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La présente inventionconcerne un procédé permettant de préparer des dérivés du prégnane, saturés ou non saturés, à effet physiologique inté- ressant. Par dérivés du prégnane, on entend également des composés de la série homo- et norprégnanique, par exemple ceux qui dérivent du 19-nor et/ ou du D-homo-prégnane, la chaîne latérale de ce dernier étant fixée notam- ment en position 17a. Il s'agit de composés du prégnne, saturés ou non saturés, 3, 18, 20- trioxygénés et de leurs dérivés fonctionnels de n'im- porte quelle configuration stérique, ayant de préférence la configuration des substances actives naturelles, c'est-à-dire de composés renfermant au moins dans les positions 3, 18 et 20 des groupes hydroxy, oxo et/ ou des groupes acides,
libres ou fonctionnellement modifiés, par exemple d'esters, de lactones, d'éthers, de thioesters, de thioéthers, de thiol- et de thion- esters, d'acétals, de mercaptals de cétals, de dérivés énoliques tels que les esters énoliques, les éthers énoliques ou les énamines, d'hydrazones, de semi-carbazones et de produits analogues. En outre,ces composés peuvent présenter d'autres substituants, en particulier en position 11 et/ou 21, ainsi d'autre part qu'en position 17 un groupe hydroxy ou oxo libre ou fonctionnellement modifié. Des doubles liaisons peuvent, par exemple, être présentes en position 4 et 5 et/ou 9 et 11.
Le procédé de la présente invention consiste à introduire un substi- tuant en position 2 soit de composés de formule :
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dans laquelle R1 et R représentent des groupes hydroxy ou oxo libres ou fonc-
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if:i:.o:m1.ëlement modifies, R3 pouvant aussi être un atome d'hydrogèu, R 2 re- présente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R4 un atome d'hydrogène ou un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié ou un reste trans- formable en un tel groupe, tel qu'un groupe carboxylique ou oxalyle libre ou fonctionnellement modifié, ainsi également qu'un groupe ON, soit de composés correspondants non saturés dans le noyau,
par réaction avec un composé ali- phatique dont l'atome de carbone [alpha] porte un atome d'halogène ou de pseudo- halogène ou une liaison multiple activée entre atome de carbone, partant de cet atome de carbone [alpha], et qui possèdent en position le reste R , notam- ment un groupe méthyle oxygéné libre ou fonctionnellement modifié, pour au- tant que, dans les composés obtenus, R4 représente de l'hydrogène, à intro- duire en position 2 un substituant transformable en un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié, à additionner en position 1, dans les composés obtenus, de formule partielle de l'anneau C :
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ou dans les composés correspondants non saturés en [alpha], ss, un reste condensable à l'atone de carbone portant R pour donner un anneau à six chaînons, ou un
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substituant transformable en un tel reste, à éliminer un groupe hydroxy dans les composés obtenus qui présentent un groupe hydroxy én position 1, à trans- former le cas échéant le reste en position 1 en un reste condensable, à hy- drogéner à un stade quelconque une double liaison entre atomes de carbone en position [alpha], ss, et/ou à transformer le reste R d'une manière appropriée pour la réaction à exécuter et finalement à le transformer en un groupe aldé- hydique ou carboxylique libre ou fonctionnellement modifié,
à cycliser les composés obtenus, à transformerle reste R5 en un groupe méthylique ou en un groupe méthylique oxygéné, libre ou fonctionnellement modifié, à scinder les dérivés polyhydrochryséniques formés entre les atomes de carbone 16 et 17, le cas échéant après formation d'une double liaison en position 16, 17, et à cycliser les composés obtenus en dérivés cyclopentano-polyhydrophénan- thréniques, à transformer le cas échéant, à un stade réactionnel quelconque le substituant R et à hydrogéner les doubles liaisons présentes dans 1' anneau D, et le cas échéant à former dans l'anneau A un groupe oxo, et/ou à introduire une double liaison, à protéger les groupes hydroxy ou oxo pré- sents, à n'importe quel stade réactionnel, et/ou à mettre en liberté les groupes oxo ou hydroxy fonctionnellement modifiés,
et/ou à introduire en po- sition 17 un groupe hydroxy libre ou fonctionnellement modifié.
Des substances de départ particulièrement appropriées sont les com- posés accessibles par synthèse totale, répondant à la formule :
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dans laquelle R représente un groupe aldéhyde libre ou fonctionnellement modifié ou un substituant transformable en un tel groupe, par exemple un groupe carbalcoxy, tel qu'un groupe carbométhoxy ou.un groupe carbéthoxy,, ou un groupe alcoxyoxalyle, par exemple un groupe méthoxy- ou éthoxy-ox-alyle, ou un groupe hydroxyméthyle libre ou fonctionnellement modifié, composés qui sont facilement accessibles, par exemple en condensant les composés non- substitués en position 2, à l'aide d'esters de l'acide formique, d'esters de l'acide carbonique, d'esters oxaliques ou à l'aide de formaldéhyde,
en présence d'agents de condensation basiques. Les produits de condensation formés peuvent, par estérification ou éthérification intra-moléculaire d' un groupe hydroxy en position 4 avec le substituant en position 2, former des lactones ou des lactols (hémiacétals et hémicétals). Le substituant R4 peut aussi être de telle nature qu'il puisse être transformé, à un sta- de réactionnel ultérieur, en l'un des groupes indiqués ci-dessus, en par- ticulier en un groupe aldéhyde. C'est ainsi qu'on parvient par exemple, en condensant un composé ne portant pas de substituant en position 2 avec un a- cétaldéhyde par exemple avec le diméthylacétaldéhyde (aldéhyde isobutyrique) en pasant par l'aldol, au composé éthylidénique dans lequel la double li- aison est déplacée lors de l'addition d'un substituant en position 2.
Cette double liaison se laisse scinder ultérieurement, soit directement, par exem- ple par ozonisation et scission réductrice des ozonides à l'aide de zinc, soit indirectement par hydroxylation et scission du glycol, par exemple à l'aide de tétracétate de plomb ou d'acide périodique avec formation d'un aldéhyde.
Pour l'introduction d'un substituant en position 2, on envisage,
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selon l'invention, des composés aliphatiques présentant sur l'atome de car- bone a un atome d'halogène ou de pseudo-halogène, c'est-à-dire un groupe aryl- ou alcoylsulfonyloxy, ou aussi des composés éthyléniques ou acétylé- niques activés. Ils possèdent en position un groupe méthylique oxygéné libre ou fonctionnellement modifié, c'est-à-dire un groupe hydroxyméthyle, formyle ou carboxylique libre ou fonctionnellement modifié. En tant que groupe activant en position des éthylénes ou acétylènes indiqués, n'en- trent en ligne de compte qu'un groupe aldéhyde ou un groupe carboxylique libre ou fonctionnellement modifié.
On pourra donc employer notamment, l'acroléine, ou aussi des esters de l'acide acrylique, le nitrile acryli- que ou des esters de l'acide propiolique, les [alpha]-halogéno-[gamma]-hydroxy-propa- nes, les [alpha]-halogéno-[gamma]-oxo-propanes, les acides ss-halogéno-propioniques ou leurs dérivés fonctionneles, etc.
L'introduction du substituant au moyen des halogène- ou des pseu- do-halogéno-propanols est effectuée avantageusement dans des conditions basiques, avec des.alcoolates des amides ou des hydrures de métaux alcalins ou avec des bases ammonium quaternaires comme le Triton B (hydroxyde de triméthylbenzylammonium). L'addition a lieu d'une façon particulièrement aisée dans le cas des composés dans lesquels R représente un groupe car- boxylique fonctionnellement modifié, par exemple un groupe carbalcoxy
L'introduction du substituant en position 2 par addition de com- posés aliphatiques non saturés a lieu dans les conditions employées'habi- tuellement pour la condensation suivant la méthode de Michael,
c'est-à-dire en présence d'agents de condensation basiques ou acides comme les hydroxy- des ou alcoolates de métaux alcalins, les amines ou les bases ammonium qua- ternaires comme la triéthylamine ou le Triton B, ou aussi à l'aide de trifluo- rure de bore ou de chlorure d'aluminium. La réaction avec les aldéhydes halogéno- ou pseudo-halogéno-propioniques ou des dérivés d'aldéhydes ou d' acides halogéno- ou pseudo-halogéno-propioniques, comme les esters, les ami- des ou les nitriles, peut avoir lieu en utilisant les mêmes catalyseurs ou les mêmes agents de condensation, car ces halogéno- ou ces pseudo-halogé- no-dérivés se transforment facilement en composés non saturés.
L'addition est exécutée dans un solvant anhydre ou aqueux tel que l'alcool butylique tertiaire, l'acétate d'éthyle, le benzène ou l'éther, et notamment dans le tétrahydrofuranne ou dans le dioxanne.
Si l'on introduit un substituant en position 2, par exemple par condensation suivant la méthode de Michael, dans des conditions fortement alcalines, et qu'on parte de composés de la formule ci-dessus dans laquelle R4 représente un groupe méthylique oxygéné, libre ou fonctionnellement modifie, on scinde alors ce substituant. On obtient également des produits dans lesquels R désigne un atome d'hydrogène en soumet-tant des produits de substitution dans lesquels R4 est un groupe méthylique oxygéné, libre ou fonctionnellement modifié, à un traitement alcalin, en particulier en solution aqueuse.
Dans les produits obtenus dans lesquels R désigne un atome d'hydrogène, il fait, avant d'effectuer la réaction au groupe cétonique en position 1, introduire en position 2 un groupe méthylique oxygéné, en par- ticulier un groupe hydroxyméthylique. Ceci a lieu avantageusement par con- densation avec du formaldéhyde en présence d'un agent de condensation al- calin, par exemple de carbonate de potassiumo
Aux composés obtenus après l'introduction d'un substituant en po- sition 2, on additionne alors en position 1 un autre substituant qui peut être condensé à l'atome de carbone portant le substituant R,-,en donnant lieu à la formation d'un anneau à six chaînons.
L'addition au groupe carbo- nyle en position 1 a lieu avantageusement à l'aide de composés organo-mé- talliques, tels que les composés de Grignard, les acétylures de métaux al-
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câlins ou à l'aide de la méthode de Reformatsky ou de Darzens, donc par exemple avec des composés du lithium, de l'acétylène où de l'éthoxyacéty- lène ou à l'aide d'esters d'acides halogéno-acétiques, en présence de mé- taux comme le zinc. Lors de l'exécution de cette réaction, par exemple lors de la réaction avec des acétylures de métaux, des groupes hydroxy es- térifiés peuvent être présents.
Le reste à additionner à l'atome de carbone 1 doit, pour la condensation avec l'atome de carbone portant le reste R5, présenter par exemple un groupe aldéhydique terminal ou un groupe carbo- xylique fonctionnellement modifié, par exemple estérifié, ou bien un grou- pe transformable en un tel groupe, pour que la cyclisation pouisse avoir lieu dans le sens d'une condensation aldolique ou d'une condensation d'ester Les produits d'addition obtenus en utilisant avantageusement le composé de lithium d'un alcoxyacétylène peuvent être ensuite encore transformés, par exemple suivant le schéma:
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Le produit obtenu après l'addition peut être transformé soit di- rectement, soit après réduction catalytique partielle de la liaison acéty- lénique, par exemple avec un catalyseur au palladium en présence de pyridine par action d'un acide minéral dilué, en un ss-hydroxyester (III) ou en un ester (V) non saturé en [alpha], ss ou en un aldéhyde (IX) non saturé en [alpha], ss. On peut utiliser ces composés pour la cyclisation, soit directement, soit dans le cas du ss-hydroxy-ester (III) après scission d'eau, par exemple à l'aide de chlorure de thionyle ou d'oxychlorure de phosphore dans la pyridine et après saturation de la double liaison nouvellement formée.
D'une manière analogue, l'addition d'acétylène au groupe carbonyle en position 1 conduit à un acétylène-carbinol qui, après réduction catalytique partielle, et transposition allylique subséquente, fournit un halogénure d'allyle ou un alcool allylique ayant un atome d'halogène primaire ou un groupe hydro- xyle primaire, et qui, après oxydation en aldéhyde (IX), ou en l'acide correspondant à l'ester (V), peuvent, comme décrit ci-dessus, être utilisés pour la cyclisation. Lors de la condensation effectuée suivant Reformatzky avec des esters d'acides halogéno-acétiques, on obtient un ester (III) de l'acide ss-hydroxycarboxylique qui fournit après scission d'eau, un ester du type V, non saturé en [alpha], ss. Les esters obtenus peuvent être transformés en aldéhydes de même par différentes voies.
C'est ainsi, par exemple, qu'à l'aide de chlorure d'oxalyle, on réussit à transformer les acides obtenus à partir des esters, en chlorures d'acides, et à réduire ces derniers soit directement en aldéhydes, soit à les transformer à l'aide de diazométhane en diazocétone, puis à l'aide d'acide acétique glacial en acétates céto-
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liques, et au moyen d'hydrure d'aluminium et de lithium ou d'hydrure de bo- re et de sodium en glycols, puis à scinder ces derniers en aldéhydes à 1' aide de tétracétate de plomb ou d'acide périodique. On peut aussi réduire le groupe carboxylique estérifié (VI) en carbinol (VII) et oxyder ce der- nier en aldéhyde (VIII).
Une autre possibilité pour former l'aldéhyde con- siste à faire réagir la 1-cétone avec un halogénure d'allule non-substitué ou substitué en position #, par exemple avec un halogénure d'allylmagnê- sium ou avec un ester de l'acide bromocrotonique en présence de zinc, et à scinder ensuite la double liaison en aldéhyde directement par ozonisation ou à la scinder en aldéhyde en passant par les glycols, puis à scinder le groupe hydroxy fixé à l'atome de carbone I.
Avant l'addition au groupe cétonique en position 1, les groupes oxo libres éventuellement présents sont protégés, dans les substituants R4 et R , ou dans l'anneau A. Ceci a lieu avantageusement par transformation en cétals ou en éthers énoliques, par exemple à l'aide d'éthylène-glycol, d' alcool méthylique ou d'alcool éthylique, ou à l'aide d'esters de l'acide or- tho-formique, en présence de catalyseurs acides. On peut transformer tem- porairement un groupe aldéhyde par exemple R4 ou R5, en un groupe carbino- lique ou carboxylique libre ou fonctionnellement modifié.
Si, dans les com- posés obtenus après l'addition à l'atome de carbone 2, R3 est un groupe hydroxy et R et R sont des groupes aldéhydiques, il se forme alors, sous l'action d'agents d'estérification ou d'éthérification, des composés des formules partielles :
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Avec de l'anhydride acétique et de la pyridine, par exemple, on obtient un composé du type X dans lequel R' représente alors un groupe acétoxy.
Avec de l'acide chlorhydrique en solution méthanolique, on peut suivant, les conditions réactionnelles, obtenir des composés du type X dans lesquels R' représente alors un groupe méthoxy, ou des composés du type XI, dans les- quels R" et R''' représentent des groupes méthoxy ou dans lesquels R" repré- sente un groupe hydroxy, mais R'''par contre un groupe méthoxy. Dans ce dernier cas, le groupe hydroxy libre peut, si on le désire, être estérifié, par exemple acétylé ou benzoylé.
L'élimination du groupe hydroxy formé lors de l'addition au groupe cétonique en position 1 peut avoir lieu par scission d'eau, simultanément avec l'autre transformation du substituant additionné. L'élimination peut toutefois être effectuée aussi à l'aide d'agents d'halogénation, le cas éché- ant en passant par les halogénures correspondants, et par élimination ré- ductrice de l'atome d'halogène.
Avant la cyclisation, le substituant R doit, si c'est nécessaire être transformé de manière que l'atome de carbone ss, dans le substituant en position 2, soit lié à un groupe aldéhydique ou à un groupe carboxylique fonctionnellement modifié. Des groupes aldéhydiques acétalisés sont par exemple mis en liberté par traitement avec un acide aqueux. Un groupe hydro- xyméthyle protégé, par exemple estérifié, est transformé en groupe hydroxy- méthyle libre puis oxydé en groupe aldéhydique ou carboxylique, puis ce dernier est estérifiéo
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La cyclisation en dérivés polyhydroohryséniques a lieu en présence de catalyseurs ou d'agents de condensation, dans un solvant approprié.
Si le substituant à l'atome de carbone 1 renferme par exemple un groupe car- balcoxy terminal, on travaille alors en utilisant des agents de condensa- tion fortement alcalins, par exemple des alcoolates, des amidures ou .des hydrures de métaux alcalins comme l'éthylate de sodium, l'amidure de sodium ou l'hydrure de sodium,, On obtient alors des composés présentant dans 1' anneau D un groupe cétonique. La condensation avec participation d'un grou- pe aldéhydique réussit déjà par simple chauffage, même en solution aqueuse, avantageusement sous pression, ou en présence de catalyseurs comme l'acétate de pipéridine ou le benzoate de pipéridine, dans un solvant inerte, par exemple dans le dioxanne ou le benzène.
Après la cyclisation en dérivé polyhydrochrysénique, le substi- tuant en position 17 peut être transformé en un groupe méthylique, en un groupe méthylique oxygéné, libre ou fonctionnellement modifié, par exemple en groupe hydroxyméthyliqueestérifié ou éthérifié, en groupe aldéhydique ou en groupe carboxylique libre ou estérifié.
La scission des dérivés polyhydrochryséniques entre les atomes de carbone 16 et 17 a lieu avantageusement à partir d'un composé non saturé en 16, 17. Les 16-céto-composés formés par cyclisation de composés ayant un groupe carbalcoxy terminal dans le substituant à l'atome de carbone 1, sont par exemple réduits en 16-hydroxy-composés à l'aide d'un hydrure métallique complexe, par exemple à l'aide d'hydrure de bore et de sodiun et le groupe hydroxy est scindé en donnant une double liaison en 16, 17.
La scission oxydante de la double liaison est avantageusement exécutée après réduction du substituant en position 17 en groupe oarbinolique et protection du groupe hydroxy formé, par exemple par extérification ou éthérification, et cela par ozonisation et scission réductrice des ozonides, par exemple avec du zinc, ou par hydroxylation, par exemple avec du tétroxyde d'osmium ou des peraci- des, le cas échéant en passant par des 16, 17-époxydes, etpar hydrolyse et scission subséquente des glycols à l'aide de tétracétate de plomb ou d'acide périodique. Si l'atome de carbone en position. 17 est lié à un groupe car- bonyle, le 16,17-époxyde peut aussi être préparé avantageusement en faisant agir de l'eau oxygénée en solution alcaline.
Si les 16,17-glycols obtenus avant la scission présentent en po- sition 17 un groupe hydroxyméthyle, aldéhydique ou carboxylique libre, il se forme, lors de la scission des glycols, en particulier lorsqu'on utilise de l'acide périodique, des dialdéhydes avec perte d'un atome de carbone.
Si la cyclisation en dérivé chrysénique a été exécutée avec uri sub- stituant non saturé à l'atome de carbone le par exemple avec un ester du type (V), non saturé en [alpha], ss, ouavec un. aldéhyde du type (IX), non saturé en [alpha], ss, il se forme des dérivés polyhydroohryséniques non saturés en 14,15.
Ces dérivés aussi peuvent être scindés entre les atomes de carbone 16 et 17 On peut, par exemple, par action d'eau oxygénée en solution alcoolique, transformer en 16,17-époxyde un 17-aldéhyde ±14,15116,17 non saturé. En passant par le 16, 17-glycol et en scindant ensuite le glycol, on parvient à un aldéhyde non saturé en [alpha], ss, dans lequel la double liaison conjuguée [alpha], ss peut être réduite par voie chimique ou par voie catalytique, avant la cyli- sation en cyclopentanopolyhydrophénanthrène.
Si le substituant en position 17 a été transformé en un groupe mé- thylique après la cyclisation en polyhydrochrysène, on peut faire agir sur les dérivés 16-oxo-17-méthyl-polyhydrochryséniques des agents nitrosants, par exemple des nitrites d'alcoyles comme le nitrite d'iso-amyle. Dans ce cas, l'anneau D se trouve directement scindé, entre les atomes de carbone 16 et 17, avec formation d'un groupe carboxylique libre ou estérifié et d'un.
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groupe oximinogène
La cyclisation en dérivés cyclopentanopolyhydrophénanthrèniques peut être exécutée suivant le procédé décrit dans la demande de brevet dé- posée en France le 14 janvier 1955 par Monsieur Reichstein Tadéus et ayant pour titre : "Procédé de préparation de stéroïdes oxygénés".
On peut opé- rer dans un solvant approprié, en présence de catalyseurs ou d'agents de condensation. Si le substituant fixé à l'atome de carbone 1 renferme par exemple un groupe carbalcoxy, on utilise alors avantageusement, comme dans le cas de la cyclisation en composés polyhydrochryséniques, des agents de condensation fortement alcalins tels que les alcoolates, les amidures ou les hydrures de métaux alcalins, comme l'éthylate de sodium, l'amidure de sodium ou l'hydrure de sodium. On obtient dans ce cas des composés présentant un groupe cétonique dans l'anneau D.
Si un groupe aldéhydique est présent dans le substituant en position 1, la cyclisation réussit ajors déjà par simple chauffage, même en solution aqueuse, avantageusement sous pression ou en présence de catalyseurs comme l'acétater de pipéridine ou le benzoate de pipéridine dans un solvant inerte comme le dioxanne ou le benzène.
A la suite de la cyclisation en dérivés cyclopentanopolyhydrophé- nanthréniques, on peut transformer en groupe acétyle, en groupe hydroxy- ou oxo-acétyle libre ou fonctionnellement modifié un substituant transfor- mable en un tel groupe ; peut également introduire en position 17 un grou- pe hydroxy libre ou fonctionnellement modifié. On se sert dans ce cas des méthodes connues dans la chimie des stéroïdes. Pour la formation d'un groupe hydroxyacétyle, il est par exemple approprié de traiter la méthylcé- tone avec du tétracétate de plomb, ce qui conduit directement au reste acé- toxyacétyle.
En évitant des conditions réactionnelles acides, on peut aussi transformer le groupe acétyle en le condensant avec un- ester oxalique en faisant réagir avec de l'iode un sel alcalin du produit de condensation et en scindant ensuite avec un alooolate ou un hydroxyde d'un métal alcalin et en échangeant l'atome d'halogène contre le reste acétoxy.
La transformation du substituant R4, par exemple d'un reste renfermant de l'oxygène ou d'un reste non saturé, en un groupe aldéhydique libre ou fonctionnellement modifié peut avoir lieu à un stade quelconque. Dans le cas où R est un groupe carbalcoxy ou un groupe carboxylique lactonisé avecun groupe hydroxy fixé à l'atome de carbone 4, on peut, si on le désire après l'addition du substituant à l'atome de carbone 1, le réduire, à l'ai- de d'hydrure d'aluminium et de lithium, en hydroxyaldéhyde ou en carbinol suivant la quantité utilisée. Pour les autres réactions, on protège avan- tageusement le groupe aldéhyde par acétalisation, éthérification ou esté- rification.
Si R4 est un groupe hydroxyméthyle, il peut alors être oxydé en aldéhyde à l'aide d'agents d'oxydation doux, dar exemple avec un com- plexe de pyridine et d'acide chromique. Si l'on part, par contre, d'un composé dans lequel R4 représente un reste alcoxyoxalyle, par exemple un reste éthoxyoxalyle, on réduit alors avantageusement ce dernier à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium ou à l'aide d'hydrure de bore et de sodium, puis on protège par acétonation le groupement glycolique ou [alpha]-hydro- xy-carboxylique formé. Les groupements mis à nouveau en liberté peuvent être dégradés en aldéhyde par action de tétracétate de plomb ou d'acide périodique.
La scission avec le tétracétate de plomb peut aussi avoir lieu en même temps que la transformation du substituant en position 17, à partir d'un groupe acétyle, pour donner un groupe acétoxyacétyle. Si tou- tefois on utilise comme substances de départ des composés dans lesquels R4 représente un groupe aldéhydique, celui-ci est alors avantageusement protégé, avant la cyclisation en dérivé polyhydrochrysénique. Dans le cas de com- posés 4ss-hydroxylés, on y arrive, chose curieuse, de façon très simple, par- ce que l'aldéhyde forme facilement des lactols avec le groupe hydroxyle en
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position 4.
Ces lactols peuvent être transformés en acétals, à l'aide d'ha- logénures actifs, par exemple d'halogénures de benzyle, ou à l'aide de dihy- dropyranne. On peut aussi acyler le lactol formé ; on peut donc obtenir par exemple les acétates ou les benzoates du lactol en opérant dans des candi- tions douces avec de l'anhydride acétique et de la pyridine ou avec du chlo- rure de benzoyle. On peut d'autre part scinder les acétals avec un acide aqueux. Dans le cas de l'éther benzylique du lactol, la scission réussit aussi par traitement avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le palladium sur du noir animal.
Pour l'hydrolyse des esters lactoliques, on peut employer des acides dilués ou des alcalis, par exemple le bicarbo- nate de potassium en solution alcoolique aqueuse.
L'hydrogénation de doubles liaisons peut avoir lieu par voie chi- mique ou biochimique Pour la réduction par voie chimique, entrent en ligne de compte aussi bien de l'hydrogène activé catalytiquement que le l'hydro- gène naissant. On peut, en particulier, hydrogéner facilement par voie cata- lytique, en solution alcoolique, par exemple en présence d'un catalyseur au palladium, une double liaison en 16, 17 formée lors de la cyclisation en
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cyclopentanopolyhydrophénanthrènee Cette réduction peut également être exé- cutée à l'aide de métaux alcalins, en particulier de lithium, dans de l'am- moniac --.liquide D'une manière analogue, on peut.réduire une double liaison en 14, 15 qui est conjuguée avec un groupe carbonyle,
Si l'on doit former dans l'anneau A un groupe oxo, on peut alors, par exemple,
transformer en groupe oxo libre un groupe hydroxy estérifié, en le saponifiant à l'aide de bicarbonates, de carbonates ou d'hydroxydes de métaux alcalins et en procédant ensuite à une oxydation, ou bien on peut aussi transformer en groupe oxo libre un groupe oxo cétalisé, par scission avec des acides aqueux. Si on le désire, on peut alors, d'une manière en elle-même, connue, introduire une double liaison, par halogénation et scis- sion de l'hydracide halogéné.
Au cas où cela n'aurait pas déjà eu lieu. au cours d'autres réac- tions, on met à la fin en liberté les groupes hydroxy ou oxo protégés. On peut par exemple scinder des cétals et des acétals, aussi bien à chaîne ouverte que cycliques, par exemple des éthylène-cétals, par traitement avec des acides minéraux ou des acides sulfoniques à la température ambiante, a- vantageusement en présence d'une cétone comme l'acétone, ou en présence d' acide pyruvique, ou aussi par chauffage modéré avec de l'acide acétique dilué. Dans les mêmes conditions acides, les éthers énoliques ou les éthers tétr.ahydropyraniques sont aussi scindés.
On peut en outre facilement scin- der les éthers benzyliques à l'aide d'hydrogène en. présence d'un catalyseur par exemple en présence de palladium sur des substances de support comme le noir animal ou les carbonates alcalino-terreux,
Le procédé faisant l'objet de la présente invention embrasse égale- ment les formes d'exécution dans lesquelles on n'exécute que partiellement les mesures du procédé et/ou les exécute dans un autre; ordre et/pu dans les- quelles on part de composés pouvant être obtenus à un stade quelconque du procédé et exécute en partie ou en totalité les stades encore restants dudit procédé.
La présente invention concerne en particulier le stade du procé- dé dans lequel on scinde, entre les atomes de carbone 16 et 17, des composés polyhydrochryséniques saturés ou non saturés, de formule :
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dans laquelle R1 et R3 représentent des groupes hydroxy ou oxo libres ou fonctionnellement modifiés, et R3 pouvant être aussi un atome d'hydrogène R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthylique, R4 un groupe al- déhydique libre ou fonctionnellement modifié ou un reste transformable en un tel groupe, et R un groupe méthylique ou un groupe méthylique oxygéné, libre ou fonctionnellement modifié, lesdits composés présentant en outre en position 16, 17 une double liaison ou en position 16 un groupe bxo libre ou énolisé.
Conformément au présent procédé, on obtient des racémates ou des composés optiquement actifs, On peut, à un stade quelconque du procédé, scinder les racémates en leurs antipodes, suivant des méthodes en elles- mêmes connues.
Les composés obtenus suivant le présent procédé sont des stéroide- 17-aldéhydes et des dérivés du prégnane, saturés ou non saturés, 3-oxygénés en particulier des stéroïde-17-aldéhydes 3,11-dioxygénés, en premier lieu des composés 3,11,20-trioxygénés du 21-hydroxy-prégnane et leurs dérivés fonctionnels dont le reste en position 13 représente un groupe aldéhydi- que libre ou fonctionnellement modifié ou un reste transformable en un tel groupe, ainsi que des produits intermédiaires pour la préparation de ces composés.
Parmi ces produits il y a lieu de relever particulièrement : les composés saturés et non saturés du polyhydrochrysène, de formule
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dans laquelle R à R5 ont la signification indiquée ci-dessus, et qui présentent en position 16, 17 une double liaison ou un position 16 un groupe oxo, ainsi que leurs dérivés fonctionnels, en particulier les composés des
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et leurs dérivés fonctionnels ; les composés saturés et non saturés; de formule :
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dans laquelle R1 et R3 représentent des groupes hydroxy ou oxo libres ou fonctionnellement modifiés, R3 pouvant être aussi un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène, R4 un groupe aldéhy- dique libre ou fonctionnellement modifié ou un substituant transformable en un tel groupe, R de l'hydrogène ou un groupe hydroxy libre ou fonctionnellement modifié, un groupe méthylique ou un groupe hydroxyméthylique, libre ou fonctionnellement modifié, et enfin R6 un groupe méthylique oxy- géné, libre ou fonctionnellement modifié, en particulier les composés des
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et leurs* dérivés fonctionnels.
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Par l'expression composés oxygénés et leurs dérivés fonctionnels, on comprend les composés qui renferment des groupes, hydroxy oxo et/ou aci- des, libres ou fonctionnellement modifiés, tels que les esters, les lactones les éthers, les thio-esters, les thio-éthers, les thiol- et thion-esters, les acétals, les mercaptala, les celais, les dérivés énoliques comme les esters énoliques, les éthers époliques ou les énamines, les hydrazones, les semi- carbazones et les dérivés analogues.
Ainsi qu'il ressort également des demandes de brevet suivantes dé- posées en France : le 19 juillet 1954 par Monsieur Reichstein Tadéus, pour : "Nouvelle substance active et procédé pour son isolement à partir de glandes surrénales" le 20 août 1954 par Monsieur Reichstein Tadéus, pour : "Procédé de préparation de dérivés fonctionnels d'une nouvelle substance active des capsules surrénales", le 14 janvier 1955 par Monsieur Reiohstein Tadéus, pour : "Procédé de préparation de stéroïdes oxygénés et nouveaux composés ainsi obtenus", le 14 janvier 1955 par Monsieur Reichstein Tadéus, pour : "Procédé de préparation de stéroïdes oxygénés", il s'est avéré que l'on peut attribuer à l'aldostérone les formules suivantes qui sont en équilibre l'une avec l'autre :
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Il s'ensuit qu'on peut, suivant la présente invention, préparer 1' aldostérone, ses dérivés fonctionnels et des produits intermédiaires pour leur préparation. Par conséquent les produits du procédé peuvent être uti- lisés comme médicaments ou comme produits intermédiaires pour leur prépa- ration, par exemple pour la préparation de l'aldostérone et de ses dérivés fonctionnels suivant le procédé de la présente invention et suivant le pro- céda décrit dans chacune des deux dernières demandes indiquées ci-dessus.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus définie
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non li- mitatifs qui suivento Dans ces exemples, il y a entre chaque partie en poids et chaque partie en volume le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre-cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
Tout en refroidissant à la glace, on ajoute à une solution de 5 par-
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ties en poids de 4b méthyl-2 hydroxyméthyléne-7-êthyl'snedioxy-Is2,3,á°$ 4b,5,6,7?8,10,10ap-dodécahydrophénanthrène-4p-ol-l-one dans 40 parties en volumed'alcool butylique tertiaire sec, une solution de 0,88 partie en poids d'acroléine fraîchement distillée, dans 10 parties en volume d'alcool buti- lique tertiaire sec. Tout en refroidissant à la glace, on ajoute à cette solution, sous atmosphère d'azote, en agitant, une solution de 0,05 partie en poids de potassium dans 1 partie en volume d'alcool butylique tertiaire.
Après avoir agité 6 heures (en refroidissant à la glace et sous atmosphère d'azote), on dilue le mélange réactionnel avec beaucoup de benzène et ajou- te 200 parties en volume d'eau glacée. On sépare la phase aqueuse de la pha- se organique et secoue à nouveau celle-ci avec de l'eau glacée. Après sécha- ge et élimination du solvant par distillation sous vide, on dissout le rési- du obtenu dans 20 parties en volume de pyridine sèche et ajoute, à 0 , à 1' abri de l'humidité, 15 parties d'anhydride acétique, puis laisse reposer 24 heures à 20 - 25 . On dissout alors la masse réactionnelle dans de l'éther pur, lave à plusieurs reprises avec de l'acide chlorhydrique dilué froid, à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium età nouveau avec de l'eau sèche sur du sulfate de sodium et évapore à sec sous vide.
On dissout le résidu dans 100 parties en volume d'alcool absolu, ajoute à 0 5 parties en volume d'alcool absolu renfermant une trace de gaz chlorhydrique, et laisse le mélange réactionnel reposer 10 heures à la température ambiante, à l'abri de l'humidité. Au bout de ce temps, on neutralise la solution avec de l'acétate de sodium et l'évapore sous vide. On reprend le résidu dans de l'éther, secoue avec de 1%eau, sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium et évapore sous vide. Le résidu obtenu est l'acétate brut du
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cyclosemiacétal de la °b-méthyl2-formyl-2a-(3'93mdiéthogypropyl)-7- éthylènediax3r 12'3g4'4a4b,5?6,T'8s10910a-dodécyhydrophénanthrène-°- ol-l-one.
Exemple 2.
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A une suspension de 100 parties en poids de °b-méthyl-2-hydro$y- méthylène-7-éthylênedioxy-l'2,34,4a4b956Ta8a10'10a-dodécahydrophénan- thrène-43-ol-l-one dans 300 parties en volume de dioxanne, on ajoute, à la température ambiante, 75 parties en volume d'acroléine fraîchement distil- lée à laquelle on a ajouté, 0,125 partie en poids d'hydroquinone. On agite le mélange réactionnel 7 heures à la température ambiante; tout passe en solution, et on laisse reposer encore 16 heures. Tout en'refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute alors goutte à goutte, avec précaution, une solution méthanolique anhydre à 1% d'acide chlorhydrique jusqu'à ce que le pH du mélange réactionnel soit-de 7,0.
On ajoute alors 750 parties en volume de méthanol, agite en refroidissant pendant 2 heures, sépare par filtration le précipité cristallin formé et le lave sur le filtre avec du méthanol froid. On obtient de cette manière 35 parties en poids de 4bp-mé-
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thyl2-fornyl-2 ( 3 oxopropyl mT-éthylènedioxr 19 2, 3, 4 4aa °b? 5 6 Ï9 $ 10,10a-dodécahydrophénanthrène-4-ol-1-one fondant à 175-177 , que l'on peut purifier par recristallisation dans du benzène. A l'état pur, il fond à 181 .
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A une solutionde 1,5 partie en poids de 4hp-mêthyl-26-formyl-2<X- (3'-ogo-prapylTméthylénediogy-123,4gáa'°b56?T987.OIOa-dodécahydrophé- nanthrêne-°-ol-1-one dans 23 parties en volume de pyridine sèche, on ajou- te, à 0 , 1,3 partie en volume d'anhydride acétique et laisse le mélange réactionnel reposer 16 heures à la température ambiante, à l'abri de l'hu- midité. A ce moment, on refroidit à 0 , ajoute avec précaution 10 parties en volume de méthanol, évapore à sec sous vide, à une température du bain au plus égale à 45 et dissout le résidu dans 35 parties en volume de métha- nol bouillant.
Par refroidissement, il cristallise l'acétate de la 4bp-mé-
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thyl-2p-formyl-2tx=(33 oxo-propyl)-7-éthylènedioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,
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10a-dodécahdrophénanthrène-°-ol-1-one, fondant à 195-202 . D'après l'ana- lyse élémentaire et suivant le spectre infra-rouge qui, entre 2,7 et 2,9 , ne montre pas de bande d'absorption d'un groupe hydroxy libre, on attribue à l'acétate la formule : n
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D'après cette formule, la substance peut se présenter sous quatre formes stéréoisomèreso Par recristallisation répétée dans le méthanol, on obtient un des stéréoisomères sous forme pure :
point de fusion 235-236 0
A l'abri de l'humidité, on chauffe doucement, au bain-marie, une
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suspension de 20,5 parties en poids de 4bp-méthyl-2p-fonnyl-2<x-(3'-oxo- propyl)-7-éthylênedioxy-1,2,3'4'4ai4b959697'8'1010a-dodécahydrophénan- thrêne-q.-ol-1-one dans 355 parties. en volume de méthanol absolu, tout passe en solutiono On refroidit la solution à 0 , et ajoute, en agitant, 16,3 parties en volume d'une solution de gaz chlorhydrique dans le métha- nol absolu, qui renferme par partie en volume 0,001 partie en poids d' acide chlorhydrique. On agite le mélange réactionnel pendant une demi- heure à 0 à + 3 ; un précipité cristallin prend lentement naissance. On neutralise avec une solution diluée de méthylate de sodium dans le métha- nol absolu, aspire le mélange à travers un entonnoir à succion et lave les cristaux avec du méthanol froid.
Par recristallisation dans le métha- nol ou dans un mélange de benzène et de méthanol, on obtient la 4bss-méthyl-
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2-formyl-2fx- ( 3' , 3' l.imé thoxypropyl) -7-é thylênedi o$y-l, 2, 3 4 4aa, ° t 5 6 7 8 10,10a-dodécahydrophénanthrêne-°-ol-1-one pure, quif fond à 1880.
Dans 5000 parties en volume d'acétone fraîchement distillée sur
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du chlorure de calcium, on dissout 100 parties en poids de 4bfi-méthyl-2fi- formyl-2t (3' , 3'-diméthoxypropyl)-7éthylênedioxr 1, 2, 3, °, 4.a.rr°h, 5, 6, 7, 8r 10,10ap-doclécahydrophénan-thrène-4-ol-1-o,ne fondant à 188 , puis, après avoir ajouté 33 parties en volume d'acide chlorhydrique à 36%, on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 minutes exactement. Au bout de ce temps, on ajoute d'un coup 600 parties en volume d'une solution aqueuse une fois molaire de bicarbonate de sodium et agite le mélange réactionnel encore 5 minutes. On évapore sous vide jusqu'à dessication, agite le ré- sidu avec 2000 parties en volume de benzène et débarrasse par filtration la solution benzénique des constituants inorganiques non-dissous.
Par évapora-
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tion du filtrat, il cristallise la 4bp-méthyl-2-formyl-205--(31-ozo-propyl) -7-éthylêne-dioxy-1,2,3 °,4acxa°b,5'6,7i8,10,10a-dodécahydrophénanthrêne- 4-ol-1-one décrite plus haut dans cet exemple et fondant à 1810.
Exemple 3.
A une suspension de 75 parties en poids de 4bi--méthyl-2-hydroxy-mé- thylêne-'j-éthylênedioy-1,2,3,°,4aa,5'6,7,8,10,10a-dodécahydrophénanthrêne- 4ss-ol-1-one dans 225 parties en volume de dioxanne, on ajoute à la tempé- rature ambiante 46 parties en volume d'acroléine fraîchement distillée, à laquelle on a ajouté 0,012 partie en poids d'hydroquinone. On agite le mé- lange réactionnel pendant 7 heures à la température ambiante ; tout passe en solution ; laisse reposer encore 16 heures. A ce moment, on évapore
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le mélange réactionnel sous vide jusqu'à dessication, à une température de bain au plus égale à 40 . On reprend le résidu dans 735 parties en volume de méthanol absolu; il se forme unprécipité.
Tout en agitant, et à l'abri- de l'humidité, on refroidit la suspension à 0 et ajoute 30 parties en vo- lume d'une solution de gaz chlorhydrique dans le méthanol absolu, qui ren- ferme par partie en volume 0,014 partie en poids d'acide chlorhydrique. Après avoir agité quelques minutes, en maintenant la température entre 0 et +3 , tout est passé en solution et peu de temps après un précipité commence à se former.
Au bout de 30 minutes, on neutralise le mélange réactionnel avec une solution diluée de méthylate de sodium dans le méthanol absolu, sépare le précipité par filtration et le lave avec du méthanol, puis avec de l'éther Par recristallisation dans un mélange de benzène et de méthanol, on obtient
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la °b-méthyl-2-formyl2t(3 '3 -diméthoxypropyl)7éthyléneclio 1r2934 áa'°b516?'8q10'i0a-dodêcahydrophénanthrène°-ol1-one décrite à l'exem- ple 2, fondant à 188 .
A partir de la lessive-mère, on peut,par cristallisation fractionnée ou par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium suivant la méthode par
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passage, isoler la °bméthyl2t (3 ,3qdiméthoypropyl)-7-ëthylènedior l 23,°áa,°b56s7810i10a-dodéoahydrophénanthrène°-ol-1-one fondant à 102 - 103 . La préparation de ce composé est également décrite à l'exem- ple 5.
Dans 15 parties en volume de pyridine sèche, on dissout 1 partie en
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poids de °b-mêthyl2forml 2r(3 3 mdiméthor propyl)- éthylènedioxy-1 2,3,°,4aa°b56?8,10,10adodscahydrophënanthréneí-olml-one et ajoute à la solution à la température ambiante, 10 parties en volume d'anhydride acétique. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 16 heures à la température ambiante, à l'abri.' de l'humidité, évapore sous vide jusqu'à dessication à une température de bain de 50 et débarrasse le résidu des der- niers restes de pyridine et d'anhydride acétique en le reprenant à plusieurs reprises, chaque fois dans 10 parties en volume de benzène, et en évaporant ensuite sous vide.
En cristallisant le résidu da.ns le méthanol, on ob-
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tient l'acétate du cyclosemiacétal de la °b=méthyl-2-formylm2t,(3 3 - diméhoxypropyl)-7-étl.ylènediogr 12?3'4'4a94b5a6a?a8i1010a-dadécahy> àrophénanthnène-4fi-ol-1-one, d'un point de fusion de 1910.
On refroidit à 0 une solution de 5 parties en poids de 4b6-méthy 1-2(3- formyl-2(X-(3',3'-diméthoxypropyl)-7-éthylène-dioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10, 10ap-dodécahydrophénanthrène=-4P*-ol-l-one dans 22 parties en volume de pyri- dine sèche, et ajoute goutte à goutte, en agitant et à l'abri de l'humidité 3,5 parties en volume de chlorure de benzoyle fraîchement distillé, Pendant l'addition du chlorure de benzoyle, 'on maintient la température du mélange réactionnel à +5 en refroidissant extérieurement. On agite encore une demi-heure à 5 et laisse alors la température monter lentement à la tempé- rature ambiante.
Après avoir agité 16 heures, on verse le mélange réaction- nel sur une solution, refroidie à la glace, de 10 parties en poids de bicar- bonate de sodium dans 300 parties en volume d'eau glacée ; le produit réac- tionnel précipite sous la forme d'une huile solidifiée, On extrait la sus- pension aqueuse de ce produit à trois reprises avec chaque fois 75 parties en volume d'éther, lavée la solution éthérée avec une solution diluée de bi- carbonate de sodium refroidie à la glace, puis à l'eau, avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 1% refroidie à la glace et finalement à nouveau à l'eau, jusqu'à réaction neutre au tournesol. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium, la filtre et l'évapore à sec.
Le résidu donne, dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, des cristaux incolores
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de benzoate du cyclosemiacétal de la °bmétlsyl-2formyl-2 (3 q3 -diméth gypropyl' é-thylène-diogy 1, 2 3 s ° á' °h 5r 9 7 t 8 10y IOadodéca.hydrophénan- thrène=4-01-1-one, d'un point de fusion de 143 e Ce produit montre un ma-
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ximum d'absorption à 231 mu, log t = °, I2, Exemple 4e A une suspension de 5 parties en poids de la 4bp-méthyl-2p-formyl- 2a-(3o,3-dimtho$propl)- -éthylènediox-1,2,34#aa,4b56'Ï'810,10a¯ dodécahydrophênanthrène-4p-ol-l-one décrite à l'exemple 2, dans 250 parties en volume de méthanol absolu, on ajoute 2,5 parties en volume d'une solu- tion d'acide chlorhydrique dans le méthanol absolu, qui renferme, par par- tie en volume, 0,23 partie en poids d'acide chlorhydrique.
On agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes à 30 ; au bout d'une demi-heure tout à passé en solution. On neutralise à l'aide de 4 parties en volume d'une solution aqueuse normale de bicarbonate de sodium et évapore à sec sous vide. On dissout le résidu huileux dans le benzène (10 parties en volume) et chatographique, suivant la méthode par passage, sur une colonne con- tenant 150 parties en poids d'oxyde d'aluminium (activité II). A partir des éluats obtenus à l'éther, on isole 4 parties en poids d'un composé qui fond à 167 après recristallisation dans le méthanol. Ce composé présente
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un maximum d'absorption à 238 u' long =4,17, et dans lé spectre infra- rouge, entre 2,75 et 2,9 , ne montre pas de bande caractéristique pour le 'groupe hydroxy.
On attribue à ce composé la constitution d'un éther mono-
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méthylique de la °b-mthl-2foraylm2e-(3Aoxo-propyl)-1,2s34?4aa°b, 5,,7,9,10,10a-dodécahydrophénanthréne°-ol-7.-1,>dione acétalisée, de formule :
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±W;LeMJ2.L,e Je En chauffant doucement, on dissout dans 200 parties en volume de me- thanol, 5 'parties en poids de la 4b-méthyl-2-ormyl-2Cr-(3r,3'-diméthoxy- propyl-7-thylènedioy-1s2,3sQ,4aas4bs5s6ss8s1Qs1aa-doclca,y drophnan thrène-4p-ol-l-one décrite à l'exemple 2. On ajoute 5 parties en volume d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et fait'bouillir le mé- lange réactionnel pendant 5 minutes au réfrigérant à reflux.
Après refroi- dissement à la température ambiante, on neutralise la solution en y ajou- tant 5 parties en volume d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydri- que, puis évapore sous vide jusqu'à dissication. On dissout le résidu dans de l'eau et de l'éther, lave à l'eau la couche éthérée, la sèche sur du sul- fate de sodium, la filtre et l'évapore à sec. A partir du résidu, on ob- tient, par cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, la 4bss-
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mé th.-2a- ( 3' 3 -dim th o,ypropyl) -s thrl ênedi oxy-1 s 2 s 3 s q. s q.aa, Q.b s 5 s 6 s Ï s 8 10,10afi-dodécahydrophénanthrène-4fi-oi-1-one, qui fond à 102-1030.
Ce com- posé est identique à celui déjà décrit à l'exemple 3o A une solution de 10 parties en poids de q.bméthyl-2(3QS3 -dimtho- xy-propyl-?-êthylénediox,p 1,2y3,4s4aas4bs5sss8,lOs10a-doâécahydrophna,n- thrène-4p-ol-l-one dans 150 parties en volume de dioxanne, on ajoute une solution de 80 parties en poids de carbonate de potassium dans 80 parties en volume d'eau et 60 parties en volume d'une solution aqueuse à 30% de for- maldéhyde. Après avoir laissé reposer 20 heures à 20 , on¯dilue le mélange
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réactionnel avec 5000 parties en volume d'éther et lave à l'eau la couche éthérée- Après avoir évaporé à sec, on obtient, sous la forme d'une huile
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jaune, un mélange des °bi-téthyl=2hydrométhylm2-(3Q3'-diméthox,r propyl)
-7-éthylènediox3r r2q3944aa4b'Sb'8910a10a3-dodcahydrophénanthrène- 4fi-ol-1-ones épimères à l'atome de carbone 2, On dissout ce mélange dans 50 parties en volume de pyridine et on ajoute le tout à une suspension d'un complexe de trioxyde de chrome et de pyridine préparé à partir de 9 parties en poids de trioxyde de chrome et de 350 parties en volume de pyridine sèche On agite le mélange pendant 19 heures à la température ambiante, le dilue ensuite avec 3000 parties en volume d'éther, extrait avec une solution tétra- molaire, refroidie à la glace, de phosphate disodique, et sépare les frac- tions inorganiques insolubles par filtration à travers une couche de Super Gel.
On lave alors la solution éthérée à 1 eau, la sèche sur du sulfate de sodium, la filtre et l'évapore sous vide. A partir du résidu, on obtient comme première fraction, par cristallisation fractionnée dans un mélange d'
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éther et d'éther de pétrole et dans du méthanol, la °bi-méthyl-2-formyl-2t',- (3,3'-diméthogypropyl)jéthylènedioxy 1,2,3,4.,4a4bi5,6,7,8,10,10a dodécahydrophénanthrène-4!3-01-l-one décrite si-dessus, qui fond à 187 , et qui, en solution, se présente au moins en partie à l'état de cyclosemiacétal Exemple 6.
On recouvre 1,77 partie en poids de copeaux de magnésium de 30 parties en volume d'éther absolu et, tout en agitant, on agoute goutte à goutte, à la température ambiante et à l'abri de l'humidité, un mélange de 15 parties en volume de bromure d'éthyle et de 75 parties en volume d'éther. Lorsque la réaction qui se produit avec une faible ébullition est terminée, on ajoute
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par petites portions une solution de 61 parties en poids d'éthozyacétylène fraîchement préparé dans 30 parties en volume d'éther absolu et agite le mélange jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'éthane.
Tout en agitant à 20-25 , on introduit dans ce mélange réactionnel une solution de 12,1 parties en poids de l'acétate du cyclosemiacétal de la
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°bmé-hyl-2-formyl-2o(3',3Qmdiéthoprapyl éthrlénediogy-1,2,3?°,4aa, 4'b,5,6,?8,10,10adodécahydrophénanthrène°mol-1-one dans 115 parties en volume. de benzène absolue On continue à agiter encore le mélange réaction- nel pendant 3 heures à 20 - 25 et le verse alors sur 300 parties en poids d'un mélange de glace et d'eau, puis on ajoute une solution saturée de chlo- rure d'ammonium jusqu'à ce qu'il se produise une bonne séparation des cou- ches .
Après séparation de la solution de benzène et d'éther, on extrait à nouveau la couche aqueuse avec 450 parties en volume d'éther, lave les solutions organiques à l'eau, les réunit, les sèche et élimine le solvant sous vide, à une température de bain de 40 . Le résidu obtenu est l'acétate
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brut du ayalosemiaaétal du °b.méthyl2formylléthoyéthinyl-2(3',38- diéthoxypropyl mé-hylènedioa l, 2, 3, 49 aa, °b 5 6, , 8s 10,10a(3-dadéahydro- phénanthrène1,°diolo
A 15,3 parties en poids de ce composé, on ajoute 100 parties en volu- me de dioxanne et après avoir ajouté 6,5 parties en volume d'une solution aqueuse à 10% d'acide sulfurique, on agite 4 heures à 20 .
On ajoute alors 15 parties en volume d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et concentre le mélange réactionnel sous vide à 40 parties en volume environ dilue avec 200 parties en volume d'éther et lave la solution éthérée une fois avec 80 parties en volume d'eau. Après l'avoir séchée sur du sulfate de magnésium, on évapore la solution et élimine sous vide les derniers restes de dioxanne. On chromatographie le résidu huileux obtenu sur de 1' oxyde d'aluminium, suivant la méthode par passage.
A partir des éluats ob- tenus ave un mélange d'éther de pétrole et d'éther et avec de l'éther, on obtient -'--'abord un composé qui, d'après son spectre en infra-rouge, ne ren-
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ferme pas de groupe hydroxyle libre et auquel on attribue la structure d'
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un acétate du cyclosemiacétal du Q.bméthl--forml-1,1-carbéthoxyméthylè- ne-2t-( 3' 3'-diéthaxypropyl)-7 éthlène-dior 1, 2, 3 Q. 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8 10 10ap-dodécahydrophénanthrène-4P-ol.
En traitant à reflux pendant 5 heures 1,3 partie en poids du composé indiqué ci-dessus avec une solution de 3 parties en poids de carbonate de potassium dans un mélange de 35 parties en volume d'eau et de 35 parties en volume de méthanol, et en éliminant le méthanol sous vide, on obtient le
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sel potassique du q.b-méthyl-23-formyl-l,l,-carbonéthlène-2c-(3',3 -d.iê- thoxypropgl)-7-éthrlènedio-1 y 2, 3, 4, 4aa, 4b 5, 6' 7, $,10,10a--dodscahydrophé- nanthrène-4-ol sous la forme d'une séparation huileuse. On dissout à nouveau ce sel en ajoutant de l'eau et en chauffant modérément, extrait avec 150 parties en volume d'éther, acidifie faiblement la solution aqueuse avec-un tampon au phosphate (pH 6 environ) et extrait l'acide libre le plus rapidement possible à l'aide de 3 portions de 100 parties en volume de chloroforme chacune.
Après avoir séché sur du sulfate de sodium, on filtre les extraits chloroformiques réunis et les évapore sous vide à une température de bain de 35 . On dissout le résidu dans 15 parties en volume de pyridine sèche et ajoute à 0 , à l'abri de l'humidité, 0,65 partie en volume de chlorure de benzoyle dans peu de chloroforme. Après avoir laissé reposer 16 heures à 25 , on dissout le mélange réactionnel dans de l'éther pur, lave à plusieurs reprises avec de l'acide ohlorhydrique dilué froid, à l'eau avec une solution de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, sè- che sur du sulfate de sodium, filtre et évapore sous vide. On obtient' le
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benzoate du cyclosemiacétal du 4bfi-méthyl-2fi-formyl-1,1-oarboxyméthyléne-20E -(3',3'-diéthoxypropyl)-1-éthylênedioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5, 6,1,8,10,10ao- décahydrophénanthrène-4-ol.
A une suspension de 1 partie en poids de cet acide brut dans 5 parties en volume de tétrahydrofuranne, on ajoute, en refroidissant avec de la neige carbonique, 100 parties en volume d'ammoniac liquide et mélange bien la so- lution réactionnelle. On ajoute alors par petites portions 6,5 parties en poids de potassium métallique fraîchement coupé sous du toluène et, lorsque tout est ajouté, on agite encore deux heures à -40 environ.
Tout en agi- tant, on ajoute alors lentement, goutte à goutte, à l'aide d'un entonnoir à robinet, suffisamment d'alcool isopropylique anhydre pour que la teinte foncée due à la dissolution du potassium métallique disparaisse. Ensuite on laisse l'ammoniaque en excès s'évaporer à la température ambiante, ajoute 200 parties en volume de benzène et avec précaution 100 parties en volume d'eau, puis mélange bien les couches. On jette la solution benzénique.
Avec un tampon au phosphate, on acidifie la solution alcaline aqueuse jus- qu'à avoir un pH de 5 à 6 et l'extrait aussitôt à plusieurs reprises avec du chloroforme. On lave les extrraits chloroformiques avec une solution saturée de chlorure de sodium, les réunit, les sèche, les filtre et les évapore sous vide. On dissout dans du dioxanne le résidu obtenu et le lais- se reposer une nuit à la température ambiante avec un excès de diazo-éthane dans l'éther.
En évaporant sous vide, on obtient le benzoate brut du cyclo-
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semiacétal de 4b3-méthyl-2-formyl1-carbéthoxymthyl-2a-(3'a3P-diéthopro- pyl)=?-éthylènediogy 1,2,3,4,4,4b,5,6s?,$'10,10a-dodéeahydrophénartthrène- 4ss-ol, que l'on peut purifier par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium Exemple 7-
On recouvre 5,55 parties en poids de fil de lithium avec 500 parties en volume d'éther absolu et tout en agitant, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante, sous atmosphère d'azote et à l'abri de l'humidité, un mélange de 42 parties en volume de bromobenzène fraîchement distillé et de 50 parties en volume d'éther absolu.
Lorsque la réaction qui se produit
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avec une faible ébullition est terminée, on ajoute une solution de 28 par- ties en poids d'éthoxy-acétylène fraîchement préparé, dans 200 parties en volume de benzène; il se forme un précipité blanc du composé d'éthoxyacé- tylène et de lithium.
Dans ce mélange réactionnel, on introduit à 0 , en agitant, une so- lution, dans 1000 parties en volume de benzène, de 20 parties en poids de 1 acétate, décrit à l'exemple 3, du cyclosemiacétal de la 4bss-méthyl-2ss-for-
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myl-2tx ( 3 , 3 -diméthoxyproprl)--éthylènedioxr 1, 2, 3, °, áa, t..b, 5 6, 7, 8, 7.0, 10a-dodécahydrophénanthrène-4-ol1-one et agite une heure trois quarts à la température ambiante Au bout de ce temps, on verse le mélange réac- tionnel sur 5000 parties en poids d'eau glacée renfermant 19,2 parties en poids d'acide acétique glaciale Après séparation de la solution benzénique on extrait la couche aqueuse à plusieurs reprises avec chaque fois 500 par- ties en volume de benzène et d'un mélange de benzène et d'éther (1:1).
On réunit les solutions organiques, les lave à l'eau, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore sous vide jusqu'à dessication. A partir du résidu
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on obtient, par cristallisation dans l'éther, le 4bfi-méthyl-1-éthoxyéthinyl- 2-formylm2 ( 3 Q , 3 dimét..ogypropyl) méthylênedioxy-l, 2, 3, °, áa, 4b s 5, 6, ?, 8,10,10a<dodécahydrophênanthrènemls°diol que l'on peut purifier davantage par cristallisation dans l'éther ou dans un mélange d'acétone et d'éther.
A l'état pur, ce composé fond à 157 . On obtient le même produit fondant à 157 , en utilisant comme substance de départ le benzoate, décrit à l'exem-
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ple 3, du cyclosemiacétal de la 4b-méthyl-2formyl-2a-(3',3'-diméthoxy- propyl)-éthylènediogy1,,3°4a9°b5,6a,8a.0?10a-dodécahydrophêna thrène-4ss-ol-1-one.
On évapore à sec la lessive-mère du produit ci-dessus, préparé à par- tir de l'acétate et la chromatographie en solution benzénique sur une co- lonne de 100 parties en poids d'oxyde d'aluminium (activité II), suivant la méthode par passage. A partir des éluats obtenus avec du benzène, on obtient par cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, un composé fondant à 102 et qui, d'après le point de fusion du mélange et la vitesse de migra- tion dans le chromatogramme sur papier (système propylèneglycol-cyclohexane-
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toluène) est identique à la °b-mêthyl 2r (3 939mdiméthoxypropyl)7-éthylène- dior-l'2,3,4,áo,°b,596,98910,10adodécahydrophénanthrènem°-ol-1-one décrite dans les exemples 3 et 50 Un autre composé, isolé à partir des éluats obtenus avec du benzène, fond à 1690;
'est la 4bss-méthyl-2ss-(3',3'
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dimêthoxypropyl)--éthylénedior-1,2,3,44a4-bs5s6T98s10910a-dodêcahydro- phénanthrène-4fi-ol-1-oneo A partir des éluats obtenus avec de l'éther, on obtient encore une petite quantité du °bmêtiylml éthogyêthir.yl-2-formyl- 2 ( 3 8 J 3'-dimêthogypropyl) éthylênediogy 1, 2, 3, °, ác, °b, 5, 6' ?, 8,10910ai- doclécahydrophénanthrène-l,4P-diol.
La °b3-méthyi.-2 ( 3 , 3 e.-d3mêthogypropyl) é tla.yiênediox l, 2, 3, °, 4i4b56iy$s10'10adodécahydrophénanthrénem°-ol=Ione que l'on obtient ici comme sous produit, et qui fond à 169 , peut être transformée de la façon suivante en composé épimère à l'atome de carbone 2:
Dans 100 parties en volume de méthanol, on dissout 5,5 parties en
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poids de °bméthyl 2(3 ,38diméthoxypropyl)- éthylénediop 1,293,44aa, 4bs5,6? ,8,IO,lOadod.écahydrophânanthrène4-ol-lmone, ajoute 100 parties en volume d'une solution méthanolique tétranormale d'hydroxyde de sodium, puis fait bouillir le tout 15 minutes à reflux. On évapore à sec sous vide dissout le résidu dans de l'eau et de l'éther, lave- la solution éthérée à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium, filtre et évapore à sec.
Par cristallisation dans de l'éther de pétrole, on obtient la 4bss-méthyl-2[alpha]-
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( 3' , 3 -din?êthoxypropyl) =éthylénediox 1, 2, 3, °, áoG, °b, 5, 6,', 8,10910a-do- décahyd:'\..phénanthrène-4-01-I-one, fondant à 102-103 , déjà décrite aux exemples 3 et 50
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Exemple 8,
Avec 400 parties en volume d'une solution 0,1 molaire d'acide sul- furique, on secoue vigoureusement, pendant 3 heures et demie, à la tempé- rature ambiante, une solution, dans 2000 parties en volume de benzène exempt
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de thiophène, de 11 parties en poids du 4bfi-méthyl-1-éthoxyéthinyl-2fi-for- myl-2a-(3',3'-àiméthoxypropyl)-7-éthylèneàioxy-1, 2,3,4, 4aOE,4b, 5, 6, 7, 8,10, lOadodécahydrophénanthrène-l,4diol décrit à l'exemple 7,
fondant à 157 On sépare ensuite la solution benzénique, la lave avec une solution aqueuse à 2% de bicarbonate de sodium puis à l'eau, la sèche sur du sulfate de so- dium, la filtre et 1 évapore à sec. Le résidu en partie cristallin est dissous dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther (20:1) et est chromato- graphié, suivant la méthode par passage, sur une colonne de 330 parties en poids d'oxyde d'aluminium (activité II). Les fractions éluées avec un mé- lange d'éther de pétrole et d'éther (9:
1), cristallines, donnent, par re- cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, le 4bp-mé-
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thyl-I-carbéthoxyméthyl-2-formyl-2cG-(3 '3 -diméthogypropyl)-7-éthylène- dioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5.,6,7,8,10,10af-dodécahydrophénanthrène-1,4f3-diol, fondant à 138 .
A une solution, refroidie à 10 , de 5,5 parties en poids de 4bp-mé-
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thyl-1-earbéthaxyméthyl-2(3-formyl-2tz-(3 , 3 diméthogypropyl)-'-éthylênedior- 1,2,3'4,4aa,4b,56,7,8,10,I0a-dodécahydrophénanthrène-1,4-diol dans 110 parties en volume de pyridine sèche, on ajoure 35 parties en volume d'une solution 2 fois molaire de chlorure de thionyle très pur dans de la pyri- dine sèche. On agite le mélange pendant 10 minutes à une température de 10 à 20 , dilue avec 1100 parties en volume d'éther et verse sur 1200 parties en volume d'une solution aqueuse molaire de bicarbonate de sodium refroidie à la glace.
On lave la couche éthérée avec une solution 0,5 molaire de bi- carbonate de sodium et à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium, la filtre l'évapore à sec et débarrasse le résidu sous vide des derniers restes de pyridine, Le produit huileux obtenu montre dans le spectre ultra-violet une forte absorption à 236 m qui est caractéristique pour l'ester non sa-
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turé en ,fie Le q.b-méthyl-1oarbéthoxyméthylène-23-formyl=2x-(3',3'-dimé- tho$ypropyl)-7-éthylène-dioxy'1,2,3,°,á ,°b'S,6,7,810I0a-dodécahydrophé- nanthrène-4p-ol ainsi obtenu fournit par saponification, benzoylation sub- séquente et réduction avec du potassium dans de l'ammoniac liquide, comme décrit à l'exemple 6,le benzoate du cyclosemiacétal du 4bp-méthyl-2p-for-
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myl-I--carboyméthyl=2-(3 ,3 -diméthoxypropyl)-7-éthylèn,
ediogy-1,2?34 4aa,4b,5,6,7'B,IO,l0a3-dodéeahydrophénanthrêne-4o1. Par traitement avec de l'acide chlorhydrique dans de l'acétone suivant le mode opératoire dé- crit à l'exemple 2, on transforme le groupe 2a-(3',3'-àiméthoxypropyl) en groupe 20e-(3'-oxo-propyl)o Par traitement avec de l'acide chlorhydrique dans de l'alcool absolu, on acétalise à nouveau le groupe aldéhyde libre et l'on obtient le benzoate, décrit dans l'exemple 6, du cyclosemiacétal du 4bss-
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méthyl-2-formyl-li-aarbéthagyméthyl-2cx-(3 ?3'-diéthogypropyl)-7-éthylèxe- dioxy-1,2,34,4aa,4b,5s67a8,10,10a-dodécahydrophénanthrène-4-o1Q Exemple 9.
Dans 2 parties en volume de pyridine sèche, on dissout 3,5 parties
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en poids de la 4b.méthyl-2-formyl-2 -(3 ' 3 -diméthox,ypropyl)-7-êthylên.e- dioy-1, 2, 3, Q., 4acx, 4b, 5, 6, 7, 8, It3,10a-dodécahydrophénanthréne-.-0l-1-one décrite à l'exemple 2, d'un point de fusion de 188 , et ajoute à la tempé- rature ambiante, en agitant, le complexe de trioxyde de chrome et de pyri- dine préparé à partir de 3,5 parties en poids de trioxyde de chrome et de 10 parties en volume de pyridine sèche* On agite la suspension pendant 16 heures à la température ambiante, la dilue avec 50 parties en volume de benzène, lave à plusieurs reprises la solution benzénique avec de l'eau et
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finalement la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore à sec sous vide, On recristallise le résidu dans du méthanol.
On obtient la lactone de la
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4b-mêthyl-2:;arbog 2tGa(3"' 3emdimêthogypropyl)--éthylène-dïoy-l 2, 3,4, 4a,4b,5,6,7$s1010a-dodécahydrophénatathrène-4-ol=1-one sous la forme de cristaux incolores, fondant à 182 , et montrant dans le spectre infra- rouge, à 5,59 #, la bande d'absorption caractéristique pour un groupe '(-lactone.
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Le traitement de la lactone ci-dessus de la 4b-méthyl-2-carboxy- 2rx (3'' 3 e-diméthoxypropyl) -'-êthylènedioy 1, 2, 3, 4, Q.acG, 4b, 5, 6, 7, 8,1,10a- àoàécahyàrophénanthrène-4fi-ol-1-one avec de l'acide chlorhydrique dans de 1" acétone, comme on l'a indiqué à l'exemple 2 pour la scission de l'acétal, fournit la lactone de la 4bfi-méthyl-2fi-aarboxy-2a-(3"-oxopropyl)-7-éthylène- diogy l, 2, 3, 4, 4aaa °¯ba 5a 6 s 7 g:
l0a 10a3-dodécahydrophênanthréne-4i--ol-1-one, fondant à 150 , et qui peut, par acétalisation à l'aide d'acide chlorhydri- que dans de méthanol absolu, être retransformée en la lactone de la 4bss-
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méthyl-2i-carboxy 2 (3 ,3 -dimêthoxypropyl)-7-éthylènedioxy-1,2,34,4aa,4b 5, 6, ', $,10, IOadodécahydrophénanthréneQ.-ol-1-one
A 3,47 parties en poids d'un fil de lithium décapé recouvert de 200 parties en volume d'éther, on ajoute lentement, goutte à goutte, en agitant sous atmosphère d'azote sèche, 26,25 parties en volume de bromobenzène fraî- chement distillé. La réaction se produit avec une faible ébullition.
Lorsqu'on a ajouté tout le bromobenzène, on fait bouillir le mélange réac'*' tionnel faiblement, à reflux, pendant 1 heure et demie, le lithium étant complètement consommé. On refroidit à 0 et a joute-lentement une solution de 19,25 parties en poids d'éthoxyacétylène fraîchement préparée dans 60 parties en volume de benzène absolu exempt de thiophène. Le composé de lithium et d'éthoxyacétylène se sépare alors sous la forme d'un précipité blanc.
On chauffe lentement le mélange réactionnel à la température am- biante et ajoute une solution de 10,5 parties en poids de la lactone de la
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4b-méthyl-2-carbogy 2o(3e,3'mdiméthoxypropyl)-7-éthylènedior 1,23s4, Q.acx, q.b, 5, 6, 7, 8, ï0310a-dodêcahydrophênaathrène-Q.ol-I¯-one, fondant à 182 dans 100 parties en volume de benzène sec, exempt de thiophène. On agite le mélange réactionnel, sous atmosphère d'azote, pendant 2 heures, à la température ambiante, puis le verse sur 1000 parties en poids d'eau glacée, secoue soigneusement et extrait la phase aqueuse à trois reprises avec cha- que fois 750 parties en volume d'un mélange de benzène et d'éther (1:1).
Après les avoir réunies, on lave les phases organiques à l'eau jusqu'à avoir une réaction neutre ou tournesol, sèche sur du sulfate de sodium, filtre et évapore sous vide jusqu'à dessicationo On dissout le résidu huileux dans 45 parties en volume d'éther Après avoir laissé reposer un certain temps à la température ambiante, des cristaux commencent à se séparer. Au-bout de 16 heures à 6 , la cristallisation est complète. On essore le précipité cristallin et le lave sur le filtre avec un mélange d'éther de pétrole et d'éther (1:1).
Après recristallisation dans l'éther, on obtient à l'état
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pur la lactone du °b(:i-mêthylm2carbog 1-êthaxyéthinyl=2(3'?3'-dimêtho- ypropyl)7-éthylênediay 1,2,3Q.,4a,4b,5,,7,8,10,10a-dodêcahydraphênan thrène-1,4fi-diol, d'un point de fusion de 1°0 o A partir de la lessive- mère, on peut, par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium, obtenir une nouvelle quantité du même composée Exemple 10.
A une solution refroidie à 0 , de 1,7 partie en poids de la 4bp-mé-
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thylm2i-formyl-2û(33 mdimétl.oypropyl)-7éthylènediog 1,2,3,Q.,4aet°b, 5,6,7,8,10,10afi-doàéaahydnophénanthnène-4fi-ol-1-one décrite à l'exemple 2, fondant à 188 , dans 70 parties en volume de méthanol absolu distillé sur du .-éthylate de magnésium, on ajoute une solution de 1,7 partie en poids
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de gaz chlorhydrique dans 12 parties en volume de méthanol absolu, puis agi- te 1 heure à 0 à +2 , un précipité cristallin se séparant.
On filtre, lave sur le filtre avec 10 parties en volume de méthanol absolu froid, puis suc- cessivement avec 10 parties en volume de méthanol à 75%, avec 5 parties en volume de méthanol à 50%, avec 10 parties en volume d'une solution aqueuse 0,1 molaire de bicarbonate de sodium et finalement avec de l'eau, jusqu'à ce que le filtrat ait une réaction neutre ou tournesol.
Le précipité ain- si lavé est séché sous vide sur du pentoxyde de phosphore après recristal- lisation dans le méthanol, on obtient un éther monométhylique de la 4bss-mé-
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thyl-2-f ormyl-2- ( 3 a-oxo-propyl) - j, 7 diméthoxy 1 2 3 4 4acx, 4b, 5, 6, 7,5,10, l0ai-dodécahydrophénanthrène-q.-olI-one d'un point de fusion de 196% qui correspond probablement à la formule :
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Dans 2500 parties en volume d'acétone, on met en suspension 50 par-
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ties en poids de cet éher méthylique de la 4'bp -iRethyl-2p-formyl-2cï-(3'-oxo- propyl)-7y7-diméthoxy-1,2*3a4,4a ,4b,5,6,7,9,10,10a-dodécahydrophénanthré- ne-4ss-ol-1-one d'un point de fusion de 196 et tout en agitant ajoute à la suspension,à la température ambiante, 17 parties en volume d'acide chlor- hydrique à 36%.
Au bout d'une minute, tout est passé en solution et au bout de trois minutes on neutralise le mélange réactionnel en ajoutant 30 parties en volume d'une solution molaire de bicarbonate de sodium. On évapore sous pression réduite jusqu'à dessication, reprend le résidu dans du benzène, filtre la solution benzénique pour séparer les constituants inorganiques insolubles et évapore à sec. Dans un mélange d'éther et d' éther de pétrole, il cristallise l'éther méthylique, décrit à l'exemple 4,
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de la q.b-méthl-2-forml-2a.-(3'-oo-propyl)-1,23,4,4a,4b,5,6,T,9,10 10ap-dodéoahydrophénanthrène-4P-ol-l,7-dione, fondant à 167 .
A 0,96 partie en poids d'un fil de lithium recouvert de 25 parties en volume d'éther absolu, on ajoute lentement, goutte à goutte, en agitant sous atmosphère d'azote, 7,27 parties en volume de bromobenzène fraîchement distillé. La réaction débute immédiatement et le mélange réactionnel s' échauffe jusqu'à l'ébullition. Lorsqu'on a fini d'ajouter le bromobenzène on fait bouillir encore faiblement pendant une heure à reflux, tout le li- thium disparaissant. On refroidit à 0 et ajoute lentement, en agitant, sous atmosphère d'azote, une solution de 5,8 parties en poids d'éthoxyacéty- lène dans 20 parties en volume de benzène sec exempt de thiophène; il se forme un précipité blanc du composé de lithium de l'éthoxyacétylène.
On agite encore dix minutes et ajoute, à +5 , une solution de 2,7 parties en
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volume de l'éther méthylique, fondant à 196 , de la 4bp-méthyl-2(3-formyl- 2tx-( 3'-oxoP-proprl) > '-diméthor-1? 2 3, q. 4atx, 4b 5 6 " 9,10 10a.-dodêcahy- drophénanthrène-q.-ol-1-one dans 100 parties en volume de benzène sec.
On laisse la température du mélange réactionnel monter jusqu'à 20 , et agite encore deux heures. On verse alors le mélange sur 300 parties en vo- lume d'eau glacée, extrait la couche aqueuse à plusieurs reprises avec de l'éther, réunit les extraits avec la couche d'éther et de benzène,et lave à l'eau jusqu'à neutralité Après avoir séché sur du sulfate de sodium et filtré, on évapore le solvant sous pression réduite. On reoristallise dans l'éther le résidu cristallin.
On obtient un éther monométhylique, fondant
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à 178-180 , du Q-b-ré-hyl-2-formy7.1-é-tho$,yé-hïnyl-2c(3-oxo-proprl-T -diméhoxy-123i44af4b5671010a-dodéeahydrophénanthrène-lQ.- diol, qui correspond probablement à la formule :
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A partir de la lessive-mère, on isole un composé isomère fondant à 195 .
Exemple 11.
En présence de 0,25 partie en poids d'un catalyseur au palladium et au carbonate de calcium, à 10% de palladium, on secoue à la température ambiante, sous atmosphère d'hydrogène, une solution de 5 parties en poids
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de la lactone, décrite à l'exemple 9, du °bmméthyl-2-earbogyl-1-éthoxyé- thinyl-2 (3',3 -diméthoaypropyl)m7méthylénedioxy 1,2,3,4s4aUCs°bs5s6s7s8s 10,10a-dodécahydrophénanthrène1,°diolg dans 250 parties en volume d'al- cool et 0,5 partie en volume de pyridine pure. Lorsqu'un équivalent mo- léculaire d'hydrogène a été abordé, la réaction s'arrête. On sépare le catalyseur en filtrant à travers une mince couche de Super-Cel, lave avec de l'alcool et évapore le filtrat à sec sous pression réduite.
On recris- tallise le résidu cristallin dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther
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de pétrole. La lactone ainsi obtenue, du 4bp-méthyl-2p-oarboxy-1-éthoxy;.- vinyl-2Ex ( 3 t, 3 B-dlméthoxy propyl) 7métb.ylënedioxy-i, 2 3s °s °s 4bs 5s 6 s's 8s lOs 10a-dodécahydrophénanthrène-l,4-diol fond à lu A une solution de 3,3 parties en poids de la lactone du 4bi-méthyl- 2-carboxy-I-éthaxyvinyl-2(3 ,3 mdiméthogypropyl)-7-éthylènedioy-1,2, 3s4,4aas°b,5,6,7,8,10,10a-dodécahydrophénanthréne-lsí-dial dans 135 par- ties en volume de pyridine anhydre, on ajoute à 0 , sous atmosphère d'azote en 2 minutes, 38 parties en volume d'une solution 2 fois molaire de chlo- rure de thionyle très pur, dans de la pyridine anhydre.
Après avoir agité pendant 15 minutes à 0 , on verse le mélange réactionnel sur 700 parties en volume d'une solution 0,5 molaire, froide, de bicarbonate de sodium et rince ensuite avec 1000 parties en volume de chlorure de méthylène. On secoue à fond et lave la couche organique avec une solution 0,5 molaire de bicarbona- te de sodium refroidie à la glace, puis à l'eau fro-ide, sèche sur du sulfate de sodium, et après filtration évapore la solution à sec sous pression ré- duite. En cristallisant le résidu dans de l'éther, on obtient la lactone
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fondant à 159 , du Q.b-méthyl2-car'boxy-1formylméthylène-2cx-(3's3'-dimétho- propyl)-7-éthylènedioay 1s2s3,4 4aas4bs5sês7s8slOslOa-dodécahydraphénan- thiène-4fi-ol dont le spectre ultrâ giolet montre un maximum d'absorption à 236 m (log # = 3,85).
On dissout 3,75 parties en poids de cette lactone dans 100 parties en volume d'alcool et secoue le tout à la température ambiante, sous at- mosphère d'azote, en présence de 1,1 partie en poids d'un catalyseur au pal- ladium et au sulfate de baryum à 5% de palladium. Après absorption de 0,97 équivalent moléculaire d'hydrogène, la réaction est interrompue. On sépare le catalyseur par filtration et évapore le filtrat sous vide.
A partir du résidu, on obtient ,par cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther
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de pétrole, la lactone du 4bfi-méthyl-2fi-carboxy-lfi-formylméthyl-2a-(3',3'- diméthcxypropyl) -7-éthylènedioxy-l =1s2s3,4sá,as4hs5s6s7s8s10,10a-dodécahy àrophénanthrène-4fi-olo
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Dans 250 parties en volume d'acétone sèche, on dissout 5 parties en
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poids de la lactone du °b-méthyl-?-carbor-1-'ormylmé$hyl-2t-(3'3'-di- méthoxypropyl)--êthylènedi ox 1 ?a 3 4, 4ac, 4b, 5r 6, Î, 8,10,10a-dodécahydro- phénanthrène-4ss-ol et, après avoir ajouté 1,65 partie en volume d'acide chlorhydrique à 36%, agite trois minutes à la température ambiante.
On neu- tralise en ajoutant 30 parties en volume d'une solution aqueuse molaire de bicarbonate de sodium, dilue avec 2500 parties en volume d'eau et ex- trait à fond avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éther (1:3). On lave la couche organique à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium, la fil- tre et l'évapore sous vide à sec. On dissout dans 450 parties en volume de benzène le résidu huileux qui est constitué par la lactone brute du 4bss-mét-
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thyl-2-carboxy-li-f ormylméthy2-2cc-( 3'-oxo-propyl) -7-éthyl ènedior-1 2 3, °, 4aa4b56'Îy8al0al0a-dodécahydrophénanthréne-°-ol-ajoute 12 parties en volume d'acide acétique glacial et 9 parties en volume de pipéridine, puis fait bouillir le tout sous atmosphère d'azote, pendant une heure et demie, dans un appareillage pourvu d'un séparateur d'eau.
Après refroidissement, on lave la solution à l'eau, avec du bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous pression réduite On dissout le résidu dans dubenzène et le chromatographie sur 150 parties en poids d'oxyde d'aluminium. Les éluats benzéniques réunis fournissent
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la (18 11) lactone du d,l- e 51611-hydrogy 3-éthylènediogy-17-orrayl- 77-homoandrostadiène-18-oique que l'on recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole.
Exemple 12.
Tout en agitant dans un courant d'azote, on ajoute, à 0,1 partie en poids d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 50 parties en volume de tétra- hydrofuranne, 6,25 parties en poids du benzoate,décrit à l'exemple 6,du oy-
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closemiacétal du °b-méthyl-I-carbéthoxyméthyl-2-formyl-2C1 (3',3 -dié- thoxypropyi)-7-éthylènedioxy-1,2,3,4,4a ,4b,5,6,7,8,10,10afi-àoàéeahydrophé- nanthrène-4P-ol dans 800 parties en volume de tétrahydrofuranne absolu.
Après avoir agité pendant 24 heures à la température ambiante, tout en re- froidissant, on détruit l'excès éventuellement présent d'agent de réduction en ajoutant avec précaution 2 parties en volume d'acétone, puis continue à agiter encore pendant deux heures. On filtre alors à travers de la Célite et lave bien avec du tétrahydrofuranne.
A partir du filtrat conoentré sous vide, dans un courant d'azote, on obtient le benzoate du cyclosemiacétal du
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°b-méthyl-1-(2e-hydroxy-éthyl)-2-ormyl-2e-(38,3'-diéth,oxypropyl)--é- thylènedioxyl'2 3,°'4a ,4b,5,6,2'8'10'10a-dodécahydrophénanthrène-°3-.01 qui, dans le spectre infra-rouge, montre à 2,75 l'absorption caractéris- tique pour le groupe hydroxyle,,
A une solution de 4 parties en poids de ce composé dans 40 parties en volume de pyridine, on ajouté, en agitant vigoureusement, un mélange de 4 parties en poids d'anhydre de l'acide chromique dans 40 parties en volume de pyridine. On laisse le mélange réactionnel reposer une nuit à 20-25 .
On le verse alors dans 400 parties en volume d'eau et extrait avec quatre portions de 300 parties en volume chacune de chloroforme. On lave à l'eau les extraits chloroformiques, sèche sur du sulfate de sodium et évapore sous vide. On obtient le benzoate brut du cyclosemiacétal du 4bp-méthyl-
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1.-formylméthyl-2-formyl-2c(3', 3 -diéthopropyl)-7-éthylène-dioxy-l 2 3' q.i q.a,aa q.'b y 5' 6 Z 8 10 10a-dodéca,3ydrophénanthréne-°3--0l,
On dissout 3 parties en poids de ce composé dans 45 parties en vo- lume d'acide acétique glacial et 2,25 parties en volume d'eau, puis chauffe 5 minutes à 30-35 On verse le mélange réactionnel sur 450 parties en vo- lume d'eau, et extrait rapidement avec 4 portions de chacune 100 parties en volume d'un mélange de chloroforme et d'éther (1:3).
On lave à deux repri-
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ses les extraits de chloroforme et d'éther avec chaque fois 100 parties en volume d'eau, les sèche sur du sulfate de magnésium, les évapore sous vide dans un courant d'azote, puis reprend le résidu dans 60 parties en volume de benzène sec. On ajoute 4 parties envolume d'acide acétique glacial et 3 parties en volume de pipéridine, puis chauffe, le mélange réactionnel à 60 , sous atmosphère d'azote, dans un appareillage permettant de séparer par distillation azéotropique l'eau formée. Au bout d'une heure, la réac- tion est terminée; On refroidit, dilue la solution benzénique avec de 1' éther et lave la solution de benzène et d'éther successivement avec de l'aci- de chlorhydrique dilué froid, avec de l'eau, avec une solution de bicarbo- nate de sodium et à nouveau à l'eau.
Après séchage sur du sulfate de mag- nésium, on évapore sous vide la solution de benzène et d'éther. On obtient
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le 18-benzoate du (llp---->18)-cyolosemiacétal du ael- A 5,16- llhydroxy- 3-éthylènediogy 1formyl 18-oo-Dah.omoandrastadiêne.
Exemple 13.
Dans 70 parties en volume de méthanol, on dissout 4,6 parties en
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poids du 18-benzoate, décrit à l'exemple 12, du (1118)-cyclosemiacétal du à,1- &à 5yl6-11P-hydroxy-3-éthylènedio3:-17-formvl-18-ozo-D-homo-androsta, diène, ajoute 0,2 partie en poids d'hydrure de bore et de sodium dans 50 parties en volume de méthanol, et agite 3 heures à 20-25 . On évapore le solvant sous vide aussi bien que possible, ajoute au résidu 100 parties en volume d'eau glacée et extrait avec 3 portions de chacune 75 parties en volume d'un mélange de benzène et d'éther (1:1). On lave la solution de benzène et d'éther à deux reprises avec chaque fois 50 parties en volume d' eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous vide.
On dissout le résidu dans 50 parties en volume d pyridine sèche et ajoute à 0 , à 1' abri de l'humidité, 3,1 parties en volume de chlorure de benzoyle dans peu de chloroforme. Après avoir isolé le produit réactionnel de manière usuelle
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on obtient le dibenzoate du (11-I8)cyclosemiacétal du d,l-516-Ili- hyàroxy-17-hydroxy-méthyl-18-oxo-3-éthylèneàioxy-I-homo-androstaàiène, que l'on peut purifier parahromatographieo
On dissout 5,7 parties en poids de ce composé dans 170 parties en volume de benzène et refroidit à 0 .
Tout en agitant, on ajoute une solu- tion, refroidie à la glace, de 2,54 parties en poids de tétroxyde d'osmium dans 100 parties en volume d'éther et laisse le mélange réactionnel reposer pendant 8 jours dans l'obscurité à 20-25 . On sépare par filtration le précipité brun formé, le lave avec de l'éther, le met en suspension dans 50 parties en volume d'alcool et l'agite vigoureusement pendant 45 minutes avec une solution de 6,8 parties en poids de sulfite de sodium, dans 35 par- ties en volume d'eau. On concentre fortement le mélange réactionnel sous vide à une température de bain de 45 l'extrait avec 3 portions de chloro- forme de 100 parties en volume chacune, en séparant par filtration les fractions non solubles dans l'eau et le chloroforme.
On lave ensuite à 1' eau l'extrait chloroformique et l'évapore sous vide après séchage sur du sulfate de sodium.
A 3 parties en poids du résidu obtenu après avoir séché et évaporé la solution chloroformique sous vide, 40 parties en volume de méthanol et 11 parties en volume de pyridine, on ajoute en agitant 2,1 parties en poids d'acide périodique dans 5 parties en volume d'eau et continue d'agiter pen- dant 30 minutes. Après avoir ajouté de l'eau, on extrait à plusieurs re- prises avec du chloroforme.
A partir du résidu obtenu après avoir séché la solution chloroformique et évaporé le chloroforme sous vide, dans un courant d'azote on obtient le dibenzoate du cyclosemiacétal du 4bf3-méthyl-
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l-formy'lnsthyl 2mformyl-2t(3 -hydroxy-2'-ogo-propyl)- -éthylënedio 1, 2,34,4a,4b,5,6, ,$,10,10adodscahydraphénatthrène-4-oI que l'on dissout
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dans 60 parties en volume de benzène et que l'on oyclise, d'une manière ana- logue à celle décrite à l'exemple 11, par addition de pipéridine et d'acide
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acétique glacial, en 18,21-dibenzoate du (lli -- 18)-cyclosemïacétal du d,1- 5 6-11, 21dihydror-18, 20-dioxo-3-é'k,ßlénedioxy-prégnad.iène.
Dans 50 parties en volume de méthanol pur, on dissout 1 partie en poids du composé obtenu, ajoute une solution de 0,01 partie en poids d'hy- droxyde de potassium dans 10 parties en volume de méthanol et 1 partie en poids d'un catalyseur au palladium et au charbon à 2% de palladium, et se- coue en atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce qu'un équivalent moléculaire d' hydrogène ait été absorbé. On sépare le catalyseur par filtration, le lave avec du méthanol, neutralise la solution en ajoutant 0,01 partie en poids d'acide acétique glacial et concentre sous vide. On reprend le résidu dans le chloroforme, le lave à l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium et l'évaporé à sec sous vide. A partir du résidu, on obtient par cristal-
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lisation le 18,21-dibenzoate du (11 18)-oyclosemiacêtal du d,l- 5- 11i21-dihydrox 18,20-dioxom3 thylnedioxy-prêgnx.e.
Exemple 14
En présence de 0,25 partie en poids d'un catalyseur au palladium et au carbonate de calcium à 10% de palladium, on secoue à la température am- biante, en atmosphère d'hydrogène, une solution de 3,5 parties en poids de
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l'éther méthylique, décrit à l'exemple 10, du 4bp-méthyl-2p-formyl-l-éthoxy- éthinyl-2 -(3'-oxo-propyl)-7,7-àiméthoxy-1,2 3, 4, q.aCG 4b 5 6i j, 9,10,10a-d.o- décahydrophénanthrène-1,4fi-diol de formule :'
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d'un point de fusion de 180 , dans 200 parties en volume d'alcool et 0,35 partie en volume de pyridine pure. Après absorption d'un équivalent mo- léculaire d'hydrogène, l'absorption de gaz cesse.
On sépare le catalyseur par filtration, évapore le filtrat à sec sous pression réduite et obtient par cristallisation du résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther
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de pétrole, l'éther méthylique, fondant à 195 , du 4'bp-ntéthyl-2p-fors)yl- 1-thoxyvinyl-2a-(39-oxo-propyl-7,7dimthor-1,2,3,4a4b,5,6,7,,10,10a -dodécahydrophénanthrène-l,4-diol de formule :
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Dans 285 parties en volume de pyridine anhydre, on dissout 7,1 par- ties en poids de cet éther méthylique, refroidit la solution à 0 et ajoute sous atmosphère d'azote, 82 parties en volume d'une solution 2 fois molai-
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re de chlorure de thionyle très pur dans de la pyridine anhydre.
Après avoir agité 15 Minutes à 0 , on verse le mélange réactionnel sur 1500 par- ties en volume d'une solution 0,5 molaire de bicarbonate de sodium refroi- die à la glace. On extrait avec du chlorure de méthylène et lave la solu- tion de chlorure de méthylène avec une solution 0,5 molaire froide de bicar- bonate de sodium et avec de l'eau froide jusqu'à neutralité, sèche sur du sulfate de sodium, filtre et évapore sous vide jusqu'à dessication. Par cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, le résidu
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fournit l'éther méthylique du 4bp-méthyl-2p-forE!yl-l-formyl-méthylène-2oc- ( 3 t-ogo-propyl) ? 9 7 diméthoy 1, 2? 3 4, 4aa, Q.b, 5, 6 7 9,10 l0ai-dodécahydrophénanthrène-4#-ol qui, dans le spectre ultra-violet montre à 235-236 mu. 1' absorption caractéristique.
L'hydrogénation catalytique de ce composé dans une solution al- coolique en présence d'un catalyseur au palladium et au sulfate de baryum à 5% de palladium, la réaction étant interrompue après absorption d'un équi- valent moléculaire d'hydrogène, fournit l'éther méthylique du 4bp-méthyl-
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2-formrl-1--formylméthl-2oc (3t-ozo-propyl)-7-â.iméthogy I,2,34,Q.atx,4b 5,6?Z,910,10a-dodécahydrophénanthréne-4-ol de formule :
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A une solution de 2,25 parties en poids de cet éther méthylique dans 110 parties en volume d'orne solution aqueuse à 95% d'acétone, on ajoute 0,8 partie en volume d'acide chlorhydrique à 36% et agite le mélange pendant 80 minutes à la température ambiante.
On dilue avec 1200 parties en volume de chlorure de méthylène, lave successivement avec une solution molaire froide de bicarbonate de sodium et à l'eau, sèche sur du sulfate de sodium, filtre et évapore à sec. On dissout le résidu dans 220 parties en volume de benzène. Après avoir ajouté 5,5 parties en volune d'acide acétique gla- cial et 4 parties en volume de pipéridine, on fait bouillir la solution pendant une heure et demie sous atmosphère d'azote, dans un appareillage pourvu d'un séparateur d'eauo On refroidit et lave la solution benzénique à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, sèche avec du sulfate de sodium et évapore à sec sous vide.
Le résidu
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contient le d,1- ° 16lli=hyâroxy l' f orm3r103 I8-di ogo--homo-androstadiê- ne qui est probablement sous la forme de son (Il- 18-cclosemiaeétale On le dissout dans 55 parties en volume de pyridine anhydre, ajoute 3,2 parties en volume d'anhydride acétique et laisse reposer 16 heures à la température ambiante.
On verse sur 450 parties en poids de glace, rince ensuite avec 800 parties en volume de benzène, secoue à fond et lave la couche benzénique avec de l'acide chlorhydrique dilué froid, à l'eau, avec une solution molaire froide de bicarbonate de sodium et finalement à nouveau à l'eau, Après avoir séché sur du sulfate de sodium, filtré et évaporé à sec, on dissout le résidu huileux dans 20 parties en volume de benzène et chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium exempt d'alcalio A partir des éluats obtenus au benzène, on obtient, après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole ou dans du méthanol aqueux, l'acétate
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pur du (llp##.l8)-oyclosemiacétal du d,l- .6 4 l'll-hdroy 17 f ormyl-
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3,18 dioxo-D-homo-androstadiène, Exemple 15.
Après avoir ajouté 0,8 partie en poids d'hydrure de bore et de so- dium, on agite 16 heures à la température ambiante une solution de 6,2 par-
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ties eg poids de la (7.$- 17.)-lactone, décrite à l'exemple 11, du d,l- ,65>1 -11p-hyàroxy-3-éthylèneàioxy-17-formyl-I-homa-anàroxtaàiène-18-oîque dans 200 parties en volume d'alcool. En ajoutant avec précaution 2 parties en volume d'acide acétique glacial, on détruit l'excès de réactif, dilue le mélange avec 2000 parties en volume d'eau et extrait à trois reprises avec chaque fois 250 parties en volume de chlorure de méthylène. On lave à l'eau la solution de chlorure de méthylène, la sèche sur du sulfate de sodium, la filtre et l'évapore.
On dissout le résidu sec dans 24 parties en volume de pyridine anhydre et ajoute lentement, à 5 , en agitant et à l'abri de l'humi- dité, 2,9 parties en volume de chlorure de benzoyle fraîchement distillé, en veillant à ce que la température ne monte pas au-dessus de +7 . On agite encore une demi-heure à 5 et laisse alors la température monter lentement à la température ambiante. Au bout de 16 heures, on verse le mélange sur 340 parties en volume d'eau glacée et rince avec 100 parties en volume de chlorure de méthylène. On extrait encore à deux reprises avec chaque fois 150 parties en volume de chlorure de méthylène, lave les extraits avec une solution molaire froide de bicarbonate de sodium, à l'eau, avec de l'acide chlorhydrique dilué et à nouveau à l'eau, sèche sur du sulfate de sodium et concentre sous vide.
On dissout le résidu dans 20 parties en volume de ben- zène et après avoir brièvement traité la solution avec du charbon actif, on la filtre à travers une petite colonne d'oxyde d'aluminium. A partir du filtrat, on obtient, après avoir concentré et ajouté de l'éther de pétrole,
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le benzoate de la (18--llp)-lactone du d,l- 5)l6npbyoye-{;iee dioxy-17-hydroxyméthyl-D-homo-androstadiène-18-oique que l'on purifie par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'eau.
Exemple 16.
A une solution de 4,9 parties en poids du benzoate, décrit à l'exem-
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ple 15, de la (18--- llp)-lactone du dl-516-lI-hydrox-3-éthylênedâox l7-hYàroxyméthyl-I-homo-androstadiéne-18-oïque dans 27 parties en volume de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, à -15 , en agitant, une solu- tion de 0,21 partie en poids d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne. Pendant l'addition, on maintient la température au-des- sous de -10 .
Lorsque le réactif a été ajouté (durée environ 30 minutes), on laisse le mélange réactionnel s'échauffer lentement à la température ambiante, refroidit à nouveau à 0 et ajoute avec précaution 10 parties en volume d'acétone. On évapore alors les deux tiers environ du solvant sous pression réduite, verse le résidu sur 200 parties en poids de glace et aci- difie le mélange froid à l'aide de 6 parties en volume d'acide acétique cris- tallisable. On extrait rapidement à trois reprises avec chaque fois 100 parties en volume de chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau jus- qu'à avoir une réaction neutre au tournesol, les sèche sur du sulfate de so- dium et concentre sous vide.
On dissout le résidu sec dans 13 parties en volume de pyridine anhydre et ajoute à 5 , en agitant et à l'abri de l'hu- midité, 1,3 partie en volume de chlorure de venzoyle fraîchement distillé.
On isole le produit réactionnel comme décrit à l'exemple 15. La purifica- tion du produit brut par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium (acti- vité II) fournit, à partir des éluats obtenus au benzène, le dibenzoate,
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décrit à l'exemple 13, du (11 18)-cclosemiacétal du d,l- 5'16-lI-- hyàroxy-17-hYdroxyméthy1-18-oxo-3-éthyléneàioxy-D-homo-androstadiéneo On dissout 2,4 parties en poids de ce benzoate dans 235 parties en
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volume d'acétate d'éthyle, refroidit à -30 et fait passer à travers cette solution un courant sec d'oxygène renfermant de l'ozone, jusqu'à ce que soit consommé environ 1,05 équivalent moléculaire d'ozone. On ajoute 14 parties en volume d'acide acétique glacial et tout en agitant ajoute par portions à la solution 20 g de poudre de zinc.
Au bout d'une heure, on sé- pare par filtration le zinc et les sels de zinc, puis lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec du bicarbonate de sodium à 5% et à l'eau.
Après avoir séché la solution dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium, l'avoir filtrée et l'avoir évaporée à sec sous pression réduite, on soumet le produit réactionnel brut à la réaction de cyclisation en opérant comme on l'a décrit aux exemples 11 et 13. Après purification chromatogra-
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phique, 5 ï60btient le 18,21-dibenzoate du (11'418)-cyclosemiacétal du d, 1- - -11Q-21-àihydroxy-18,2o-àioxo-3-éthylèneàioxy-prégnaàiène, iden- tique au composé décrit à l'exemple 130 Exemple 17
On refroidit à 0 une solution de 7,3 parties en poids du 18-acé-
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tatte décrit à l'exemple14, du (ll 18)-cyclosemiacétal de la d,l-,Í6 -11Q-hyàroxy-17-fonmyl-18-oxo-I-homo-anàrostaàiène-3-one dans 165 parties en volume de méthanol et, tout en agitant, ajoute goutte à goutte une so- lution de 1,
02 partie en poids d'hydrure de bore et de sodium dans 25 par- ties en volume de méthanol. On agite le mélange réactionnel pendant 8 heu- res à 0 , ajoute avec précaution 0,45 partie en volume d'acide acétique glacial, évapore sous vide la majeure partie du solvant, extrait à plusieurs reprises le résidu avec chaque fois 150 parties en volume de chlorure de méthylène, lave la solution de chlorure de méthylène avec du bicarbonate de sodium et à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et concentre sous vide.
On acétyle le résiduen le traitant avec de l'anhydride acétique en solution dans de la pyridine; en isolant le produit réactionnel de manière usuelle et en le purifiant par chromatographie, on obtient le diacétate
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pur du (Il-I8)-cyclosemiacêtal du d,l- /J 4,16¯ll!3-hydroxy-17-hydroxymé- thyl-3,,18-àioxo-I-homo-androstadièneo
On dissout 5,5 parties en poids de ce diacétate dans 250 parties en volume de dichlorure d'éthylène, ajoute 8 parties en volume d'éthylène-gly- col et 0,65 partie en poids d'acide p-toluène-sulfonique, et chauffe de ma- nière à éliminer par distillation, en 8 heures, environ 350 parties en vo- lume de solvant. On maintient constant le volume de la solution réactionnelle en ajoutant goutte à goutte du dichlorure d'éthylène.
On laisse re- froidir,lave avec une solution molaire de bicarbonate de sodium et à l'eau sèche et évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu fournit le
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diacétate du (11 18)-cyelosemiacétal du d,l- 5)l6-np-.bydroxy-17- hydroxyméthyl-3-éthylènedioxy-18-oxo-D-homo-androstadiènee Le dibenzoate correspondant est décrit à l'exemple 13. Les autres transformations qui s'y trouvent décrites peuvent aussi être effectuées, d'une manière tout à fait analogue, avec le diacétate.
Exemple 18.
A une partie en poids du dibenzoate-cétal décrit à l'exemple 13, on ajoute une solution de 0,2 partie en poids d'acide p-toluène-sulfonique dans 60 parties en volume d'acétone et agite pendant une nuit. Après avoir ajouté une solution saturée de chlorure de sodium, et extrait avec du chlo- roforme, on obtient, à partir du résidu des solutions chloroformiques sé-
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chées et évaporées, le l,21-dibenzoate du (11- 18)-ayc.osemiacétal de la à,1-18-oxo-corticosténoneo A 1,2 partie en poids du dibenzoate, on ajoute 190 parties en volume
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de méthanol, après quoi, tout en agitant dans un courant d'azote, on ajoute une solution de 1,9 partie en poids de bicarbonate de potassium dans 45 parties en volume d'eau. On laisse la solution réactionnelle reposer en vase clos, sous pression réduite, pendant 3 jours, à 20 .
On concentre fortement sous vide, dans un courant d'azote, à une température de bain de 40 , et extrait le résidu aqueux avec 4 portions de chacune 40 parties en volume d'un mélange de chloroforme et d'éther (1:3). On lave la solution
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organique à l'eau, la sèche et l'évapore. La del-18-ozo-corticostérone que l'on obtient ainsi est purifiée par cristallisation dans un mélange d' acétone et d'éther.
Exemple 190
Dans 180 parties en volume de méthanol, on dissout'1 partie en poids du dibenzoate, décrit aux exemples 13 et 16, du (11ss # 18)-cyclose-
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miacétal du del- A 5'1&-lli,21-dihydroxy-18,20-dioxv-3-éthylènedioxy-prég- nadiène et ajoute une solution de 0,2 partie en poids de carbonate de po- tassium dans 2 parties en volume d'eau, ainsi que 5 parties en volume d'une solution d'eau oxygénée à 30%. On laisse le mélage réactionnel reposer pendant 48 heures à 0 , ajoute 2 parties en poids de phosphate monopotas- sique solide et évapore à une température de bain de 25 jusqu'à 20 par- ties en volume environ. On ajoute alors 100 parties en volume d'eau et extrait avec au total 200 parties en volume de chlorure de méthylène, ré- parties en 3 portions. Les extraits sont bien lavés à l'eau, séchés et évaporés.
Le produit brut obtenu, partiellement saponifié, est ultérieure- ment benzoylé à l'aide de pyridine et de chlorure de benzoyle en utilisant
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du chloroforme comme diluant. Le dibenzoate du (11--.18)-cyclosemiacétal du d,l- 5-11,21-dihydroxy-16,17-cx-oxàdo-1$,20-dioxo-3-éthylènedîor- prégnène que l'on obtient après ce traitement est dissous dans 50 parties en volume d'acide acétique cristallisable froid, puis on ajoute 0,5 partie en volume d'une solution à 32% d'acide bromhydrique dans de l'acide acé- tique glacial.
On maintient le mélange pendant 30 minutes à 15 et le ver- se alors dans 500 parties en volume d'eau glacée renfermant 5 parties en poids d'hydroxyde de potassiumo On extrait la solution trouble avec au to-: tal 500 parties en volume de chlorure de méthylène réparties en 3 portions et lave les extraits avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, sèche et évapore dans le vide sous atmosphère d'azote. On reprend le ré- sidu dans 35 parties en volume d'éthanol à 95% et tout en agitant le chauffe pendant 5 heures à 50 avec 10 parties en poids d'un catalyseur au nickel Raney. On sépare le catalyseur par filtration et évapore le filtrat jus- qu'à dessication.
Par purification chromatographique sur del'oxyde d'alumi-
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nium, on obtient à l'état pur le 18,21-dibenzoate du (11-- 18)-cyclosemia- cétal du d,1- ,( 4 111?cx, 2i-trihydroxy-3,18, 20-trioxo-prégnène. En hydro- lysant ce benzoate d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 18, on obtient le del- A 4-11P,17OE,21-trihydrox-3el8,2O-triozo-prégnène ou son ( lly- 18)-cyclosemia.cétal
REVENDICATIONS.
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