce de départ cristallisé. 



   Exemple 20 
Dans 10 parties en volume d'éther absolu, on dissout   0,685   par- tie en poids du mélange décrit à l'exemple 19, des deux 2-allyl-2-carbé- 
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 thoxy-4fi-éthoxycarboxy-4bfi-méthyl-7-éthylènedioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5, 6,7, 8, la,10afi-dodécahydrophénanthnène-1-ones. On ajoute une solution bouillante de 0,70 partie en poids d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 par- ties en volume d'éther absolu et fait bouillir 10 minutes. On verse alors dans 12 parties en volume'd'une solution saturée de sel de   Seignette,   puis extrait au chloroforme. On lave les extraits avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique, une solution de carbonate de sodium et avec de l'eau.

   Par   @vaporation   des solutions ohloroformiques, on obtient   0,504   partie en poids de produit brut, duquel on peut isoler par cristallisation dans le mélange 
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 aoetone-éthor 0,14 partie en poids de 2a-hydroxyméthyl-2fi-allyl-4bfi-méthyl- 7-ëthylènedioxy-1,2,3,°,ácx,4b5,6,7,8,10,10a3-dodêcahydrophênanthrène-1,4(- diol, fondant à 182-184 . On chromatographie la lessive-mère sur 15 parties en poids d'alumine. 



   A partir des fractions éluées avec le mélange éther-benzène (l;l) on obtient encore   0,055   partie en poids du composé ci-dessus, tandis qu' avec l'éther et les mélanges chloroforme-éther, on ne peut pas éluer une substance unitaire. Les fractions éluées avec le chloroforme (0,072 par- tie en poids), donnent, cristallisées dans l'acétone-éther, 0,060 partie 
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 en poids de 2a-allyl-2p-hydroxyméthyl-4bp-méthyl-7-éthylènedioxy-1,2,3,4, áü-q.b, 5, 6' 7, $,10, l0a(3...dodêcahydropb.ênaxthrëne-1, í-diol, sous forme d'ai- guilles incolores, fondant à 156-159 . 



   Par acétylation de 0,019 partie en poids de ce composé dans 0,2 partie en volume de pyridine et 0,1 partie en volume d'anhydride acétique pendant 16 heures à environ 20  et séparation du produit réactionnel de manière usuelle, on obtient 0,011 partie en poids d'un acétate fondant à 112-115 , après   racristallisation   dans l'éther-éther de pétrole. 
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  On dissout 0,370 partie en poids du 2a-allyl-2j3-hydroxyméthyl- °b3-métïyl-7-éthyl ènedio 1, 2, 3, 4, áa,, °b, 5, 6, 7, 8 10' l0ai-dodé cahydrophénan- thrène-le4p-diol décrit ci-dessus, dans 2 parties en volume d'acide acétique cristallisable et ajoute 12 parties en volume d'un mélange à 2% d'acide chro- mique dans de l'acide acétique cristallisable. Au bout de 3/4 d'heure, on peut encore déceler de   µ'acide   chromique. On isole le produit réactionnel de manière usuelle et obtient 0,231 partie en poids d'une substance neutre que l'on chromatographie sur 8 parties en poids d'alumine.

   Des premières fractions éluées avec du benzène, on obtient par cristallisation dans l' 
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 éther-éther de pétrole, une petite quantité de la 2-allyi-4bfi-méthyi-7- éthylènedioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10afi-dodécahydrophénanthiène-1,4- dione, fondant à 130-132 . Une autre fraction benzénique fournit par cris- tallisation dans l'éther-éther de pétrole, une petite quantité de   (2#   4ss)- 
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 lactone de la 2a-allyl-2fi-carboxy-4bfi-méthyl-7-éthylènedioxy-1,2,3,4,4aa, 4b.516,7,8elO,10ap-dodécahydrophénanthrène-4p-ol-1-onee fondant à 185-189 . 

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     De la.   première fraction éluée avec le mélange benzène-éther (95:5), on obtient une petite quantité d'un composé fondant à 150-155 , tan- dis que les autres fractions éluées avec des mélanges de benzène et d'éther contenant de 5 à 10% d'éther fournissent par cristallisation dans un mélan- ge d'acétone et d'éther 0,012 partie en poids d'un composé cristallisé d'un point de fusion de 210-212 . 



   A partir des fractions (0,026 partie en poids) éluées avec des mé- langes de benzène et d'éther contenant de 10 à 12% d'éther, on obtient, par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther,   0,018   partie en poids 
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 de la (2 Q.3)-lactone du 2a-allyl-2fi-aarboxy-4b@-méthyl-7-éthylèneàioxyi ,2,3,4,4aOE,4b,5, 6, 7, 8,10,loafi-doàéaahydrophénanthnène 1,4ß3-diol qui cris- tallise en fines aiguilles, fondant à   233-237 a   
Exemple 21 
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 A 3,15 parties ¯en poids de 4bfi-méthyl-7-éthylène-dioxy-1,2,3,4, 4aCC,4b,5,6,7,8,1Os10a3-dodécahydrop.énanthrène-1-one-4-ol, fondant à 205- 212 , dans 60 parties en volume de benzène absolu et 20 parties en volume de butanol tertiaire, on ajoute une solution chaude de 0,6 partie en poids de potassium dans 30 parties en volume de butanol tertiaire,

   puis 15 parties en volume de chlorure d'allyle dans 15 parties en volume de benzène. On fait bouillir la solution un quart d'heure, la dilue avec de l'eau, la con- centre sous vide et extrait avec un mélange de chloroforme et d'éther. 



  Les extraits lavés à l'eau puis séchés sur du sulfate de sodium donnent, lorsqu'on les évapore, 3,44 parties en poids de produit brut. Par cristal- lisation dans un mélange de chloroforme et d'éther, on peut récupérer   1,34   partie en poids de la substance de départ, fondant à   200-212 o   On évapore la lessive-mère et chromatographie le produit sur 60 parties en poids d' oxyde d'aluminium.

   Les fractions éluées avec des mélanges de benzène et d' éther renfermant jusqu'à   50%     d'éther,   fournissent, au total, 202 parties en poids de produit brut duquel ou retire, par cristallisation dans   un.mé-   
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 lange d'éther et d'éther de pétrole, 1,2 partie en poids de.2-allyl-4bp-mé- thyl-7-éthylènedior-12,3,4,4att 4b,5,6,7s$,10,10a(3-dodécahydrophënanhrène- 1-one-Q.3-ol, sous forme d'aiguilles épaisses, fondant à 112-1l4 o 
Les autres fractions éluées avec des mélanges de benzène et   d'é-   ther et d'éther seul fournissent encore 0,07 partie en poids de matière de départ. 



   On dissout 1,2 partie en poids du composé ci-dessus, fondant à 112-114 , dans 20 parties en volume de dioxanne, ajoute 6 parties en volume de solution aqueuse à 40% de formaldéhyde, puis 0,6 partie en poids de car- bonate de potassium dans 17 parties en volume d'eau, et laisse reposer 16 heures à environ 20 . On extrait alors avec un mélange de chloroforme et d'éther et lave les extraits avec de l'eau. On évapore les extraits lavés et séchés. A partir du résidu (1,44 parties en poids), on obtient par cris- tallisation dans l'éther ou un mélange de chloroforme et d'éther, le   2a-hy-   
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 drayméthyl-23-allyl-Q.b(3-méthyl-7-éthylènedioy-1, 2, 3 s4, 4aa? 4b, 5, 6, 7, 8 10, 10ap-dodéoahydrophénanthrène-l-one-4p-ol en paillettes incolores, fondant à 199-202 . 



   On chromatographie la lessive-mère   (1,19   parties en poids) sur 40 parties en poids d'alumine. Les fractions éluées avec des mélanges de ben- zène et de chloroforme contenant jusqu'à   50%   de chloroforme, donnent 0,278 partie en poids d'un composé fondant à   98-100 ,   après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole.

   Des autres fractions éluées avec des mélanges de benzène et de chloroforme, on obtient encore 0,315 partie 
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 en poids du composé 2a-hydroxy-méthyl-2p-allyle qui vient d'être décrit, fondant à   198-202 ,   tandis que des dernières fractions éluées avec'le mélan- 

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 gede   benzène   et de chloroforme, ainsi qu'avec le chloroforme pur (0,32 partie en poids), on obtient, par cristallisation fractionnée dans un mé- 
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 lange d'éther et d'éther de pétrole, 0,22 partie en poids de 2a-allyl-2(3-hy- droxymétbyl-4bp-méthyl-7-éthylènedioxy-l,2,3,4?4aa,4'b,5?6,7,8,10,10ap-do- décahydrophénanthxène-1-one-4(3-0l, fondant à 126-132  et 0,075 partie en poids de 2oC hyâroxyméthyl-2i-allyl-4b(3-méthyl-7-éthyl ène-dioxy-1, 2, 3, 4, 4a, 4b,5,6,7,8e10,

  10ap-dodécahydrophénanthrène-le4p-diol, triol identique à celui décrit à l'exemple 20, fondant à 182-184 . 



   Les dernières fractions éluées avec le chloroforme, ainsi qu'avec le chloroforme contenant   5%   de méthanol, fournissent,cristallisées dans l'éther, un autre composé fondant à 128-132 . 
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  On dissout 0,028 partie en poids du 2a-allyl-2p-hydroxyméthyl- 4bfi-mé%hyl-7-éthylènedioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7, 8, 10,10afi-dodécahydrophénan- thrène-1-one-43-0l dans 0,3 partie en volume d'acide acétique cristallisa- ble et l'on oxyde en une heure et demie avec 0,7 partie en volume d'une so- lution à 2% d'acide chromique dans de l'acide acétique cristallisable. On concentre alors dans le vide, reprend dans un mélange de chloroforme et d'éther et lave les extraits avec de l'eau, une solution de carbonate de sodium et de l'eau .

   La solution organique évaporée fournit 0,205 partie en poids d'un produit brut qu'on chromatographie sur 1 partie en poids d'o- xyde   d' aluminium.   Les fractions éluées avec un mélange de benzène et d' ther de pétrole fournissent 0,0055 partie en poids de produit brut qui, par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, four- nit 0,0025 partie en poids de la   (2#   4ss) lactone du   2a-allyl-2p-carbo-   
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 xy-4bfi-méthyl-7-éthylèneàioxy-1,2,3,4,4àa,4b,5,6,7,8,10,10afi-dodécahydro- phênanthrène-1-one-4i-ol, fondant à 185-189 , déjà décrit à l'exemple 20. 



   A une solution bouillante de 0,08 partie en poids d'hydrure de lithium et   d'aluminium   dans 6 parties en volume d'éther absolu, on ajoute une solution de 0,05 partie en poids de   2a-allyl-2p-hydroxyméthyl-4bp-mé-   
 EMI31.4 
 thyl-7-éthylènedioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10ap-dodécahydrophénanthrène- l-one-4ss-ol, décrit ci-dessus, dans 1 partie en volume de dioxanne, et l'on fait bouillir 10 minutes. On coule alors dans 2 parties en volume de solu- tion saturée de sel de Seignette, puis extrait avec un mélange de chloro- forme et d'éther. L'extrait lavé avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique, une solution de carbonate de sodium et à l'eau laisse un résidu de 0,076 partie en poids que l'on chromatographie sur 2 parties en poids d'oxyde d'aluminium.

   Les premières fractions chloroformiques donnent, cristallisées dans un mélange d'acétone et d'éther, deux sous-produits fondant respecti- vement à 230-232  et   175-180 ,   tandis que des dernières fractions chloro- formiques, on obtient par cristallisation dans un mélange d'acétone et d' éther,   0,019   partie en poids d'aiguilles incolores, fondant à 156-159 , qui 
 EMI31.5 
 sont identiques au 2a-allyl-2p-hydroxyméthyl-4bp-méthyl-7-éthylènedioxy-l, 2,3,4,4aa,4b,5,67810,10a3-dodécahydrophëna,thrène-lq.(3-diol, décrit à l'exemple 20. 



   Exemple 22 
On dissout 3,2 parties en poids du mélange d'épimères à l'atome 
 EMI31.6 
 de carbonate 2, du 2-allyl-2-carbéthoxy-4#-éthoxy-carboxy-4b@-méthyl-7-éthy- lènedioxy-1,2,34,4aa4b56,7,8,10,10a(3-dodécahydrophénanthrène-1-one dans 100 parties en volume d'alcool absolu, ajoute 2,5 parties en poids d'hydru- re de sodium et de bore et laisse au repos pendant 3 jours à environ 20 , on rend alors faiblement acide avec de l'acide acétique dilué, on évapore l'alcool dans le vide, reprend le résidu dans un mélange de chloroforme et d'éther (1:3), lave à   l'eau,   avec une solution de carbonate de sodium et à l'eau, puis sèche sur du sulfate de sodium.

   La solution évaporée donne 3,13 parties en poids de produit brut, duquel on isole, par cristallisation 

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 dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, 0,630 partie en poids de   2a-   
 EMI32.1 
 hydroyméthyl-2(3-allyl-4bi rxéthyl-4i-éthoxycarboy-7séthy 1 ênediogy-I , 2, 3, -,4aa,4b,5,6,7,8,I0,10a(3-dodécahydrophénanthrène-1=ol, en fines aiguilles fondant à   180-182 .   



   On fait bouillir pendant 2 heures la lessive-mère (2,45 parties en poids) avec 5 parties en poids d'hydroxyde de potassium dans 150 parties en volume d'alcool, puis mélange avec 50 parties en volume d'eau. On chasse l'alcool dans le vide et l'on extrait le mélange aqueux avec un mélange de chloroforme et d'éther. Les extraits lavés à l'eau et séchés sur du sulfa- te de sodium donnent 0,268 partie en poids de résidu (partie neutre) duquel on isole par cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole 
 EMI32.2 
 0,168 partie en poids du 2a hy droxyméthyl-2(3-allyl-4b(3-méthyl-7-éthylène- dioçY-1,2s3,4,4a.,4b,5t6J7,8,10910a(3-dodécahydrophénanthrène-1,4(3-diol déjà décrit à l'exemple 21, fondant à 182-184  (transformation à 165 ).

   Aux extraits alcalins aqueux on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide au Congo, puis'les extrait avec-du chloroforme. Ces extraits four- nissent 1,39 parties en poids de résidu (acide   +   lactone). Par cristalli- sation dans un mélange d'acétone et d'éther, on obtient 0,73 partie en poids 
 EMI32.3 
 de la (2.-4(3)-laetone du 2a-allyl-2j3-oarboxy-4bp-méthyl-7-êthylènedioxy- 1,2 3,4,4aa,4b,567?8,i0,10ai-dodécahydrophénanthrène-1,43diol, fondant à 233-237 , déjà déprite à l'exemple 20. On dissout la lessive-mère dans un mélange de chloroforme et d'éther (3:1) et sépare par agitation avec une solution de carbonate de sodium une fraction acide et une fraction neutre. 



  On obtient 0,43 partie en poids de fraction neutre et 0,22 partie en poids de fraction acideo A partir de la fraction neutre, on obtient encore 0,225 partie en poids de la lactone ci-dessuso Les fractions acides fournissent 
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 par cristallisation dans de l'éther, le 20E-aarboxy-2fi-aiiyl-4bfi-méthyl-7- éthylènedioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10afi-dodécahydrophénanthrène-1,4fi- diol, fondant à 216-220 . 



   On ajoutte par portions, 1,2 partie en poids de trioxyde de chro- me à 12 parties en volume de pyridine, puis ajoute 0,55 partie en poids de la lactone décrite ci-dessus, fondant à 233-237 , dans 6 parties en volume de pyridine. On chauffe le mélange 6 heures à 60-65  sous atmosphère d' azote, dilue alors avec du chloroforme, filtre et lave le résidu au chlo- roforme. On évapore le filtrat sous vide, presque jusqu'à   dessication,   reprend le résidu:dans un mélange de chloroforme et d'éther, puis le lave avec de l'eau, l'acide chlorhydrique, une solution de carbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau. Après l'avoir séchée sur du sulfate de sodium on évapore la solution et cristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'éther.

   On obtient 0,36 partie en poids de la (2   49)-lactone   du 
 EMI32.5 
 2a-allyl-2fi-aarboxy-4bfi-méthyl-7-éthylèneàioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6, 7, 8,10, l0ai-dodécahydrophénanthrène-1-one4i-ol, fondant à 185-189 , qui est iden- tique au composé décrit aux exemples 20 et 210 
On ajoute lentement, à l'abri de l'humidité, 0,306 partie en poids de bromure d'éthyle dans 10 parties en volume d'éther absolu (distillé sur de l'anhydride phosphorique), à 0,068 partie   en:poids   de copeaux de mag- nésium   activés.   Lorsque la réaction est terminée, on ajoutte goutte-à-gout- 
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 te en 10 minutes et en agitant, 1 partie en poids d'éthoy-acêtylène dans 20 parties en volume de benzène, puis on secoue encore l heure.

   On ajoute alors une solution de 0,5 partie en poids de la lactone décrite ci-dessus fondant à   185-189 ,   dans 20 parties en volume de benzène, puis laisse re- poser 4 heures à 20  environ. On verse ensuite sur de la glace et extrait avec de   l'éther.   On détruit les émulsions avec une solution saturée de chlorure d'ammonium. On lave la solution'éthérée avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore. Le produit brut obtenu (0,65 partie en poids) est chromatographié sur 16 parties en poids d'oxyde d'aluminium. 

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  Les fractions éluées avec du benzène fournissent 0,14 partie en poids de la matière de départ. A partir des fractions dissoutes avec des mélanges le benzène et d'éther contenant jusqu'à 50% d'éther, on obtient par cris- tallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, 0,265 partie 
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 en poids de la (2 4P)-lactone du 1-éthoxyéthinyl-2a-allyl-2fi-carboxy- 4bp-méthyl-7-éthylènedioxy-1,2,3:4,4aa,4b, 5,6,7 ? S, 10,10a(3-dodéoahydrophé- nanthrène-l,4p-diol, en plaquettes épaisses fondant à 149-1520. 



   Les autres fractions éluées avec des mélanges de benzène et d'é- ther et avec de l'éther pur (0,057 partie en poids) fournissent dans l'éther sous la forme de prismes incolores fondant à 180-182 , le composé épimère au carbone 1. 



   On agite en atmosphère d'hydrogène 0,099 partie en poids du com- posé éthoxyéthinylique, décrit ci-dessus, fondant à   149-152 ,   dans 2 parties en volume d'alcool absolu et 0,5 partie en volume de pyridine très pure, avec 0,060 partie en poids de catalyseur à 2% de palladium et de carbonate de calcium. Au bout de 5 minutes, la réaction commence à se produire et elle est terminée au bout de 12 minutes 8 parties en volume d'hydrogène sont absorbées. On filtre le mélange réaotionnel, dilue avec de l'éther et lave à l'eau.

   La solution séchée sur du sulfate de sodium et évaporée fournit 0,099 partie en poids du résidu duquel on isole, par cristallisa-   ',;ion   dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, 0,075 partie en poids 
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 le la ut 4P)-lactone du l-(2'-éthoxyvinyl)-2a-allyl-2p-carboxy-4bp-mé- tlyl-7-éthylènedioxy-1s234a4aa,4b,5670810,1a(3-dodécahydrophénanthxè- ne-1,4ss-diol, en prismes incolores fondant à 120-122 . 



   On dissout 0,094 partie en poids de ce composé dans 6 parties en volume de dioxanne, ajoute 1 partie en volume d'eau et 0,8 partie en volume l'acide sulfurique 0,2 normal, puis laisse reposer 16 heures à 20  environ. 



  On dilue alors avec de l'éther, lave à l'eau, avec une solution de bicarbo- nate de potassium et à nouveau à l'eau. On sèche la solution éthérée et l'évapore. Le résidu (0,092 partie en poids) fournit, par cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, 0,073 partie en poids de matière de départ qu'on laisse à nouveau reposer 3 jours à 20  avec de 1' acide sulfurique dilué, dans du dioxanne aqueux. En isolant le produit réactionnel, on obtient 0,069 partie en poids de produit brut, duquel on récupère à nouveau 0,021 partie en poids de substance de départ. 



   Les lessives-mères des deux charges sont   chromatographiées   sur 3 parties en poids d'oxyde d'aluminium exempt d'alcalio A partir des fractions éluées avec des mélanges de benzène et d'éther de pétrole, on obtient enco- re 0,03 partie en poids de matière de départ, et à partir des fractions éluées avec du benzène et avec des mélanges d'éther et de benzène contenant jusqu'à 50% d'éther, on obtient, par cristallisation dans un mélange d'acé- tone et d'éther de pétrole, 0,014 partie en poids de la   (2#     4P)-lactone   
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 du 1,1-formyl-méthylène-2a-allyl-2b-aarboxy-4bfi-méthyl-7-éthylène-dioxy-1, 2,3,4aa-4b,5,6,7,8,10,ioap-àoàécahydrophénanthrène-4#-ol, en aiguilles pla- tes, fondant à 162-164 .

   Le spectre infrarouge de ce composé comprimé dans 
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 lu bromure de potassium montre les bandes de la ï-lactone (S,66AU ), de l'aldéhyde non saturé en oc (3 ( 6, 0 ) et du groupe cétal (9,1 4Ao). 



   A partir des fractions éluées avec du chloroforme, on peut isoler une petite quantité d'un composé cristallisant dans l'éther de pétrole en aiguilles incolores fondant à 188-192 . 



   Une solution de 0,40 partie en poids du composé formylméthyléni- que décrit ci-dessus, fondant à 162-164 , dans 10 parties en volume d'é- thanol est agitée en présence de 1 partie en poids de catalyseur au palla- dium (10%), carbonate de calcium, sous atmosphère d'hydrogène. Après ab- sorption de 1,1 équivalent moléculaire, on interrompt l'hydrogénation. La 

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 solution débarrassée du catalyseur par filtration est évaporée sous vide   jusquà     dessication   et le produit est chromatographié sur de   l'oxyde   d'a- luminium.

   A partir des fractions réduisant fortement une solution d'argon- to-diammine, on obtient, par cristallisation dans un mélange d'éther et 
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 d'éther de pétrole, la (2 -.. °(3)-lactone du lp-formylméthyl-2a-allyl-2p- carbor-°b(3-méthyl-'j-éthylènedioxy-l, 2, 3, ., .a0(,, -b, 5, 6, 7, 8,1Q, lQai-dodécahy- drophénanthrène-4i-olo 
On dissout 0,502 partie en poids de ce composé dans 20 parties en volume d'acétate d'éthyle exempt d'acide acétique, puis, tout en agitant fortement, traite à -60  avec un courant d'oxygène contenant environ   3%   d' ozone. 



   Lorsqu'il a été consommé environ 1,5 mol d'ozone, on interrompt l'amenée d'ozone et l'on fait passer de l'azote. On laisse s'échauffer lentement à -10 , ajoute 5 parties en volume d'acide acétique glacial et ensuite, par portions, 5,0 parties en poids de poudre de zinc, puis agite encore 15 minutes à -10  à 0 o On débarrasse le mélange du zinc non con- sommé, par filtration sous vide et verse le filtrat sur 100 parties en vo- lume d'une solution de bicarbonate refroidie à la glace On extrait soi- gneusement, puis lave encore la solution dans l'acétate d'éthyle avec une solution de bicarbonate èt à l'eau, sèche, puis évapore sous vide avec pré- caution, à une température de bain de 25 . On obtient un résidu amorphe qu'on purifie par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium neutre.

   A partir des fractions cristallisées, réduisant fortement une solution al- 
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 caline dtargento-diammine, on obtient la (2---> 49)-lactone du 1i,2ct di- (formylméthyl)-2i-earboy-°b(3méthyl7-étylènedioxyl,2,3,4?4aü,4b,5,6, 7,8,10,10afi-dodécahydrophénanthrène-4fi-olo 
Si dans le composé formyléthylique ci-dessus on protège le groupe 'aldéhydique libre par acétalisation, en particulier par réaction avec de l'éthylène-glycol, on parvient alors, après addition d'acide   hypobromeux   (par réaction avec de l'acétamide bromé à l'azote dans du butanol tertiaire aqueux en présence d'acide acétique et d'acétate de sodium) et oxydation subséquente avec de l'acide ohromique, à une bromocétone dans laquelle l' atome de brome peut être remplacé par un groupe acétoxy,

   par traitement avec de l'acétate de potassium dans de l'acétone anhydre On peut utili- ser pour la cyclisation, d'une manière analogue à celle de l'exemple 2, 
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 la (2-- 4{3 )-lactone du 1(3foryl-méthyl-2ct (aeêtoxr acétonyl)-23-carbo- xy-4bfi-méthyl-7-éthylènedioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,la,loaµ-dodécahydro-   phénanthrène-4{3-01   obtenu. 



   Exemple 23 
Dans 200 parties en volume de benzène, on dissout 12,8 parties en 
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 poids de 4bfi-méthyl-2-carbéthoxy-7-éthylènedioxy-1,2,3,4,4aOE,4b,5,6,7,8, 10,10aµ-doàécahyàrophénanthrène-1,4-dione, fondant à 121-123  (obtenue par réaction de la dicétone non substituée en position 2 avec l'ester diéthyli- que de l'acide carbonique en présence d'hydrure de sodium) puis ajoute suc- cessivement une solution de 1,56 parties en poids de potassium dans 200 parties en volume de butanol tertiaire et 8 parties en volume de   bromacé-   tate de méthyle. On fait bouillir le mélange pendant 8 heures, en agitant sous atmosphère d'azote. On agite ensuite encore pendant 8 heures à la tem- pérature ambiante, refroidit avec de la glace, ajoute de l'eau glacée et extrait à l'éther.

   On lave la solution éthérée avec une solution normale d'hydroxyde de potassium refroidie à la glace, de laquelle on obtient, en acidifiant avec de l'acide phosphorique dilué à un pH de 4 à 5,1,1 partie en poids de la substance de départo Lavée à l'eau jusqu'à neutralité, puis séchée, la solution éthérée abandonne, après évaporation de l'éther, 11,7 
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 parties en poids de °b-méthyl-2-carbéthoy-2-carbométho$yméthyl-7-éthylè- 

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 rcdio--1, , 3, 4 4aa, 4b 5, 7, 8,10,10a3--dodécahydrophénanthrène-l, q.-dione colorée en jaune clair, qui, après recristallisation dans du méthanol, fond à 106-108 . 



   A une solution de bromure d'éthylmagnésium préparée à partir de 1,2 partie en poids de magnésium et de   4,62   parties en volume de bromure d'éthyle, dans 100 parties en volume d'éther, on ajoute, à environ 50 , une solution de 7,5 parties en volume   d'éthoxyaoéthylène   dans 25 parties en volume d'éther. Après la fin de la scission de l'éthane, qui dure en- viron 15 minutes, on ajoute 50 parties en volume de benzène. Dans la so- lution ainsi préparée de bromure d'éthoxyacétylène-magnésium, on fait ar- river en agitant, à 5  environ, une solution de 10,9 parties en poids de 
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 4bµ-méthyl-2-aarbéthoxy-2-aa,rbométhoxyméthyl-7-éthylèneàioxy-1,2,3,4,4aOE, 4b,5,6, 7, 8,10,10afi-doàéaahydrophénanthrène-1,4-dione dans 125 parties en volume de benzène.

   Le produit réactionnel se sépare alors sous la for- me d'un précipité blanc. Après avoir agité pendant 4 heures, on verse dans un mélange d'eau et de glace, ajoute une solution saturée de chlorure d'am- monium refroidie à la glace pour séparer les couches, puis lave à trois re- prises la solution d'éther et de benzène, avec une solution saturée de chlo- rure de sodium. Après évaporation du solvant, on obtient 12,1 parties en poids d'un cristallisat coloré en brun-clair, qui fond à 126-134  en se décomposant.

   Par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthy- 
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 lène et d'éther, on obtient 10,3 parties en poids du 4bp-mêthyl-1-éthoxyethinyi-2-carbétho.y-2-carbométhoxyméthyl-7-éthylènedioxy-12,3,44aü,4b,   5,6,7,8,10,10ap-dodécahydrophénanthrène-4-one-l-ol   qui fond à   149-150    en se décomposant. 
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  Par -chromatographie de l'éthozy-éthinyl-carbinol ci-dessus, sur de l'oxyde d'aluminium, le groupe carbométhoxy du reste carbométhoxyméthy- le se saponifie, et le groupe carboxylique se lactonise avec le groupe hy-    droxy en 1 ; obtient la lactone correspondante qui, après cristallisation   dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, fond à 170-172  en se décomposant. 



   On dissout 10 parties en poids de l'éthoxy-éthinyl-carbinol dé- crit ci-dessus dans 76 parties en volume de tétrahydrofuranne, on refroidit avec un mélange de glace et d'eau, ajoute 4,7 parties en volume d'acide sulfurique 2n, et laisse reposer 14 heures à la température ambiante. On ajoute alors 46 parties en volume d'une solution 0,5-n de bicarbonate de sodium et évapore le tétrahydrofuranne sous vide, à la température   ambian-   te. On reprend le résidu dans l'éther et, après avoir agité 3 fois la so- lution éthérée avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis 1' avoir séchée, on l'évapore.

   Par cristallisation du résidu (10,5 parties 
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 en poids),. on obtient q.,6 parties en poids de la 4bµ-méthyl-1-carbéthoxy- méthyl-2-carbéthoxy-2-carbométhoxyméthyl-7-éthylènedioxy-1,2,3,4,4aOE,4b,5, 6,7)8,10,10àj3-dodéoahydrophénanthrène-4-one-l-ol qui, après une recristal- lisation, fond à 144-146 , sans décomposition. La lessive-mère contient la 4bµ-méthyl-1,1-carbéthoxyméthylène-2-carbéthoxy-2-carbométhoxyméthyl-7- éthyl ënediox,y-1, 2, , ., 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8 lE,10aj3-dodé cahydrophénanthr ène-Q.-oxie . 



   On dissout 0,64 partie en poids de   l'hydroxy-ester   décrit ci-des- sus,   fondant'à144-146 ,   dans 37 parties en volume de pyridine et l'on ajou- te, à 7  environ, un mélange de 0,32 partie en volume de chlorure de thio- nyle dans 3,7 parties en volume de pyridine. On laisse le mélange réac- tionnel reposer 10 minutes à environ 10 , on le verse dans 50 parties en volume d'eau glacée qui contiennent 5 parties en poids de bicarbonate de sodium, et l'on extrait avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole. 



  Après lavage à l'eau,séchage et évaporation, on obtient 0,6 partie en poids 
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 de 4bfi-méthyl-1,1-carbéthoxyméthylène-2-carbéthoxy-2-carbométhoxyméthyl-7- ëthyl ènedioy-1 2, 3, 4, 4acx, 4b, 5, 6 i 7 8,10' l0a(3-dodé cahrdrophênanthr ène-Q.-one 

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 qu'on fait bouillir, sans.purification, pendant 3 heures, dans un mélange de 12,5 parties en volume de méthanol, de 12,5 parties en volume d'eau et de 1,75 parties en poids de carbonate de potassium, ce qui fait que les groupes carboxyliques estérifiés des restes en position 1 et 2 sont saponi- fiés.   On   concentre le mélange réactionnel à peu près à moitié sous vide et on extrait à l'éther (pratiquement pas de fractions neutres).

   Après avoir acidifié la solution alcaline aqueuse, avec de l'acide phosphorique 
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 dilué jusqu'à avoir un pH de 4 à 5, on obtient la 4bfi-méthyl-1,1-cabboxy- méthylène-2-carbéthoxy-2-carboxyméthyl-7-éthylènedioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6, 7,8,10,10afi-dodécahydrophénanthrène-4-one qui, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, fond à   200,5-208    en se décomposant. 



   L'ester non saturé en a,ss se laisse transformer comme suit en l' ester saturé correspondant : 
A 0,1 partie en poids de catalyseur an palladium, préalablement hydrogéné, dans 30 parties en volume d'éthanol, on ajoute 0,5 partie en 
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 poids de 4b(3-méthyl-l,l-carbéthoxy-méthylëne-2-car'béthoy-2-carbétho$y-2- car'bométhoymëthyl--éthyl ènedioxy-., 2, 3, 4, 4aoc, 4b, 5, 6r 7, 8,1Q, lQa3-dodécahy drophénanthrène-4-one et agite en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante. Au bout de 12 heures, 25 parties en volume d'hydrogène ont été absorbéas et l'hydrogénation s'arrête.

   Par filtration et évaporation du 
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 solvant, on obtient la 4bi-méthyl-1-carbéthoxyméthyl-2-carbéthoxy-2-carbo- méthoxyméthyl-7-éthylènedioxy-1,2,3,4,4aOE,4b,5,6,7,8,10,10aµ-dodéaahydrophé- nanthrène-4-one qui ne montre plus aucune absorption dans l'ultra-violet. 



   Exemple 24 
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 On dissout 2,2 parties en poids de. 2-formyl-4bfi-méthyl-7-éthylène- dioy-l, 2, 3, 4, 4att, 4b, 5, 6, , 8, .0, laa(3-dodé cahydrophénanthrène-1-one-4i-ol   dans 'un   mélange de 20 parties en volume d'alcool absolu et de 2 parties en volume de pyridine, et l'on fait bouillir pendant 10 minutes avec 1,32 parties en poids de chlorhydrate d'hydroxylamine pulvérisé, dans un bain à   1000   sous protection de chlorure de calcium. On évapora alors dans le vide, à 3 parties en volume environ, ajoute 60 parties en volume d'eau glacée, puis essore. On obtient 1,325 parties en poids du dérivé isoxazo- 
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 lique (d,l- A 5,6J13,14;16,17-3-éthylènedioxy-11µ-hydno>gy-15-oxa-16-aza- androstatriène), sous la forme d'une poudre blanche, fondant à 218-220 . 



  On amène le filtrat au pH 5, environ, avec de l'acide sulfurique 2n, puis extrait au chlorure de méthylène. La solution dans le chlorure de méthy- lène lavée, puis séchée, laisse, lors de l'évaporation, 0,38 partie en poids d'un résidu, duquel on peut isoler, par cristallisation dans l'acétone, une autre quantité du composé décrit ci-dessus. Le composé recristallisé dans l'acétone, fond à 232-233,5 , et montre, dans le spectre ultra-violet, un maximum à 226   m #   (   #   =   5350).   



   Par traitement avec un équivalent moléculaire de butylate (ter- tiaire) de potassium, dans du butanol tertiaire, le composé se transfor- 
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 me en le 2-cyano-4b(3-méthyl-7-éthylène-dioy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,1C?10a3dodécahydrophénanthrène-1-one-4#-ol, qui peut être utilisé d'une manière analogue à celle indiquée à l'exemple 7. 



   Exemple 25 
On dissout   0,4597   partie en poids d'hydrate d'aldostérone dans 70 parties en volume de méthanol très pur et mélange avec 90 parties en volume d'une solution de periodate de sodium. (On prépare cette solution comme suit : on met en suspension 1,25 parties en poids de Na2H3106 dans environ 70 parties en volume d'eau, et l'on ajoute de l'acide sulfurique 

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 2n en agitant, jusqu'à réaction acide nette au tournesol, puis on complè- te à 100 parties en volume avec de l'eau). Au bout d'une heure il s'est formé de longues aiguilles. Après deux heures de repos, on évapore le mé- thanol dans le vide, entrait le résidu avec 100 parties en volume de chlo- roforme et 700 parties en volume de chloroforme-éther (1:3), puis encore deux fois, avec chaque fois 600 parties en volume de chloroforme-éther (l: 3).

   On lave alors les solvants organiques à 0  environ, deux fois avec 60 parties en volume d'une solution de carbonate de sodium et deux fois avec 60 parties en volume d'eau, sèche sur du sulfate de sodium, puis éva- pore dans le   vide.   La fraction neutre, cristalline, ainsi obtenue est de 0,317 partie en poids, c'est la   (20#18)-   lactone du 18,11-cyclo-hémi- acétal de   l'acide/   4-3,18-dioxo-11ss-hydroxy-étiénique, de formule : 
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Après recristallisation dans l'acétone, éther, on l'obtient sous la forme de prismes pointus ou de paillettes incolores, fondant à 307-313  (en se colorant en brun); (a)D25 =   121,2  # 2    (c = 0,9154 dans le chlo- roforme).

   Par concentration de la lessive-mère, on peut obtenir une au- tre quantité de la lactine ci-dessus, qui, après sublimation sous 0,03 mm à 192-210 , fond à   307-313 .   



   Pour isoler l'acide formé lors de l'oxydation, on mélange à 0  les solutions aqueuses obtenues ci-dessus au moyen des solutions de car- bonate de sodium, avec 140 parties en volume d'acide sulfurique 2n, jus- qu'à réaction à peine acide au congo, puis épuise trois fois avec chaque fois 700 parties en volume de chloroforme-éther (1:3). On lave ensuite trois fois avec,chaque fois,50 parties en volume d'eau, sèche sur du sul- fate de sodium, puis évapore le solvant.

   Le résidu cristallin,   0,045   partie en poids, est   l'acide #   4-3,18-dioxo -11ss-hydroxy-éthiénique brut, de formule 
 EMI37.2 
 
Par recristallisation dans l'acétone-éther, ce composé donne des prismes courts, incolores, qui, lorsqu'on les chauffe sous le microscope, se transforment à environ   220-240    en paillettes transparentes, fondant à environ   295-303 ,   en prenant une coloration brune. 



  * Mise en évidence du formaldéhyde formé lors de la réaction ci- dessus : On amène les solutions aqueuses sulfuriques obtenues ci-dessus à un pH d'environ 5-6 avec 20 parties en volume de solution 2n de carbonate de sodium, puis on évapore complètement à sec, sous 80 mm, à 60 . On mé- lange le distillat avec 0,5 partie en poids de dimédon et 50 parties en volume d'acide acétique cristallisable, chauffe une heure à   100    et lais- 

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 se reposer seize heures à environ 18 . Après avoir essoré, lavé à l'eau, et séché, on obtient 0,066 partie en poids d'un produit cristallin, fon- dant à 192-195 , dérivé formaldéhydique du dimédon.

   De la solution aqueu- se acétique, on peut en isoler une autre quantité, par extraction à l'éther 
Exemple 26 
On sublime à   210-230    sous 0,03 mm, 0,04 partie en poids de l'aci- 
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 des 4-3,18-dioxo-llp-hydroxy-éthiénique décrit à l'exemple 25. On dis- sout le sublimat dans 250 parties en volume de chloroforme et 750 parties en volume d'éther, et lave avec 50 parties en volume de solution 2n de car- bonate de sodium, 50 parties en volume d'eau, 30 parties en volume de solu- tion 2n de carbonate de sodium, et encore trois fois avec, chaque fois, 30 parties en volume   d'eau.   On traite encore ces solutions chaque fois dans un second entonnoir à séparation avec 400 parties en volume de chloroforme- éther.

   On réunit les solutions chloroforme-éther,on les sèche sur du sul- fate de sodium, après évaporation, on obtient 0,03 partie en poids de ré- 
 EMI38.2 
 sidu neutre, qui est la (20 18)-lactone du 18,11-hémi-acétal de l'acide /-3,18-dioxo-11µ-hydroxy-étiénique décrite à l'exemple 25. 



    Exemple 27   j On hydrogène 0,969 partie en poids de la   (20#   18)- lactone du 
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 18,11-cyclohémiacétal de l'acide   4-3,18-dioxo-llp-hydroxy-étiénique, dé- crite aux exemples 25 et 26, en solution dans l'acide acétique cristallisable, en présence de 0,5 partie en poids d'oxyde de platine préhydrogéné. 



  Au bout de sept minutes, il a été absorbé 123,5 parties en volume (calculé 132 parties en volume) d'hydrogène, et l'hydrogénation s'interrompt. Le produit d'hydrogénation isolé (1,02 parties en poids) consiste principalement en paillettes incolores, fondant à 222-265  (en se décomposant); c'est un mélange d'isomères en position 5 de la (20   #   18)-lactone du 18, 
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 11-cyclohémiacétal de l'acide 3,113dihydroy-18-oxo-ëtianique, de formu - le : 
 EMI38.5 
 Par traitement de ce composé à l'anhydride acétique-pyridine, on obtient 
 EMI38.6 
 la (20 - 18)-lactone du 18,11-cyclohémiacétal de l'acide 3-acétoxy-Il -   hydroxy-18-oxo-étianique,   qui cristallise dans le méthanol en aiguilles plates, fondant à 218-225 ;

     ([alpha])D25=   0  (c = 0,5246 dans le chloroforme)- 
Le mélange non-acétylé peut être transformé comme suit en ester méthylique de l'acide 3,11-dicéto-alloétianique connu : 
On chauffe pendant treize heures et demie à 148 , dans un tube scellé où l'on a fait le vide, 1,02 parties en poids du produit d'hydrogé- nation ci-dessus, dans un mélange de 3 parties en volume d'hydrate d'hy- drazine avec une solution de 3,55 parties en poids d'éthylate de sodium dans 50 parties en volume d'éthanol. En isolant le produit réactionnel on obtient 0,3 partie en poids de fraction neutre et 0,78 partie en poids de fraction acide.

   Cette dernière fournit, après cristallisation dans 1' acétone-éther, 0,36 partie en poids de   (18#     llp)-lactone   de l'acide 3ss- 
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 llp-dihydroxy-alloêtianique-18-olque, de formule 

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 qui fond à   270-275    (décomposition). De la lessive-mère de l'acide, on obtient encore 0,11 partie en poids fondant à 252-268  (décomposition). 



  Le reste de la fraction acide (0,32 partie en poids) est amorphe. 



   On estérifie l'acide amorphe (0,32 partie en poids) avec du dia- zométhane, et l'on oxyde l'ester méthylique ainsi obtenu, en solution dans l'acide acétique cristallisable, avec 0,2 partie en poids de trioxyde de chrome. Après deux heures, on interrompt l'oxydation, isoler produit ré- actionnel et chromatographie le produit brut sur 30 parties en poids d'alu- mine.

   A partir des fractions cristallisées, on obtient, après recristal- lisation dans l'éther-pentane, des cristaux fondant à   205-212 ,   qui sont identiques à l'ester méthylique, connu, de l'acide   3,11-dioxo-alloétianique   
A partir de la fraction neutre, on peut isoler la   (20#   18)-lac-   toue   de l'acide 3ss,11ss-18-trihydroxy-alloétianique de formule : 
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Exemple 28 
On estérifie avec du diazo-méthane la (18   #   11ss)-lactone de l' acide 3ss,11ss-dihydroxy-alloétianique-18-oique, obtenue à l'exemple 27 (0,47 partie en poids), et l'on recristallise le produit brut dans un mélange d' acétone et d'éther.

   La (18   #   11ss)-lactone du 3ss,11ss-dihydroxy-18-oïque -alloétianate de méthyle ainsi obtenue, de formule 
 EMI39.3 
 fond à 232-236 ; (a) D25 = +   81,5    6  (c = 0,362 dans le chloroforme). 



   On dissout 0,35 partie en poids de la   lactone-esterméthylique   cidessus dans 40 parties en volume d'acide acétique cristallisable très pur 

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 est ajoutJ 7 parties en volume d'une solution à 2% de trioxyde de chrome dans de l'acide acétique cristallisable3 Après deux heures (on peut encore déceler un peu de trioxyde de chrome dans la solution réactionnelle), on interrompt l'oxydation par addition de méthanol, on ajoute de l'eau, et l' on isole le produit d'oxydation par extraction au chloroforme-éther.

   Ce 
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 produit cristallise dans l'acéton-éther-pentaria en paillettes hexagonales (0,28 partie en poids) et fond à 209-211 ; [aJn5 = + 1Ql  z' 8 (c = 0, 2523 dans le chloroforme); c'est la (18 ---? ll\3)-lactone du 3-oxo-11µ-hydroxy- 18-oique-allo-6tianate de méthyle, de formyle : 
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 EMI40.4 
 L'ester méthylique 3p-hydrox,.y--lactone ci-dessus fournit, par acétylation avec l'anhydride acétique-pyridine, la (18 llp)-lactone du 3p-acétoxy- 3lµ-hydroxy-18-oiane-alloétîanate de méthyleo Elle cristallise dans le mé- -lh?,nol-acétone, sous forme de paillettes rhomboédriques foniant à 194-195  (a) D26=   + 64,1    (c =   0,4836   dans le chloroforme);

   
Exemple 29 
On dissout 0,1267 partie en poids de mono-acétate d'aldostérone, fondant à 190-192  dans 12 parties en volume   diacide   acétique cristallisa- ble, et ajoute 1 partie en volume de solution à 2% de trioxyde de chrome 
 EMI40.5 
 dans l'acide acétique cristallisaôleo Après quinze minutes, le trioxyde de chrome est consommé, et l'on ajoute encore une fois 1 partie en volume de la même solution.:

   Après trois heures et demie, on ajoute un peu de mé- thanol à la solution réactionnelle, laisse reposer encore une heure, puis évapore à 30 ; dans le vide, On reprend le résidu par le chloroforme-éther (1:3), lave deux fois à 0 , avec chaque fois 15 parties en volume de solu- tion normale de carbonate de sodium, et deux fois avec chaque fois 10 par - ties en volume d'eau; on sèche la solution chloroforme-éther, puis on l'é- vapore dans le vide.   On   recristallise deux fois la fraction neutre dans l'acétone-éther, puis la lave avec de l'éther et du pentaneo La   (18#   11ss) 
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 -lactone du 4-3,20-dioxo-11µ-hydroxy-21-acétoxyprégnène-18-oîgue ainsi obtenu cristallise en paillettes incolores partiellement aussi en druses) 
 EMI40.7 
 elle fond à 187-190 .

   Après recristallisation dans le chloroforme-éther, 
 EMI40.8 
 ce composé fond à 198-199  (aiguilles plates); ia-1 26 = + 12  (c =   0,6l86   dans le chloroforme). 8-. o 
Pour saponifier le groupe acétate, on dissout 0,63 partie en poids du composé   ci-dessus   dans 100 parties en volume de méthanol, ajoute une 

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 solution de 0,7 partie en poids de bicarbonate de potassium dans 24 parties en volume d'eau, et laisse reposer quarante huit heures à   18 ,   Après aci- dification avec de l'acide chlorhydrique dilué, on extrait au chloroforme-- ther (1:3), lave l'extrait avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium, et encore une fois avec de l'eau, puis, après séchage, on évapore le solvant dans le vide.

   La fraction neutre ainsi obtenue s'élève à   0,35   
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 partie en poids c'est la (18 ,lli)-laotone de l'acide A4-3,20-dioxo- llp-21-dihydroxyprégnène-18-olque. Après recristallisation dans l'acé- tone-éther,elle forme de petits grains fondant à   203-218 .,   
Pour la scission oxydante du groupe cétol, on dissout 0,58 partie en poids de ce composé, fondant à   203-218 ,   dans 60 parties en volume de méthanol, ajoute 120 parties   @n   volume d'une solution de periodate de so-   diiim,   préparée comme on l'a indiqué à l'exemple 25 et laisse reposer une heure un quart à 20 . On rend alors le mélange réactionnel faiblement acide au congo et l'extrait avec du chloroforme-éther (1:3).

   Après lavage avec une solution diluée de carbonate de sodium, et avec de   l'eau,   séchage puis évaporation du solvant, on obtient 0,3 partie en poids d'une fraction neutre. Pour obtenir l'acide formé lors de l'oxydation, on acidifie les solutions obtenues avec les solutions de carbonate de sodium et les ex- trait avec du chloroforme-éther   (1:3)o   La solution chloroforme-éther lavée l'eau donne, après séchage puis évaporation, 0,28 partie en poids de la 
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 (le # 113)-lactone de l'acide 4l 4-3-oxo-11(3-hydroxy-étiénique-18-.oque, la lormule : 
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 qui, après cristallisation dans l'acétone-éther, est obtenu sous la forme de grains fins, fondant à 310-320 .

   Par méthylation avec le diazométhane et recristallisation dans l'aoétone-éther, on obtient l'ester méthylique correspondant, fondant à 219-225  (prismes). 



   L'acide ci-dessus, fondant à   310-320 ,   peut être hydrogéné sui- vant les indications de l'exemple 27, on obtient ainsi la   (18#   11ss)- 
 EMI41.4 
 lactone de l'acide 3µ-liµ-dihyàroxy-alloétianigue-18-oique fondant à 270- 275  (décomposition) décrit à l'exemple 270
On dissout 0,17 partie en poids de la (18   =11µ)-lactone   de l' 
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 acide A 4-3-oxo-ll(3-hydroxy-ëtianate de méthyle-18-olque, décrite ci-des- sus, fondant à 219-225 , dans 150 parties en volume d'acide acétique cris- tallisable et l'on hydrogène en présence de 0,15 partie en poids d'oxyde de platine à 22 . Après arrêt de l'hydrogénation, on élimine le catalyseur par filtration, évapore le filtrat dans le vide et reprend le résidu dans le chloroforme-éther (1:3).

   On lave alors la solution chloroforme-éther deux fois avec de l'eau, la sèche puis évapore dans le vide.. Le résidu brut est de 0,17 partie, en poids et fond à 210-230 , après recristalli- sation dans l'acétone-éther. Par une autre recristallisation, le point de fusion s'élève à 232-236 o Ce composé est identique à la   (18#11ss)-   
 EMI41.6 
 lactone de l'acide 3(3,11(3-dihydrog,y-alloêtianate de mêthyle-l8.moique, dé- crit à l'exemple 28. 



   Exemple 30 
On dissout 0,7 partie en poids d'hydrate d'aldostérone dans 70 parties en volume de méthanol, et ajoute 128 parties en volume de solution de periodate de sodium (préparée comme on l'a indiqué à l'exemple 25). 

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  La réparation d'aiguilles cristallines commence déjà après quelques minu- tes. Après deux heures, on chasse le méthanol dans le vide à 20 . On ajoute alors à 0  de l'acide sulfurique 2n, jusqu'à réaction juste   discer-   nable au congo, puis extrait trois fois, chaque fois avec 1000 parties en volume de chloroforme-éther (1:3) (pour le traitement de la phase aqueuse voir plus bas). On lave les trois extraits séparément, chaque fois avec les quantités suivantes : 100 parties en volume d'eau, 100 parties en vo- lume de solution, 0,2n de carbonate de sodium, 50 parties en volume d'eau 100 parties en volume de solution de carbonate de sodium et deux fois, avec chaque fois 50 parties en volume d'eau. Les solutions séchées sur du sul- fate de sodium donnent par évaporation, 0,67 partie en poids de fraction neutre.

   Les extraits aqueux et sodiques sont acidulés avec de l'acide sulfurique, puis extraits avec du chloroforme-éther (1:3), (voir plus bas le traitement de la phase aqueuse acide). Les extraits lavés avec un peu d'eau puis séchés sur du sulfate de sodium, donnent par évaporation, 0,04 
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 partie en poids à'aaide4y 4-3,18-àioxo-llfi-hydroxy-étiénique (cfo exemple 24). 



   Les fractions neutres (0,67 partie en poids) donnent, dans l'acé- 
 EMI42.2 
 tone-éther, 0,45 partie en poids de la (20., l8j3)-lactone du 18,11-cy- clohémiacétal de l'acide 4-3,18-àioxo-llfi-hydroxy-étiénique décrite dans l'exemple 25, fondant à 309-315  (décomposition). Les lessives-mè- res donnent encore un peu du même composé après distillation en ballon pour distillation moléculaire, ou après chromatographie sur alumine. 



   Mise en évidence du formaldéhyde formé lors de l'oxydation : on réunit les deux phases aqueuses acides extraites au chloroforme-éther, on les amène au pE 5 avec du carbonate de sodium, et les distille à sec sous 80 mm, à 60  de température de baino On mélange le distillat avec 0,5 partie en poids de dimédon et 30 parties en volume d'acide acétique cris- tallisable, chauffe une heure à 100 , puis laisse reposer douze heures à 0 .

   Il cristallise, 0,066 partie en poids d'aiguilles fondant à 192-194  On épuise la lessive-mère avec de   l'éther,   On évapore la solution, lavée avec un peu d'eau et séchée sur du sulfate de sodium, et l'on chromatogra- phie le résidu sur 20 parties en poids de silicate de magnésium Kieselgur (Celite n  545)   (2:1).   Les fractions éluées avec du benzène (0,08 partie en poids) donnent, dans l'éther-pentane, encore un peu du composé formaldé- hyde-dimédon (point de fusion environ 180 ). Les fractions éluables avec le benzène-éther et l'ester pur donnent du dimédon libre (point de fusion 130-135 ). 



   Les cristaux réunis du composé formaldéhydique sont sublimés dans un ballon pour sublimation moléculaire à 105-115 , sous 0,02 mm. 



  Le sublimat donne, dans l'éther-pentane, des cristaux fondant à 192- 194 . Le formaldéhyde-dimédon et un échantillon mélangé fondent à la même température. Les spectres   infra-rouges   sont aussi les mêmes. 



   Exemple 31 
On dissout 6,9 parties en poids d'hydrate d'aldostérone brut dans 600 parties en volume de méthanol et laisse reposer une heure et demie avec 1200 parties en volume de solution de periodate de sodium. 



  Après avoir isolé le produit réactionnel comme il est indiqué aux exem- 
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 ples 25 et 30, on obtient 2,1 parties en poids d'acide A 4-3,18-dioxo-llfi-   hydroxy-étiénique   et 3,78 parties en poids de fraction neutre. Cette dernière donne, dans l'acétone-éther, 0,47 partie en poids de la   (20#18)-   
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 lactone brute du 18,11-cclohémiacétal de l'acide A 4--3,18-diogo-11(3-ëtié- nique, fondant à 285-305  (décomposition). 



   On obtient d'une manière analogue, à partir de 19,5 parties en 

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 poids d'hydrate d'aldostérone brut, 9,6 parties en poids de   1'acide ±     4-3,     18-dioxo-llp-hydroxy-étiénique   décrit à l'exemple 25 et 7,6 parties en poids de fraction neutre. Cette dernière fournit dans l'acétone-éther, 
1,5 parties en poids de la lactone décrite ci-dessus, fondant à 303-312  (décomposition). 



   On distille les lessives-mères de la lactone de ces deux essais, dans un ballon pour distillation, moléculaire, sous 0,02 mm. Les fractions passent à une température de bain de 195  sont rejetées. Le distillat ob - tenu de 195-230  donne encore, dans l'acétone-éther, environ 0,07 partie en poids de lactone cristallisée, fondant à   275-295 .-   La ohromatographie des lessives-mères restantes sur alumine (exempte d'alcali) fournit encore à partir des fractions éluables avec l'éther de pétrole-benzène, ainsi qu' avec le benzène pur des traces de lactone cristallisée. 



   Les fractions pas tout à fait pures de la lactone cristallisée sont sublimées dans un ballon pour sublimation moléculaire,   à   0,02 mm et 
210-230  de température de   baino   Le sublimat donne, de suite, des cristaux purs dans   l'acétone-éther.   Point de fusion   307-311   (décomposition). 



   Exemple 32 
On dissout 0,19 partie en poids d'hydrate d'aldostérone dans 5 parties en volume d'acide acétique cristallisable pur, et l'on mélange avec 1,65 partie en volume de solution à 2% de trioxyde de chrome dans l'acide acétique cristallisable (= 0,033 partie en poids de trioxyde de chrome). 



  Il se produit de suite un précipité brun jaune (complexe de trioxyde de chrome) qui ne se dissout que progressivement. Le trioxyde de chrome est consommé après environ deux minutes, on ajoute alors encore 4 portions éga- les de solution de trioxyde de chrome (donc au total 0,165 partie en poids de trioxyde de chrome : 5,0 équivalents). 



   La première est consommée après cinq minutes, la seconde après dix minutes et la troisième après quarante cinq minutes, tandis que la qua-   trième   n'est plus consommée après encore une heure et demie. On évapore alors dans le vide à 30 , mélange avec de l'eau et 10 parties en volume d'acide sulfurique 2n, puis épuise avec du chloroforme-éther (1:3). La sé- paration est analogue à ce qui est indiqué aux exemples 25 et 30. Elle fournit une trace de fraction acide et 0,18 partie en poids de fraction neu- tre, qui donne, dans l'acétone-éther, 0,09 partie en poids de grains inco- lores, fondant à 298-3100. Ce composé se laisse également sublimer sous 0,01 mm, à 200-230 , sans se décomposer. D'après le point de fusion d'un mélange et le chromatogramme sur papier, il est identique à la lactone dé- crite aux exemples 25,30 et 31.

   La polarité dans le système B5 de Bush est à peu près égale à celle de   l'adrénostérone,   ou moins élevée. Au moyen   du système formamide-cyclohexane-benzène-(1:1) à 40 , RF = 0,34 (adrenostérone RF = 0,59).   



   Exemple 33 On dissout 0,73 partie en poids de 21-monoacétyl-aldostérone, fondant à 198-199 , dans 70 parties en volume d'acide acétique cristallisable très pur, et l'on ajoute 5,3 parties en volume de solution à   2%   de trioxyde de chrome (= 0,11 partie en poids de trioxyde de chrome) qui est consommée après vingt cinq minutes à 20 . On ajoute encore une fois 3 parties en volume de la même solution (= 0,06 partie en poids de trioxyde de chrome) qui sont aussi consommées après quarant cinq autres minutes. Une troisième addition de 3 parties en volume (= 0,06 partie en poids) n'est pas consom- mée après encore une heure et demie. On ajoute 3 parties en volume de méthanol et laisse encore reposer deux heures.

   En isolant le produit réac- tionnel d'après les indications de l'exemple 30, on n'obtient pas de   frac,-   

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 %ion acide, mais 0,73 partie en poids de produit brut, neutre. Dans l'acé- tone-éther, on obtient 0,64 partie en poids de cristaux fondant à 196-199  et 0,01 partie en poids fondant à   194-197 o   Une recristallisation dans l'acétone-éther donne de longues paillettes hexagonales fondant à 198-200  une nouvelle reoristallisation dans le méthanol-éther donne 0,55 partie en poids de paillettes hexagonales (partiellement limitées en rhombes), fon- 
 EMI44.1 
 dant à 193-194 ;

   (a] 4 = + Il  T 2 0 3    ( c = 0,6186 dans le chloroforme) Essai de réduction : positif ; absorption dans l'ultra-violet : positive ; dans le chromatogramme sur papier (propylèneglycol-toluène), ce composé 
 EMI44.2 
 migre, comme la 11-déhyàro-21-aeétyl-cortieostéroneo Ce composé est la (18 llp)-lactone de l'acide 4l 4-3,20-dioxo-llfl-hyàroxy-21-acétoxy- prégnène-18-oique, décrite à 1"exemple 29. 



   Exemple 34 
On hydrogène 2,01 parties en poids de la   (2 -718)-lactone   du 
 EMI44.3 
 18,11-cyclohémiacétal de l'acide 4 4-3,18-dioxo-11-hydroxy étiénzque, fon- dant à 304-310  (décomposition), dans 200 parties en volume d'acide acéti- que cristallisable, avec 0,175 partie en poids de dioxyde de platine préhy- drogéné. L'absorption d'hydrogène est terminée après cinquante minutes (consommation 330 parties en volume d'hydrogène à   22,4 ,   sous 731 mm, cor- respondant à 2,14 mol). On laisse reposer le produit brut d'hydrogénation pendant seize heures à 20  dans 20 parties en volume d'anhydride acétique et 30 parties en volume de pyridine absolue.

   On évapore alors dans le vide à   40 ,   reprend par le chloroforme-éther   (1:3),   lave avec chaque fois 30 parties en volume d'acide chlorhydrique dilué, d'eau, de solution de bicarbonate de potassium et d'eau (2 fois), sèche sur du sulfate de sodium puis évapore. Le résidu (2 parties en poids) donne dans peu d'acétone- éther (environ 1:10), 0,8 partie en poids de fines aiguilles fondant à 199-220 .

   La purification réussit le mieux par dissolution dans l'acétone- éther (1:1), addition de méthanol et forte concentration; il reste du mé- thanol presque puro On obtient 0,42 partie en poids d'aiguilles plates, se transformant en minces et longues aiguilles, vers 219 , point de fu- sion   222-226 a   Ce composé est la   (20#   18)-lactone du 18,11-cyclohémia- 
 EMI44.4 
 cétal de l'acide 3i-acétoxy-Ilihydroxr 18oxoétianique, décrite à l'exem- ple 27. 



   Exemple 35 
On chauffe à 100 , pendant une heure et demie, 0,92 partie en poids de la   (20#   18)-lactone, décrite dans les exemples 27 et 34, du 
 EMI44.5 
 18,11-cyclohémiacétal de l'acide 3p-acétoicy.-ilp-hydroicy-18-oxo-étianique, fondant à 218-225 , avec 12 parties en volume d'hydrate d'hydrazine dans un petit tube à sceller, d'abord ouvert. On ajoute alors la solution de 3,25 parties en poids d'éthylate de sodium dans 50 parties en volume d' éthanol, scelle sous 80 mm de pression et chauffe quatorze heures à 151 . 



  Après refroidissement, on chasse l'alcool dans le vide, on mélange le ré- sidu avec un peu d'eau et épuise trois fois, avec chaque fois 1000 parties en volume de chloroforme-éther. Les extraits lavés à l'eau, puis séchés sur du sulfate de sodium, laissent par évaporation 0,08 partie en poids de résidu (fraction neutre). 



   On amène la phase aqueuse et les eaux de lavage au pH 1 avec de l'acide chlorhydrique, à 0 , puis on épuise de nouveau 3 fois avec du chloroforme-éther (1:3). On lave ces 3 extraits à contre-courant à la. suite l'un de l'autre avec chaque fois 30 parties en volume des solutions suivantes : eau, solution 2n de carbonate de sodium, eau, solution 2n de carbonate de sodium, eau, eauo On sèche sur du sulfate de sodium, puis évapore ;

   on obtient 0,14 partie en poids de résidu de la (20   #   18)- 
 EMI44.6 
 lactone, de l'acide 3p,llfl-18-trihyàroxy-alloétianique, décrite à l'exem- 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 ple 27, qui cristalline   partiellemento   
On réunit les extraits au carbonate de sodium et les eaux de la- vage, on ajoute à 0  de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide au congo, puis on épuise de nouveau avec le chloroforme-éther. Les extraits lavés à l'eau et séchés sur du sulfate de sodium donnent pas évaporation 
0,67 partie en poids de résidu (acide).

   Séparation des acides :le mélange d'acides (0,67 partie en poids) donne dans l'acétone-éther deux fractions d'au total   0,45   partie en poids de cristaux fondant à 251-268 , et comme troisième fraction, 0,05 partie en poids, fondant à 235-265 o Etant donné qu'une purification ne réussit pas facilement ici, on estérifie les cris- taux réunis (0,5 partie en poids) ainsi que le produit contenu dans les lessives-mères (0,17 partie en poids) avec le diazo-méthaneo 
Les acides cristallisés (0,5 partie en poids) donnent 0,51 partie en poids d'ester méthylique 'brut. La recristallisation dans   l'acétone,éther   fournit un mélange de prismes grossiers et de fines aiguilleso Ces der- nières peuvent être séparées au moyen d'éther-pentane.

   Par fractionnement soigneux et nouvelle   ecristallisation,   on obtient 0,17 partie en poids de prismes grossiers, fondant à 232-237 , de la (18   #   11ss)-lactone de   l'aci-   de 3ss,11ss-dihydroxy-alloétianate de méthyl-18-olque décrite à l'exemple 28 On réunit les lessives-mères restantes (0,34 partie en poids) avec le mélange d'esters   méthyliques(0,18   partie en poids) des 0,17 partie en poids de lessives-méres de l'acide cristallisée Ce produit (0,52 partie en poids) sert pour l'acétylation (voir ci-dessous). 



   . 



   L'ester méthylique ci-dessus (0,17 partie en poids) fondant à 232-237 , est laissé au repos, avec 1,5 partie en poids de pyridine absolue et 1 partie 'en poids d'anhydride acétique, pendant seize heures à 20 . 



  En isolant le produit réactionnel de manière usuelle, on obtient 0,18 par- tie en poids de produit brut. Dans un peu d'acétone avec de l'éther, on obtient des   crist@@@   fondant à 185-194 ; dans un peu de méthanol, des pail- lettes hexagonales fondant à 194-195  de la (18   #   11ss)-lactone de l'aci- de 3ss-acétoxy-11ss-hydroxyalloétianate de méthyle-18-oïque. 



   Séparation des lessives-mères de l'ester méthylique : On acétyle comme ci-dessus les lessives-mères de l'ester méthylique (0,52 partie en poids) et l'on chromatographie le mélange d'acétates (0,56   par-,   tie en poids), sur 50 parties en poids d'alumine. 



   Les fractions 1 à 12 (éluées avec   del'éther   de pétrole-benzène jusqu'à 50% de teneur en benzène) ne donnent   que!peu   de résidu, et, au plus, des traces de cristaux. 



   La fraction 15 (éluée avec du benzène pur) donne dans   l'éther-pen-   tane un peu d'aiguilles plates, doublement pointues,d'un sous-produit fon- dant à 198-201 . La lessive-mère est réunie aux fractions 13-14 et donne dans un peu d'éther avec du pentane, encore un peu de plaques carrés, épais- ses, fondant à   182-185 .   



   Les fractions 16 à 18 (éluées avec du benzène pur ainsi qu'avec du benzène-éther (95:5)) donnent, dans l'éther-pentane, 0,018 partie en poids de (18   #     11(3)-lactone   pure de l'acide 3ssacétoxy-11ss-hydroxy-allo- étianate de méthyle-18-oïque, fondant à 190-195 , et à partir de la les- sive-mère, encore un peu du même composé, fondant à 180-191 . 



   La fraction 19 donne un peu d'un mélange de cristaux fondant à 172-186 . 



   Les fractions 20 à 26 (éluées avec du benzène-éther à 10-50% de teneur en éther) donnent, dans l'éther-pentane, 0,097 partie en poids de 3ss-acétoxy-11ss-hydroxy-alloétianate de méthyle fondant à 193-202  et, à 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 partir de la lessive-mère, encore 0,083   partie   en poids du même composée fondant à 188-200 0 
Exemple 36 
On chauffe à 100  pendant deux heures, 1,91 parties en poids d'un 
 EMI46.1 
 produit de la lessive-mère de la (20---> 18'-laoto-ne pure du 18,11-cyclo- hémiacêtal de l'acide 3µ-acétoxy-11J-hydnoxy-18-oxo-étîanique, avec 30 par- ties en volume d'hydrate d'hydrazine, ajoute 7,4 parties en poids d'éthyla- te de sodium dans 100 parties en volume d'éthanol, puis chauffe dix sept heures à 151  En isolant le produit réactionnel comme on l'a indiqué à l'exemple 35, on obtient 0,

  45 partie en poids de fraction neutre, 0,44 par- 
 EMI46.2 
 tie en poids de la (20--- l8)-lactone de l'acide 3P-llp)l8-trihydroxy-al- loétianique, décrite à   l'exemple   27, et 0,85 partie en poids d'acides. On méthyle les 0,87 partie en poids d'acides (0,93 partie en poids) et les acétyle (1,02 parties en poids) Cn chromatographie cette matière sur 100 parties en poids d'alumine (40 fractions). 



   Des fractions 13 à 24, on obtient 0,27 partie en poids de   (18#11ss)   
 EMI46.3 
 -lactone brute del' aeide3(3-acétoxy 113-^>ydroxysalloé-,anate de méthyle-18-   ofque,   foulant à 185-193 . 



   Les fractions 25 à 27 dorment un peu de (18   #     llp)-lactone   impu- 
 EMI46.4 
 re de l'acide 3p-acétoxy-llp-hydroxy-alloétianate de méthyle-18-oique fondant à   182-192 .,   
 EMI46.5 
 Les fractions 28 à 38 donnent G,16 partie en poids de 3(3-acétoy- 11-h"vdroxy-allcâtianatr de méthyle pur, fondant à 192-1990. 



  Exemple 37 On déshydrogène 0,58 partie en poids de la (20----> 18'-lactone de l'acide 3p,llp,l8-trihydroxy-alloétianique, décrite aux exemples 25,35 et 36, avec du   trioxyde   de chrome dans   l'aoide   acétique cristallisable, jus- qu'à ce qu'il ne soit plus consommé de trioxyde de chrome à 20 .

   En iso- lant le produit réactionnel de manière usuelle, on obtient 0,44 partie en poids de produit neutre brut, que   l'on   chromatographie sur 30 parties en poids   d'alumine,.   Les fractions éluées avec   le éther-méthanol   (8-50% de te- neur en méthanol) (0,04 partie en poids) cristallisent,, Deux recristal- 
 EMI46.6 
 lisations dans l'ac3tone-éther fournissent de fines aiguilles incolores, réunies en druses fondant à 275-290  (avec transformation en aiguilles grossières), de la (20-- i8jm.actone de l'acide 3,11-dî.ozo-lô-hydroxy-al- loétianique de formule :

   
 EMI46.7 
 Exemple 38 
 EMI46.8 
 On dissout 0,112 partie en poids de la 1R llj3j-lacton  dé- crite à l'exemple 29, de l'acide A -3,25-àioxo-11@-21-àihyàroxy-prég-   nène-18-oique,   dans 100 parties en volume de dichlorure d'éthylène. Après addition de 0,05 partie en poids d'acide p-toluène-sulfonique et de 5 parties en volume d'éthylène glycol pur, on élimine lentement le dichlo- rure d'éthylène, par distillation.

   Par addition continue de nouveau sol- 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 vant, on maintient constant le volume   -le   la solution   réactionnelle.   Après quatre heures, on traite le contenu du ballon, deux   fois,   avec chaque fcis 
 EMI47.1 
 100 parties en volume d'une solution à 1% de ca=1:na.te de sodium et deux fois chaque fois avec 100 parties en volume d'eau, on sèche la solution organique, puis évapore dans le vide, Le résidu est   :la     (18#     11(3)-lactone   
 EMI47.2 
 de 1   acide 5-3, 20-diéthylènedioYy-lli, 21-dïryfirogyprégnanel8-oique, qu'on dissout, sans le purifier, dans 500 parties en volume de tétrahydro- furanne.

   Après refroidissement à -10  jusqu'à -15 , on ajouta, en agitant une solution tétrahydrofurannique d'hydrure de lithium et d'aluminium, qui est calculée pour la réduction du groupe lactone en groupe hémiacétal On éloigne alors le bain réfrigérant et laisse la température monter à en- viron 20 . On dilue la   sol'ion     tétrahydrofurannique   avec 500 parties en volume d'éther, puis lave successivement avec de l'acide sulfurique 0,1 fois normal et de l'eau, sèche, puis évapore dans le vidéo On dissout sans 
 EMI47.3 
 purification le 5.-3,20-diéihylênedioxy-113,21-dihydroy-18oo-prégnène 
 EMI47.4 
 brut, de formule : CH20H OH CH20H OH j 2 CEOE iii¯ CHO C/ 1 0 ] 0- CR 1 Q - 0 ] HO- '0 4 -" CH "" 0 HJ3 ') H3C e- v -¯e sans purification, dans de l'acide acétique à 50%, puis laisse reposer une nuit à environ 20 .

   On extrait deux fois le mélange réactionnel avec cha- que fois 500 parties en volume de chloroforme-éther (1:3), on lave deux fois les extraits, chaque fois avec 100 parties en volume d'eau, sèche sur du sulfate de sodium puis évapore dans le vidéo Du produit brut ainsi ob- tenu, on peut extraire de 1 aldostérone, par chromatographieo 
Si, lors de la réduction ci-dessus, on utilise un excès de l'hy- drure de lithium et d'aluminium, on obtient, après scission du cétal, la 
 EMI47.5 
 A 4-3,20-dioxo-llfl,18,21-tni-hydroxy-pnégnèn?(18-hyàroxy-cortioostérone ), 
 EMI47.6 
 de formule ; CH2OH 1 CH OH Go HO H30 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS.

   1) Un procédé de préparation de stéroides oxygénés, caractérisé par le fait qu'on condense intramoléculairement, par réaction du substi- tuant R6 avec le groupe méthylénique fixé à l'atome de carbone 2, des composés saturés ou non-saturés de formule :

   <Desc/Clms Page number 48> EMI48.1 .dans laquelle R1 et R3 représentent des groupes hydroxy ou oxo libres ou fonctionnellement modifiés et R3 pouvant aussi être un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène, R4 un groupe al- déhyde libre ou fonctionnellement modifié ou un substituant transformable en un tel groupe, R de l'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou fonctionnellement modifié, un groupe méthyle ou un groupe hydroxyméthyle li- bre ou fonctionnellement modifié, et finalement R6 un groupe méthyle ou éthyle oxygéné, libre ou fonctionnement modifié, La présente invention peut aussi être caractérisée par les points suivants :

   1) Dans les composés formés, on transforme le; substituant R4 en un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié, pour autant que le- dit substituant soit transformable en un tel groupe.

   2) On utilise comme substances de départ des composés de la for- mule indiquée sous I) dans laquelle R6 représente un groupe hydroxyméthyle estérifié pouvant réagir.

   3) On utilise comme substances de départ des composés de la for- mule indiquée sous I) dans laquelle R6 représente un groupe aldéhyde.

   4) On utilise comme substances de départ des composés de la for- mule indiquée sous I) dans laquelle R6 représente un groupe carboxylique estérif ié.

   5) Dans les composés stéroïdes formés, on sature avec de l'hydro- gène une double liaison en position 16,17a 6) Dans les composés stéroïdes formés, on remplace par de l'hydro- gène un groupe oxo en position 16.

   7) On utilise des substances-de départ de la formule indiquée sous I) dans laquelle R1 représente un groupe oxo cétalisé, et qui présentent une double liaison en position 8a, 9 II) A titre de produits industriels nouveaux : 8) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé mention- né sous I) 1-7.

   9) Les acides stéroïdes-17-carboxyliques oxygénés en 3 et leurs dérivés fonctionnels dont le reste en position 13 représente un groupe al - déhyde libre ou fonctionnellement modifié, ou bien un reste transformable en un tel groupe. <Desc/Clms Page number 49> EMI49.1 10) Les acides 16-oxo-stéroide-17-carboxyliques oxygénés en 3 et leurs dérivés fonctionnels dont le reste en position 13 représente un grou- pe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié, ou un reste transformable en un tel groupe. EMI49.2

   Il) Les acides stéroldes-17-carboxyliques dioxygénés en 3,11 et leurs dérivés fonctionnels dont le reste en position 13 représente un grou- pe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié, ou un reste transformable en un tel groupe.

   12) Les acides 18-oxo-étianiques saturés et non-saturés, dioxygé- nés en 3,11 et leurs dérivés fonctionnels. EMI49.3

   13) Les acides A 4-3-oxo-llP-hydroxy-étiéniques et leurs dérivés fonctionnels dont le reste en position 13 représente un groupe aldéhyde li- bre ou fonctionnellement modifié, ou un reste transformable en un tel groupe. EMI49.4

   14) L'acide a -3,l8-dioxo-ll(3-hydroxy-étiénique et ses dérivés fonctionnels.

   15) Les acides étiénique-18-oiques saturés et non saturés, dioxy. génés en 3,11, et leurs dérivés fonctionnels.

   16) Les acides 16-oxo-étianique-18-oiques saturés et non-saturés, (14-oxygénés en 3,11, et leurs dérivés fonctionnels.

   17) Les (18# 11(3)-lactones d'acides llp-hydroxy-étianique-18- oiques saturés et non-saturés, oxygénés en 3, et leurs dérivés fonctionnels EMI49.5 18) La (18 llj3)-laotone de l aoide A 4-30o$o-11(3-hydroy-étié- nique-18-orque et ses dérivés fonctionnels.

   19) La (18--r Ilp)-laotone de l'acide A 4-3,16-dioxo-llp-hydro- xy-étiénique-18-oique et ses dérivés fonctionnels.

   20) Les stéroldes-17-aldéhydes oxygénés en 3 et leurs dérivés fonctionnels dont le reste en position 13 représente un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié, ou un reste transformable en un tel groupe EMI49.6 21) Les stéroîde-17-aldéhydes non-saturés en 16,17 et oxygénés en 3,et leurs dérivés fonctionnels dont le reste en position 13 est un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié, ou un reste transformable en un tel groupe.

   22) Les stéroide-17-aldéhydes dioxygénés en 3,11 et leurs dérivés fonctionnels dont le reste en position 13 est un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié, ou un reste transformabie en un tel groupe. EMI49.7

   23) Les Ô-3-oxo-lip-hydroxy-androstène-17-aldéhydes et leurs dérivés fonctionnels dont le reste en position 13 est un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié, ou un reste transformable en un tel groupe. EMI49.8

   24) La (18 --3 11(3)-lactone duA 4¯3-oxo-llp-hydroxy-androstène- 17-aldéhyde-18-01 que.

   25) Les composés saturés et non-saturés du prégnane, dioxygénés en 3,20 et non-substitués en 21, et leurs dérivés fonctionnels dont le reste en position 13 est un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement mo- difié, ou un reste transformable en un tel groupe.

   26) Les composés saturés et non-saturés du 16-oxo-prégnane, dioxy- génés en 3,20, et leurs dérivés fonctionnels dont le reste en position 13 <Desc/Clms Page number 50> est un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié, ou un substituant transformable en un tel groupe.

   27) Les composés saturés et non-saturés du prégnane, non saturés en 16,17, et dioxygénés en 3,20, et leurs dérivés fonctionnels dont le res- te en position 13 est un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié ou un reste transformable en un tel groupe 28) Les composés saturés et non-saturés du prégnane, trioxygénés en 3,11,20 et on-substitués en 21, et leurs dérivés fonctionnels dont le reste en position 13 est un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement mo- difié, ou un reste transformable en un tel groupeo 29) Lest,composés saturés et non-saturés du 18-oxo-prégnane, trio- xygénés en 3,11,20 et non-substitués en 21, et leurs dérivés fonctionnels. EMI50.1

   30) Les 6 4-3,20-dic>xo-llp-hyeo3rj-prégnènes non substitués en 21 et leurs dérivés fonctionnels dont le reste en position 13 est un groupe aldéhydrique libre ou fonctionnellement modifié, ou un reste transformable en un tel groupe. EMI50.2

   31) Le 6 4-3,18,20-trioxo-lli-hydroxy-prégnène et ses dérivés fon- ctionnels.

   32) Les prégnane-10-oiques saturés et non-saturés, trioxygénés en 3,11,20, et leurs dérivés fonctionnels. EMI50.3

   33) Les (18--g> 11(3)-lactones de lli-hydroxy-prégriane-18-oiques saturées et non-saturées, dioxygénés en 3,20, et leurs dérivés fonctionnels 34) La (18--> llp)-lactone du 4-3,20-diogo-lli-hydxoxy-prégnéne 18-o3que et ses dérivés fonctionnelso 35) La (18 # 11(3)-1.actone du 4,16¯3 20-dioxo-llp-hydroxy, -prégnacliène-18-oïque et ses dérivés fonctionnelso 36) La .4 3,18r20-triogo-lli hydror-prégnène et ses dérivés fon- ctionnels.

   37) Les composés saturés et non-saturés du 18-hydroxy-prégnane, trioxygénés en 3,11,20, et leurs dérivés fonctionnels. EMI50.4

   38) Le & 4-3,2Q-dioxo11,1$-dihydroxy-prégnène et ses dérivés fontionnels.

   39) Les composés saturés et non-saturés du 16-ogo-21 hydroxy-prég- nane, dioxygénés en 3,20, et leurs dérivés fonctionnels dont le reste en position 13 est un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié, ou un reste transformable en un tel groupe EMI50.5 40) Les composés du 21-hydroxy-prégnane non-saturés en position 16,17, dioxygénés en 3,20, et leurs dérivés fonctionnels dont le reste en position 13 est un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié, ou un,reste transformable en un tel groupe 41) Les composés saturés et non-saturés du 21-hydroxy-prégnane dioxygénés en 3,20, et leurs dérivés fonctionnels dont le reste en position 13 est un reste transformable en un groupe aldéhyde libre ou fonctionnelle- ment modifié.

   42) Les composés satures et non-saturés du 21-hydroxy-prégnane, trioxygénés en position 3,11,20 et leurs dérivés fonctionnels dont le res- te en position 13 est un reste transformable en un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié. EMI50.6

   43) Les 6. 4-3520-cliozo-llg521-dihydroxy-prégnènes dont le reste <Desc/Clms Page number 51> en position 13 est un reste transformable en un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié. EMI51.1

   44) Les 21-hydroxy-prégnane-18-oiquex saturés et non-saturés, trioxygénés en 3,11,20, et leurs dérivés fonctionnels.

   45) Les(18 --113)-lactones des 11,21-dihydroxy-prégnane-18-o- ques saturées et non-saturées, dioxygénées en 3,20, et leurs dérivés fonctionnels. EMI51.2

   46) La (18 -? 11(3)-lactone du À °-3,20-dioxo-lli-21-dihydxoxy prégnène-18-oïque et ses dérivés fonctionnels.

   47) Les composés saturés et non-saturés du 18,21-dihydroxy-prégna- ne, trioxygénés en 3,11,20 et leurs dérivés fonctionnels. EMI51.3

   48) Le 4 4-3 20-dixo-lli,18, 21-trihydro,p-prêgnène et ses déri- vés fonctionnels.