BE534868A - - Google Patents

Description

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   A la demande de brevet belge déposée par le demandeur le 23 juil- let 1954 et ayant pour   titre !  "Nouvelle substance active et procédé pour son isolement à partir de glandes surrénales", est décrit l'isolement et la préparation à l'état pur, à partir de surrénales, d'un nouveau composé hautement actif du point de vue biologique, dénommé aldostérone. Une autre demande de brevet déposée également par le demandeur le 10 septembre 1954 et ayant pour titre : "Procédé de préparation de dérivés fonctionnels d'une nouvelle substance active des capsules surrénales", décrit des dérivés fonc- tionnels de l'aldostérone; cette dernière présente deux groupes hydroxyles dont   l'un   se laisse estérifier plus facilement que l'autre. 



   En se basant sur ler réactions décrites dans la présente demande, la constitution de l'adostérone a pu être élucidée. Les résultats les plus importants sont rassemblés dans le schéma de formules   ci-après :   

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 Aldostérone Mono-acétate d'aldostérone (le groupe hydroxyle le plue facilement estérifiable est acétylé) N.. JO ou GrC3 Gr03 ,CIL3  3 0 CE OAo GH ' 0\ , 2 ###CH   \,\ ####00 g C H3G 2' l H 2'  3 KECO- 0##CE CBOS H crY#j o --- Go co H4H 3 3 ---Co l Wolff-Kishner ' 0E COOE 0- CO COOR 0 GO COOB 3 H3' 1 o GH2i,Z \\ l.CH CH2N + 0= " CH21T Go Cr03 2.

   H 2' Pt a Cr03 CH3 COOCH3 le CE N 0 GO CPOCH3 g3G 2" Cr03 H 
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 311-dicéto-alloétianate de méthyle 

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 A zal iu partir de l'aldostérone, on peut aussi partir de ses dérivés fonçai inels dans le iuels les deux groupes hyd.roxyliques sont libres ou dans 1:.riùels l'un t'' i* i;st lonctionnel1effiel1, 17>.:difio Lesdits dérivés sont de préférence des esters, des éthers, de-; esters énoliques, des é- thers énoliques, des acétal:.' ou de leurs tiiio-dérivôs correspondants, tels que les t:zio--4:th:rs et les thio-acétalso 
En se fondant sur les réactions de dégradation indiquées ci- dessus, on attribue à l'aldostérone les formules suivantes qui sont proba- blement en équilibre :

   
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 Corqme on le voit, l'adostérone et ses dérivés fonctionnels sont des conJsé8 du pégnane dioxygénés en 3, 11 ou des dérivés fonctionnels de ces composés dont le reste en position 13 est un groupe aldéhydique   lbre   ou fonctionnellement modifié.   on   a pu en outre prouver la   consti-tu-   
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 tion de l'aldosT-érone en se basant sur le procédé de préparation de tels composés décrit ci-après. 



   On obtient des stéroides de ce genre à partir d'acides stéroide - 
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 1l- sarboxyliques oxygénés en 3, en particulier dioxygénés en position 3,11 ou partir de leurs dérivés fonctionnels, dans lesquels le reste en posi- tion 13 est un groupe aldéhydique libre ou fonctionnellement modifié ou un reste transformable en un tel groupe, en transformant le reste situé en 17 en groupe   acétylique   ou en groupe   hydroxy-acétylique   libre ou fonctionnel- lement modifié, par exemple en faisant réagir des halogénures des acides susindiqués avec du diazométhane, ou en faisant agir des composés méthyli- ques du métaux sur des dérivés fonctionnels tels des halogénures, des es- ters, des amides ou des nitriles, et en introduisant en 21, dans les com- posés ainsi obtenus, un hydroxyle libre ou fonctionnellement modifié,

   ou en transformant en un tel groupe un substituant présent en position 21, ou en remplaçant par de l'hydrogène un substituant quelconque situé en posi- ticn 21, ou en oxydant en groupe oxo un groupemen méthylénique fixé sur 
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 l'atome de carbone 20, en introduisant le cas échéant en -.ü.can. 17 un groupe hydroxylique libre ou fonctionnellement modifié, à un stade quel- conque du procédé, si on le désire, et, si en 13 il n'y a pas de groupe aldéhydique libre ou fonctionnellement modifié, en 3 pas de groupe oxo et en   4, 5   pas de double liaison, en formant ceux-ci, et/ou en transformant l'un dans l'autre des groupes hydroxyliques ou oxo libres ou fonctionnel- lement modifiés 
Les réactions à effectuer   conformément   au procédé peuvent être exécutées suivant des méthodes en elles-même connues.

   Ainsi, par exemple, lorsqu'on fait réagir les halogénures d'acide avec le diazométhane pour obtenir des diazocétones, avec élimination des hydracides halogénés, on utilise un excès de diazométhane. Si on ajoute la solution du diazométha- ne progressivement à l'halogénure d'acide,   l'hydracide   halogéné libéré lors de la condensation réagit alors avec la diazocétone qui prend naissan- ce intermédiairement, de sorte que l'on obtient la cétone halogénée cor- respondanteo 

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Pour remplacer dans les   cétones   obtenues les atomes d'halogène cu le groupe diazoïque par de l'hydrogène, on dispose d'un grand nombre d'a- gents de réduction utilisables, par exemple des métaux tels le zinc, le   cujvre,   le magnésium, leurs alliages, en présence des solvants les plus divers,

   tels des alcools, des alcools aqueux, des acides aliphatiques in- 
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 férieurs, des hyda,.de=2alogërés et des alcalis. Bn outre, on effectue souvent de telles   réduisions   par de l'hydrogène   activé   électrolytiquement ou   catalytiquement,   par exemple au moyen de nickel, de palladium, de pla-   tineo   Finalement, il est également possible d'effectuer la réduction au moyen d'un amalgame d'aluminium ou de sodium, au moyen de zinc-paladium, d'alcalis iodés et d'acide acétique glacial, de sodium et d'alcools, 
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 d'aniline disubstituss ou -.u moyen de diverses combinaisons des agents de réduction c.G.sus La réduction des produits iodés en 21 est tout particulièrement aisée. 



   Pour préparer les hydroxycétones, on traite les diazocétones obtenues, 1   ='état   brut ou après séparation et purification, par des agents 
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 hydrolyJan1s, par exemple de l'eau, des acides dilués tel l'acide sulfu- rique, ou dus acides sulfoniques organiques, tels les acides méthane-sul- ..":::nique Ol- toluène- .L.lfoniq'li.6 Cn peut obtenir les esters des hydroxy-cé- tones en faisant réagir les diazocétones avec des acides organiques ou inorgani.:es pauvres en eau, par exemple avec de l'acide acétique, ainsi .'c-vec 2.2.S *eil-es propionique, butyrique; ."orifiàfhy-1-a-<;-i.liqn<; crotoniqu.e, oJ:.:.:..(.".1i<1û.35 p3...:...,i tique, benzoïque, phénylacétique, 3-cyclopentyl-propio- nique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, phosphorique et borique. 



  S'il se forme comme   produits,   intermédiaires des cétones halogénées, on 
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 peut les tr&nsfo:;:,mer en hyiro-17ycéton--s libres à l'aide d'agents alcalins, par exemple de bicarbonates;, ou les transformer en esters des acides sus- mentionnés en les traitant par des sels desdits acidesOn peut aussi ob- tenir les hydroxycétones et leurs esters à partir des   méthylcétones,   par 
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 C.i rv:8 ou indirecte, par ..Li.tpl l'aide d'agents d'oxydation ap- propriés, comme les tétracylates de plomb, tel le tétracétate de plomb, ou des   aryl-iodoso-acylateso   On peut cependant aussi halogènes*, en 21 les 
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 méthyloétones, directement ou indirectement (an passant par lez 21-oxalyl-- dérivés), et transformer les cétones û.

   CéY . 3ô ainsi obtenues en hydroxy- cétones ou leurs esters, suivant les indications ci-dessus. 



  On peut également9 selon . :' inventi :;n9 faire réagir les halogé- nures d'acide indiqués avec des 0ú¯3és méth tiques de métaux, par exemple du magnésium, du cadmium et du zinc il y a ileu de mentionner en outre les composés du mercure, du cuivre, de l'aluminium, de l'étain et des mé- taux alcalins. On peut ainsi obtenir les mêthylcétones qui peuvent être transformées en hydroxyméthylcétones comme décrit plus haut 
Si l'on fait réagir desesters avec les composés méthyliques de métaux, il se forme alors à partir des carbinols intermédiaires, par éli- 
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 mina.t-1 on d'eau, des composés qui portent un groupement méthylénique sur l'atome de carbone 20. Ce groupement peut être transformé en un groupe oxo à l'aide d'agents d'oxydation.

   Cette oxydation pourra par exemple être 
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 réalisée au moyen d'un compose du chrome hexavaler-t, tel 1'acide chromique au moyen de permanganate, par .oza,isation et scission des ozonides, par l'action de paroxydestels l'acide perbenzoique, l'acide monoperphtalique ou l'eau   oxygénée,   avantageusement en présence de tétroxyde d'osmium. La séparation des glycols formés par hydrolyse des noyaux oxygénés ou par fixation directe sur la double liaison de deux hydroxyles, est réalisée par exemple à l'aide de tétracétate de plomb ou d'acide périodique. 



   Par réaction de nitriles avec des composés méthyliques de métaux, on obtient des composés iminogènes qui peuvent être saponifiés en cétones 

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 ' ai. e d'agents d'hydrolyse. 



   Dans les composés du prégnane ainsi obtenus, on peut si on le dé- sire. à un stade approprié du procédé et suivant des méthodes en elles-mêmes   connus   introduire en position 17 un hydroxyle libre ou fonctionnellement modifié. 



   Si, dans la position 13 des composés obtenus, il y a un reste transformable en un groupe aldéhydique libre ou fonctionnellement modifié, 
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 tel par exemple un carboxyle¯ iibre ou fonctionnel1ement..mbdifé".en. pa.:tt- culier un groupe lactonique ou   carbinolique,   on peut alors soumettre ces composés à un traitement par des agents appropriés, tels par exemple des 
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 agents de réduction ou QiOÀu talion. Ainsi par exemple on transforme des 18,11-lactones, suivant les conditions de la réaction, en   11-hydroxyaldéhy-   
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 des ou leurs semi-acétals cycliques, ou en 11, l8 diols, par traitement à l'aide d'hydrures d'aluminium et d'un métal alcalin, tel   3. hydrure   de lithium et d'aluminium. 



   Conformément au procédé, on peut, à un stade quelconque de la réaction, transformer en un groupe oxo ou hydroxylique un substituant 
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 situé par exemple en 3, 11 et /zu 18 et transformable par hydrolyse en un tel groupe. Ainsi, on peut scinder par exemple des cétals et des acétals, à chaîna =.wverte ou cycliques, tels les êth.ylënecétals9 par traitement par des acides minéraux ou des acides sulfoniques à la température ambiante, de   préférence   en présence d'un cétone, comme l'acétone ou l'acide pyruvique, ou également en chauffant modérément avec de l'acide acétique dilué.

   Dans 
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 ces mêmes conditions d'aciditée les éthers énoliques ou les éthers tétra- hydropyranyliques sont également scindéso On peut en outre facilement scin- 
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 der des éthers benzyliques à l'aide d'hydrogène en présence l'un catalyseur par exemple du palladium, sur des supports comme le noir animal ou des carbonates alcalino-terreux. 



   La transformation d'hydroxyles libres en groupes oxo est effectuée 
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 par coxénole à l'aide d'agents d'oxydation tel l'acide chromique dans l'acide acétique glacial, ou en mettant en oeuvre des moyens de déshydro- génk-,ione tels un chauffage avec de la poudre de cuivre, l'action d'alcoo- later; ou de phénolates de métaux en présencede cétones telles que l'acétone ou la cyclohexarione. 



   On peut également modifier fonctionnellement des groupes hydroxy- liques et/ou oxo, par exemple comme décrit dans la demande de brevet déposée par le demandeur le 10 septembre 1954 et ayant pour titre : "Procédé de préparation de dérivés fonctionnels d'une nouvelle substance active des capsules surrénales". 
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  Si l'on doit introduire une double liaison en Q.,5, on pourra le faire à la manière usuelle, par exemple par halogénation puis élimination des hydracides halogènes. 



   On peut, à ce stade quelconque du procédé, scinder les racémates obtenus en leurs antipodes, suivant des méthodes en   elles-mêmes   connues. 



   Les composés obtenus suivant la présent procédé sont des dérivés 
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 saturés ou non saturés du prégnane, oxygénés en 3, et notamment dioxygsméa en 3,11 dont le reste en 13 est un groupe aldéhydique libre ou fonctionnel- lement modifié ou bien un reste transformable en un tel groupe. Par composés oxygénés et leurs dérivés fonctionnels, on entend les composés qui portent des groupes hydroxyliques ou oxo libres ou fonctionnellement modifiés, par exemple des esters" des éthers, des thio-esters, des thio-éthers, des es- ters thioliques et thioniques, des acétals, des mercaptals, des   oétals,   des dérivés énoliques tels les esters énoliques, les éthers énoliques ou les 

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 énamines, des hydrazones, des   semi-carbazones   et analogues. 



   Les produits du procédé peuvent être utilisés comme médicaments ou comme produits intermédiaires pour leur   préparationo   
Le présent procédé englobe également les formes   dexécution   dans 
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 lesquelles les opérations sont effectuées dans un ordre différent eet/ou dans lesquelles elles ne sont effectuées qu'en partie, ou bien dans les- quelles on part d'un produit intermédiaire pouvant être'obtenu à un stade quelconque du procédé, puis effectue les stades restants. dudit procédé. 



  Comme substances départ du présent procédé, on peut utiliser des dérivéas d'acides, tels des halogénures, des esters, des amides, des nitriles, d'a- cides stéroide-17-carboxyliques oxygénés en 3, et notamment d'acides sté- 
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 roides-17-carboxyliques di oxygénés en 3,11. On entend par-là aussi bien des composés de la série homo que des composés de la série nor, en particulier des acides 19-nor et/ou D-homo#éti&niques, le carboxyle de cer derniers se trouvant par suite en position l7ae Les substances de#part ont une confi- guration stérique quelconque et portent sur les atomes de carbone 3 et no- tamment sur les atomes de carbone 3 et 11, des groupes hydroxyliques ou oxo libres ou fonctionnellement modifiés et, en 13, un groupe aldéhydique libre ou fonctionnellement modifié ou un reste transformable en un tel groupe,

   tel par exemple un groupe carboxylique ou carbinolique libre ou fonctionnellement modifiée Ainsi par exemple, le reste en position 13, en tant que groupe carboxylique lactonisé est présent avec un hydroxyle en 
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 11(3e Les substances de départ sont saturées ou bien peuvent présentern une double liaison, qui part par exemple de l'atome de carbone   5,     c'est-à-dire   en position 4,5 ou 5,6. 



    Les substances de départ sont nouvelles ; ellespeuvent être pré-   parées par exemple suivant le procédé décrit dans la demande de brevet déposée le 14 janvier 1955 (N    420.082)   par le demandeur et ayant pour ti- 
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 tre : "Procédé de préparation de stéroides oxygénées".

   En outre, elles peu- vent être obtenues en partie en transformant par oxydation en 13,17-seco- stéroide-17y13  lactones dioxygénées en 3,11, des 17 ou des 20-céto-stéro- 31 des saturés ou non saturés, dioxygénés en 3, 11   ou   des   13,17-seco-     stéroide-17,13-lactones   saturées ou non saturées et oxygénées en position 
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 3;

   en scindant ces 13tl7-seco-stéroîde-17,13-lactones en 1-4-carbinols, en éliminant l'eau directement ou indirectement, après avoir formé un groupe 11-cétoniques en dégradant le cas échéant, dans les cétones non saturées 
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 en a(3' ainsi obtenues, la chaîne latérale, d'une manière en elle-même connue, jusqu'à ne plus avoir que 2 à 3 atomes de carbone et/ou en trans- formant cette chaîne latérale en un substituant réagissant avec des déri- vés de l'acide acétique renfermant un groupe méthylénique actif, en oxy- génant le groupe méthylique fixé à l'atome de carbone lié par une double liaison et en transformai les composés obtenus, en passant par des dérivés substitués   del'acide   acétique comportant un groupe méthinique actif, en 
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 acides stéroide-17-carboxyliques trioxygénés en 3,11,

  18 ou en prégnaa-20- ones et en leurs dérivés fonctionnels., Pour la tranalormation en 13,17-seoo-stéroîde-17,13-iaatones dio-( xygénées en 3,11 correspondantes, on oxyde par exemple à l'aide d'hydrope- roxydes comme l'eau oxygénée ou les pe,racides, par exemple les acides per- formiques, pe,racêtique ou perbenzoique, ou bien on oxyde par voie microbio- logique, par exemple à l'aide de miaro-awganismes des groupes des Mucorales tel des Cunninghamella, des actinomycètes tels les streptomycètes, des Cur-   vularia,   des espèces de Pénicillium, de Cylindrocarpone, de Gliocladium, d'Aspergillus, ou des Fungi   imperfecti.   Cette dernière méthode est en par- ticulier aussi appropriée à l'introduction d'oxygène en 11, dans les lac- 
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 tones utilisées confo.nBêni8aïi'<b au procédé,

   ainsi qu'à la dégradation des 

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 20-cétones en lactones. Pendant cette oxydation et les oxydations ultéri-   eures,   en particulier  lorsqu'on utilise des agents chimiques d'oxydation, 
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 on pro-ège les doubler liaisons réactives des substances de départ à noyau non saturé, par exemple les doubles liaisons en   5, 6,   le cas échéant de fa- çon temporaire, par addition d'un halogène ou   'un   hydracide halogéné, ou 
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 bien en transformant les substances en i-stéroïdes. Les hydroxyles libres également présents sont avantageusement protégés temporairement, en tota- lité ou partiellement, par exemple par estérification ou éthérification. 



   Dans le stade suivant du procédé, on scinde les lactones obtenue 
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 en 13-carbinols, à l'aide notamment d'agents d'hydrolyse tels des alcalis, des substances alcali=1o-te: .;,ses, de l'oxyde d'aluminium et analogues, ou à l'aide de composés organo-mctalliques tels des composés de Grignard, par exemple un halogénure de méthyl ou de phényl-magnésium, ou un   alcoyl   ou un aryl-lithium. Si l'on effectue le traitement au moyen d'un équivalent 
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 environ d'halogénure d'alcoyl-magnésium seulement, il peut se produire simplement l'addition   d'un   reste alcoylique sans scission du noyau. 



   Après qu'un substituant d'un autre genre situé en 11 a été 
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 transformé n groupe cétonique> d'une manière en elle-même connue, l'éli- mination diz groupe hydroxylique en position 13 est effectuée très facile- ment. 0 EE" a lieu i3Mrmslement directement avec séparation d'au, la plu- part. du temps déjà sous   l'action   des réactifs utilisés pour la scission du noyau lactonique. Dans le cas des dérivés dihydropyraniques obtenus le cas échéant préalablement sous l'action d'un halogénure d'alcoyl-ma- 
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 gnésium, ou dans le cas des composés hepta-nuoJ.éaïres, de l'eau est éli- minée indirectement par oxydation et scission du groupe acylhydroxylique en 13.

   Conjointement avec l'élimination d'eau dans le noyau, ou indépendam- ment de cette élimination et après avoir scindé l'anneau lactonique à l'aide d'au moins deux équivalents de composé organo-métallique, on peut également effectuer une élimination d'eau dans la chaîne latérale, par 
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 exemple à l'aide d'un excès des composés organo-mêtallilluese ou à l'aide des agents généralement utilisés pour éliminer   l'eau.   



   Comme stade opératoire suivant, on peut effectuer le cas échéant la transformation d'un substituant situé en position 16 en un groupe hydro- xylique, oxo ou aminogène, en utilisant en particulier des agents d'hydro- 
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 lyseo Puis, dans les cétones non saturées en a,(39 on dégrade la chaîne la- térale, d'une manière en elle-même connue,   jusquà   avoir deux atomes de carbone ou, si l'on désire des   D-homo-composés;   jusqu'à avoir 3 atomes de carbone, et/ou la transforme en un substituant réagissant avec des dérivés de l'acide acétique qui renferment un groupe   méthylénique   actif.

   Pour la dégradation, on utilise avantageusement des agents oxydants, tels l'ozone, l'acide chromique et le tétracétate de plomb, ou bien on effectue la dégra- dation des sels d'argent de l'acide carboxylique à l'aide d'un halogène selon la méthode de   Hunsdieckero   
En ce qui concerne l'oxygénation du groupe méthylique fixé au carbone lié par une double liaison, on peut par exemple hydroxyler ou acy- loxyler, directement, par exemple à l'aide de dioxyde se sélénium, de té- tracétate de plomb, ou indirectement, par exemple par halogénation à l'aide d'un halogène tel le brome ou le chlore, à l'aide d'imides halogénés ou 
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 d'amides halogénés, ou encore suivant le procédé de Ruschige par condensa- tion avec un ester oxalique, halogénation, scission cétonique et finalement réduction,

   effectuée par exemple à l'aide de sels de l'acide carboxylique, tels les acylates d'argent ou les acylates de métaux alcalins. Si par exem- ple, on oxygène, ce qui peut être effectué par oxydation des composés   hydro-   xylés ou bien directement, on fait alors par exemple agir du dioxyde de sélénium, ou bien l'on transforme les halogénures indiqués ci-dessus sui- 

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 vant la méthode de Krôhnke, en sels d'ammonium quaternaires et en nitrones. 



  Ici aussi,on peut obtenir   intermédiairement   des dérivés du groupe aldéhy- dique, par exemple des acétals d'alcools mono ou   polyvalents,   ainsi que des   diacylates  Cette transformation totale du groupe méthylique fixé sur l'atome de carbone lié par une double liaison peut aussi être effectuée à un autre stade de la synthèse et peut, en outre, être interrompue par d'autres stades opératoires ultérieurs. 



   On peut également, à un stade intermédiaire de la synthèse, intro- duire d'une manière connue en elle-mêmes un groupe 4-3-cétonique, en particulier par halogénation suivie de l'élimination de l'hydracide halo- géné, cette dernière pouvant être effectuée à l'aide d'hydrazines commet. la semi-carbazide, et d'acide   pyruvique.   On peut également effectuer l'oxy- dation d'un hydrolyse en 3, ainsi que l'halogénation en une seule réaction, par action d'un hypo-halogénite d'alcoyle. Le cas échéant, on protège temporairement, d'une manière en elle-même connue, le   groupe # 4-3-cétonique   formé, par exemple par cétalisation ou par formation de dérivés énoliques. 



   La phase importante du procédé est maintenant la transformation - en stéroïdes en passant par des dérivés de substitution de l'acide acétique qui comportent unugroupe méthinique actif,tels les dérivés de 1 acide   acétyl-acétique   ou de l'acide malonique. On effectue cette transformation par exemple en faisant réagir des 16-halogénures primaires ou des pseudoha-   logénures,   comme on effectuerait une synthèse de l'ester acétyl-acétique ou malonique, et en soumettant les produits obtenues   à   une condensation intra- moléculaire suivant Michaël, ou bien en effectuant d'abord une condensation suivant Michaël et en cyclisant ensuite le dérivé de l'acide acétique ainsi formé.

   Comme habituellement dans la synthèse des esters acétyl-acétique et malonique, on soumet d'une manière en elle-même connue, les restes acides obtenus, qui sont substitués en 1,2, à une scission cétonique ou à uhe scission de   l'acide.   



   A un stade faisant suite à la cyclisation en stéroïdes, on peut transformer par réduction de groupe 11-cétonique en un groupe   11-hydroxylé,   de préférence en un groupe   llp-hydroxylé,   par exemple à l'aide d'hydrures de métaux légers tels des borhydrures de métaux. alcalins ou des hydrures d'aluminium et d'un métal alcalin. 



   Une forme de réalisation du procédé pour la préparation des subs- tances de départ est illustrée par les formules suivantes : 

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 CH, Co 0 àGQ. 



  1\0 Ph-MgBr 'j =0 AC7 0 u =0 Ph-MgBr '  fl Ph x =0 ACRDH Ph 1\O. " Ii 1\0(\.. gi0 HO I X=H, CH3 r III .A.c# AO 2.fJl-tfy 0 CH N 0    0 Ph 0 0 eil, 0 Aco. AC 0. AC 00 V n NBS CH Br CH 0$9HBr CH Br KOAC¯,dans 0 H 2 OAC 0 Y l'acétone 2 '  E3 ### * Itaoetone"' 2 ACQ,. "OOCH 3 HQ";:..J N VII VIII six l )8. - . - 2OAC 2)Acide py2.que CH20AC CFi20AC   COOCH3 2)Aclde OOCH3 î:.2 OOCH3 0 p 0 XII Br XI X J (CH20H) 2 acide p-toluène sulfonique 

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 XII CH2 OH LiAlîl 2ONC jH H LiAm, HO H20' rr Ac,OHOJ2 , 0 J 0'. - rO .k 0" 10 0 XIII XIV XV 1 cro 31 py CH2-N< TSIR CH 2 OH 0117 CH 2 OAC TS.!! rl2:R CE- 1'iCRAc 0 CH20iS CH 2 0]1 H 2 OAC 0 CR2C':ra 0 ,cR20R 0 ......-R20AC K7ZII =P Y9 OfS XVII XVI Y,VIIII X =--P Y5 OTS xvii p-iroso-dimé- th lanili e K CO (CH 2OH)2 r N(OH3-)2 HO Acide p-toluène 0 c 1--i H+ 0 sulfonique 0 Û ....CH2OTS CH,..OTS ;

  ........ !'1.- ---CH LO CH2 OTS 0 CH2OTS [0 f- J Y 2 0 XIX XX 0 XXI éthyl- Malonate de sodium r--1 CL:r .## " 0 sodium "bI{ C00H 2 0 CH COOR 7C OCHO COOR 0 2 0 GpOR 3 3 0 COOR ro o KOCCCH05U)3 0 1 1 COOL Lo co ( XXIV XXIII XXII NaBH 4 0 'C 0COOH 'CH COOH HO R20 P 3r RO !.0 0 R:::F3C-CO XXV XXVI 3G-GO 

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Le composé XXV ainsi obtenu fournit, lors d'unescission du cétal ou de l'acétal et d'une oxydation subséquente la 18,11-lactone de l'acide 
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 4Î 4-3-0o-lla-hydro-18--o2queétiénique obtenue par dégradation de l'aldostérone et de la formule : 
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L'invention sera décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Dans ces exemples, les températures sont indiquées en degrés centigrades. 
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  ExemJ21e 1. 



  A une solution de 0,531 g d'acide A 5-3)l8-bis-éthylenedioxy- llj3-trifluoracétoxy-iétiénique sec dans 15 cm3 de benzène alm'glu et 0,8 cm3 de pyridine absolue, on ajoute à 5 ,   le8   cm3 de chlorure d'oxalyle de benzène absolu, puis laisse reposer le tout 2D minutes à 20 . On évapore alors 

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 sous vide, reziéend le résidu par 20 em3 de benzène absolu et sépare par essorage le précipité insoluble . 0 ('Il introduit le fi.ta . dans 26,5 cm  d'une solution éthérée à 0,38-molaire de   diazométhane,     sè che   et refroidie à la glace;, laisse ensuite reposer deux heures à la température ambiante 
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 et évapore sous vide. On obtiens du,6 -318-bis-éthyléne-dioy.-113-tri- fluePacétoxy-20-oéto-21-dîazo-prégnène brut. 



    On dissout la diazocétone ainsi préparée dans 30 cm3 de méthanol ajoute 09800 g de carbonate de potassium dans 12 cm d'eau, scelle le   récipient dans lequel on a fait le vide et laisse reposer pendant 22 heu- res à la température ambiante. On dilue alors avec de l'eau, élimine le méthanol sous vide et secoue la suspension résiduelle avec un mélange d' 
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 éther et de chloroforme (3:1). Après lavage à l'eau et séchage sur du sul- fate de sodium, la solution fournit par évaporation sous vide, du  -3,18- bis-éthylèneàioxy-llfi-hyàroxy-20-céto-21-diazo-préghéne brut On chauffe le composé 11(3-hydroxylé libre obtenu pendant 30 mi- nutes à 100  avec 4 cm3 d'acide acétique glacial, après quoi l'élimination   de l'azote est terminée.

   Puis on évapore sous vide, dissout le résidu dans 120 cm d'acétone, ajoute 0,076 g d'acide p-toluène-sulfonique et   agite pendant 24 heures à la température ambiante, en atmosphère d'azote. 



  Après l'avoir refroidi à l'eau glacée, on ajoute au mélange réactionnel 4,0   cm3   d'une solution décinormale de carbonate de sodium et 30 cm3 d'eau, puis élimine l'acétone par distillation sous vide. On agite la suspension 
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 restante avec un mélange d'éther et de chloroforme (3ul), lave l'extrait à l'eau, le   pêche   sur du sulfate de sodium et l'évapore sous vide. On dis- sout le résidu dans du benzène et chromatographie sur une colonne de 15 g d'oxyde d'aluminium préparée avec du benzène.

   Comme agents d'élution, on utilise du benzène, un mélange de benzène et d'éther (3:1), de l'éther, un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle (9:1) et de l'acétate d'éthyle  Les dernières fractions dissoutes par l'éther, de même que celles dissoutes par le mélange d'éther et d'acétate d'éthyle, et par l'acétate   déthyle,   fournissent, par séparation au moyen d'un mélange d'acétone et d'éther, 
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 d 4-3,18920-tr-ioc-11(3-hydrogy 2lacétogy prégnène pur ou son 11,18- semi-acétal, fondant " 190=192 0 A une solution de 0,040 g de 4-391820-triogi-11-hydrogy-21- acétoxy-prégnène ou de son 11918-semi-acétal dans 9,75 cm3 de méthanol, on ajoute 0,050 g de bicarbonate de potassium dans 2,65 cm3 d'eau et, après avoir scellé le récipient sous vide, laisse reposer pendant 36 heures à la température ambiante.

   On élimine alors le méthanol par distillation sous vide et agite le résidu aqueux jusqu'à épuisement, avec un mélange d'éther et de chloroforme   (3 si).   On lave l'extrait à l'eau, le sèche sur du sul- fate de sodium et   l'évaporé.   Le résidu fournit, par séparation au moyen d'un peu d'un mélange d'acétone et d'éther, de l'aldostérone cristallisée 
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 ( 4 3?1820-trioxo-1121-dihydroxy-pghénou son 18,11-semi-acétal, fondant à   165-169 .   



   Exemple 2 
Dans 5 cm3 de dichlorure d'éthylène, on dissout 1,12 mg de   18,11-   
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 lactone du a 320-diogo-lli21dihydroxy prégnène-18oique  Après avoir ajouté un petit cristal d'acide p-toluène-sulfonique et une goutte d'éthylène-glycol pur, on élimine lentement le dichlorure d'éthylène par distillation. En ajoutant goutte à goutte du solvant frais, on maintient cconstant le volume de la soltuion réactionnelle.

   Au bout de quatre heures, on lave le convenu du ballon à deux reprises avec chaque fois 1 cm3 d'une solution à 1% de carbonate de sodium et à deux reprises avec chaque fois 1 cm3 d'eau, déshydrate le solvant et l'évapore sous video Le résidu est consti- 
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 tué par la 18,11-lactone du 5m320-diéthylênedioxyllig21=di 

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   prégne@@-18-oïque   que   l'on   dissout sans purification dans 5 cm3 de tétra- hydrofuranne.  Après   avoir refroidi a.

   une température de -10 à 415 ,on ajoute   goût ce   à goutte, en agitant, une solution tétrahydrofurannique   d'hydrure   d'aluminium et de lithium, qui   coripte   tenu du groupe   21-hydroxylé   est calculée pour la réduction du groupe lactonique en groupe semi-acétal. 



     @n   supprime alors le bain réfrigérant et laisse la température monter   à   
20  environ. On dilue la solution de tétrahydrofuranne par addition de 
50 cm3 d'éther et la lave successivement à l'acide chlorhydrique décinormal    et à l'eau puis la scche et l'évapore sous vide. On dissout sans le purifier le# 5-3, 20-diéthylène-dioxy-11ss, 21-dihydroxy-18-oxo-prégnène brut   de formule 
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 On extrait le mélange réactionnel à deux reprises avec chaque fois 5 cm3 d'un mélange de-chloroforme et d'éther (1:3), lave les extraits à deux reprises avec chaque fois 1 cm3 d'eau, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore sous vide. A partir du produit brut ainsi obtenu, on peut obtenir de l'aldostérone par chromatographie. 



   Si dans la réduction   ci-dessus,   on utilise un excès d'hydrure d'aluminium et de lithium, on obtient alors, après la scission cétalique,   le#4-3,20-dioxo-11ss, 18,21-trihydroxy-prégnène   de formule : 
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   @   EXemple 3. 



   Dans 1,5 cm3, d'une solution de 0,05-molaire de pyridine dans du chloroforme anhydre, on dissout, en atmosphère d'azote sec, 20,1 mg de 18-mono-acétate de   18,11-cyolo-semi-acétal     du # 4-3,18,20-triexo-11ss, 21-     dihydroxy-prégnène,   ajoute 14,5 mg de chlorure d'acide p-toluène-sulfoni- que très pur et, après avoir scellé le récipient sous vide et bien mélangé laisse reposer pendant 48 heures à la température ambiante.

   On dilue alorsle 

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 mélange réactionnel avec du chloroforme et de l'éther, lave à l'acide chlo-   rhydrique   demi-normal, avec une solution décinormale de bicarbonate de sodium et à   l'eau,   sèche sur du sulfate de sodium et évapore la solution. n dissout le résidu dans du benzène et le chromatographie sur 1,0 g d'o- xyde d'aluminium, suivant la méthode par traverséeLes fractions dissoutes 
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 par de l'éther pur et par un mélange d'êther et d'acétate d'éthyle (3:1) cristallisent dans un mélange d'acétone et d'êther Elles sont constituées par des mélanges de 21-chlorure et de 21-toaylate et sont soumises ensemble à la réaction subséquente ,>,"'J'ec dE l'iodure de sodium. 



  A 1 abri de l'humidité: on fait bouillir 6 minutes, dans 1,0 cm3 d'acétone, 12,8 mg du ).:: - ' :insi obtenu et 75 mg d'iodure de sodium. On refroidit ensuite à l'eau glacée et évapore sous vide. On reprend aussitôt le résidu par 0,5 cm3 d'acide acétique glacial, décolore la suspension en agitant un court instant avec une trace de zinc pulvérulent et l'évapore ensuite à nouveau sous vide. On ajoute alors de l'eau et secoue avec un 
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 mélange de chloroforme et d'éther (le3' Après les avoir réunis, on lave les extraits à l'acide chlorhydrique demi-normal, avec une solution déci- normale de bicarbonate de sodium et à l'eau, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore. On dissout la laque jaune-pâle restante dans du benzène et chromatographie sur 0,5 g d'oxyde d'aluminium.

   Les fractions dissoutes par un mélange de benzène et d'éther (1:1) par l'éther pur et par un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle (9 si) fournissent par sépara- 
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 tion au moyen d'u.71 mélange d'acétone et d'éther, du 18-monoacétate pur du 189!'L-cyclo-sem-L-acétal àu 4 "1"-3, 18, 20-trîc=;o-1 1#-hydroxy-piégnène Exemple 40 A un mélange de 8, 25 g du d 5m3-éthylène-di oxr 11 18-dihydro- xy-20-oxo-prégnène, de 4,7 g de méthylate de sodiup sec fraîchement prépa- ré et de 9,4 g d'oxalate de diméthyle, on ajoute 65 cm3 de benzène sec.

   On agite alors au moyen d'un courant d'azote, pendant 24 heures à la tempéra- 
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 ture ambianteo fturès avoir ajouté de la glace et acidifié avec précaution, on secoue aussitôt avec de   l'éther.   On extrait la solution éthérée au moyen de 173 cm3 d'une solution normale d'hydroxyde de potassium et laisse la solution alcaline aqueuse reposer une heure à la température ambiante. Puis, tout en refroidissant à la glace, on acidifie avec précaution et secoue à nouveau aussitôt avec de l'éther. A partir du résidu fourni par séchage et 
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 évaporation sous 1rµàe de la solution éthrrée, on obtient par cristallisation l'acide d, # -3-éthylêremdioxy-11$-¯8a-dihydroxy-ëtiênoylpyruvique sous forme de cristaux incolores. 



   A   2,31   g de l'acide obtenu, on ajoute 600 cm3 d'eau renfermant 25 g de phosphate   disodique,   après quoi on ajoute lentement, tout en agitant, 
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 une suspension de 1,27 g d'iode dans 120 cm3 d'éthero Lorsque la coloration de l'iode a disparu, on ajoute une solution de 1,2 g d'hydroxyde de potas- sium dans 36 cm d'eau et ;

  7 ,,ite pendant 24 heures à l'abri de la lumière au moyen d'un courant d'azqE.eo Au résidu obtenu après séparation, séchage et évaporation sous vide de la solution éthérée, on ajoute 8 g d'acétate de sodium sec et 100 cm3 d'acétoneo Après avoir fait bouillir pendant une heure à reflux, on élimine l'acétone par distillation sous vide et extrait le résidu % plusieurs reprises avec de   léther.   A par-tir des solutions é- 
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 therées. on obtient après lavage à l'eau, séchage et évaporation , du de 4Ù 5-3-éthylène-dioxy-llÇ918-dihydroxy=20-0xo-21-acétoxy-prégnène brut que l'on peut purifier par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium. 



   On agite pendant une nuit   0,25   g du cétal avec une solution de 0,05 g d'acide p-toluène sulfonique dans 20 am3 d'acétone. Après avoir dilué au moyen d'une solution saturée de chlorure de sodium et agité avec 

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 du chloroforme; on obtient à partir des solutions ohloroforniques lavées, séchées et évaporées, l'acétate de la d, -18-hydroxy-cortïcostéroneo On effectue comme suit la saponification de l'acétate obtenu ; A 025 g d'acétate de d, -18-hydro.,;r-corticostérone et 40 cm3 de méthanol, on ajoute, en agitant au moyen d'un courant d'azote, une so- lution de 0,3 g de bicarbonate de potassium dans 10 cm3 d'eau. Après avoir laissé reposer 38 heures à 20 , sous vide, on concentre sous vide à 1/5 du volume initial et secoue avec un mélange de chloroforme et d'éther 
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 (lt3).

   Le résidu de la solution organique lavée à l'eau, séchée et évaporée sous vide est chromatographié sur 10 parties e poids d'oxyde d'aluminium (.,-éII9 neutre). On obtient ainsi la d , -18-hydroxy-corticostérone . 



  Exemple.5. 



  A 0,9 g du à,ÉÎ-4 5 -3- ëthylène-dïoxy-113' 18-d.hydroxy-20-oxo- 21-acétoxy-prégnène et 20 g de pyridine, on ajoute en agitant 0,29 g de 
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 N-bromacétamideo Au bout de 4 heures, on verse sur de lag1et 130 cm3 d'acide chlorhydrique binormal, puis extrait aussitôt à plusieurs reprises avec du chloroforme. Pour séparer la matière de départ qui n'a pas réagi, on chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium le résidu des solutions chlo- 
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 roformiqvc8 séchées et évaporées sous vide.

   On obtient alors le d 5-3- éthylénE-dioxy-lli-hydroxy-18920-dioxo-21-aeêtoxy-prégnèneo 8i9 dans l'exemple ci-dessus, on utilise à la place du cétal, 0,81 g d'acétate de d,Z' -18-hyàroxy-corticostérone, obtient alors l'a- cétate de d, -18oxo-corticosi,érone qui en ultra"violet, présente des bandes caractéristiques à 2,78 ?, (groupe hydroxylique libre) et à 5)72u, 59 82,' 5, 97p, et 691611 (domaine de la double liaison) A 095 g d'acétate de dg 18-oxo-corticostérone on ajoute 80 cm3 de méthanol, puis, tout en agitant au moyen d'un courant d'azote, on ajoute une solution de 0,6 g de bicarbonate de potassium dans 21 cm3 d'eau. 



  La solution réactionnelle est laissée au repos pendant 48 heures à 20  sous vide dans un récipient fermé. On sépare ensuite par filtration des traces d'un précipité et concentre fortement sous video Après avoir agité 
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 le résidu aqueux avec un mélange de chloroforme et d'éther (1s3), on lave la solution organique à l'eau, la sèche et   l'évapore.   Pour la purifier da- 
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 vantage, on recristallise dans un mélange d'acétone et d'éther, la d,-t -   18-oxo-corticostérone   ainsi   obtenue.   



   On peut, par exemple, préparer comme suit les substances de départ : 
Exemple 60 
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 A une solution de 0,693 g de 3a-acêtoxy-11,17-dicétotestane(i) et de 0,Qj35 g d'acide p-toluènesulfonique dans 14 cm3 d'acide acétique glacial stable à l'acide chromique, on ajoute 2,27 cm3 d'une solution 1,06-molaire   ddhqeide   peracétique dans l'acide acétique glacial, puis garde le mélange dans l'obscurité pendant 72 heures, à la température   ambianteo   On ajoute alors une grande quantité d'eau, reprend le produit réactionnel partielle- ment précipité par du chlorure de   méthylèneo   lave l'extrait avec une solu- tion demi-normale   debicarbonate   de sodium et à   lkeau,

     le sèche sur du sul- fate de sodium et évapore le solvanto On dissout dans le benzène le résidu 
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 jaunp-elair et le chromatographie suivant la méthode partraversée, sur une colonne de 21 g de sel de silice préparée avec du benzèneo Comme agents   d'élution,   on utilise dans   l'ordre!   du benzène, de l'éther et de l'acétate d'éthyle. Avec le benzène on dissout d'abord une substance   quelque   peu amorphe. A partir des éluats suivants, obtenus avec de   D'éther,   et de   l'acé-   
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 tatedlêthyle, on obtient à l'état pur, par cristallisation dans un mélange 

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 de benzène et d'hexane, la 17,13-lactone du 3-a.céoxyl3hy droxy-13,17- seco-testane-17-olque de formule (II) fondant à 173-180'',. 



  On obtient également le Blême composé en traitant du 3a-acétoxy ou du 3c hydroxy 11920-dicéto-prégnane par une culture immergée, aérée et agi- tée, d'Aspergillus flavus, de Penicililum adamet7j,,,de Penicillium lilacinam ou de   Pénicillium     chrysogenum,   de   Streptomyce     lavendulae   de Fusarium solani ou caucasicum, et en acétylant le produit réactionnel par de l'an- hydride acétique dans la pyridine. 



   Exemple 7. 
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  Dans une. solution 's:zillante de bromure de :p:ë.nyl-magné5lfuum pré- parée à partir de 3, 21 g de tag?ium et de 12,6 cm3 de bromcbenzène dans 100 cm3 d'éther, on verse en 30 inimités, C,732g de 16' .13-lactone du 3â-acé- toxy-13a-hydroxy-13,17-seco-testane-17-oique, dissous daEs7?5 cm3 de ben- zène. On fait bouillir 22 heures, ajoute ensuite, tout en refroidissant à la glace, 7,5 em3 d'une solution aqueuse tétramolaire de chlorure d'ammo- nium, puis élimine par distillation à la vapeur d'eau le benzène et le 
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 biphényle formés. Après ref oiài?>4P.;e t, on reprend par de l'éther le produit brut qui s'est séparé, lave la solution avec une solution bimolaire de chlorure d'ammonium et à l'eau, la pèche sur du sulfate de sodium et   1'évapore.   



   Pour éliminer l'eau, on vars sur le carbinol brut ainsi obtenu 
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 12 cm3 d'acide acétique gla.oia.1 . ; fait 'bouillir le mélange pendant 16 heures à l'abri de l'humidité. Après refroidissement, on ajoute de l'eau avec précaution et après l'avoir laissé   reposer   plusieurs heures, sépare par essorage le produit réactionnel précipitée On le lave à l'eau à fond et le sèche. Une recristallisation dans le méthanol et dans un mélange 
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 d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique fournit le 2m1--(393'-di- phényl-allyl )-7 a-acétoxy-4-céto=2s 4b=d.imé thJ 1-, 8afl-10afi-ào&àcahydro- pénanthrène de formule (IV).Dans le   spectre   ultraviolet, ce composé accuse pour un maximum de 244 m ;   log ,     =4,52=   
Exemple 8. 
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  A une solution de 0,965 = de &l 2l-(3',3'diphény3allyl)7a-acë- togy-Q.-céto2gQ.bidiméthyl4-a 8a., 10a9-dodéaahyd=o-phénaLtè dans 11,2 cm3 de chlorure d'éthylène e 24,0 cm3 d'acide acétique à   83,3 %   on ajoute à   0-3    en 4 heures, tout en agitant une solution de   0,480   g de 
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 trioxyde de c4hrcme dans 4,32 cm3 d'acide ac;é que à 8393%.

   Après avoir encore agité le mélange pendant 18 heures tout en refroidissant à la glace, on ajoute 7,5 cm3 d'une solution   décimolaire   de bisulfite de sodium et élimine le solvant organique par distillation sous vide tout en rempla- çant l'eau évaporéeo On agite le résidu avec un mélange d'éther et de chlo- rure de méthylène   (3:1),   lave l'extrait à l'eau, à l'acide sulfurique demi- normal et à nouveau à l'eau, puis extrait les produits réactionnels acides, jusqu'à épuisement, au moyen d'une solution binormale de carbonate de sodium. 



  Après avoir réuni les extraits alcalins, on les acidifie à l'acide chlorhy- drique binormal et les agite avec un mélange d'éther et de chlorure de 
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 méthylène (3 s 1 j oAg:sl'avoir lavé à l'eau et séché sur- du sulfate de sodium, çn ajoute à l'extrait obtenu avec le mélange d'éther et de chlorure de méthy- lène, une solution 0,41-molaire de diazométhane dans l'éther, jusqu'à ce que la teinte jaune subsiste, puis évapore au bout de 20   minutese   
On dissout l'ester brut ainsi obtenu dans 3,0 cm3 d'anhydride acétique. Après 16 heures, on évapore sous vide en ajoutant du toluène à plusieurs reprises, puis recristallise le résidu dans un peu de méthanol. 
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  Le A 7 acétoxy-Q.écéto-29 4b-diméthyl-Q.act-9 8a i0a-dcécahydro-phénan- 

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 chr1- 3acâtate de niéthy-àle de formule (n), que l'on obtient sous forme de cristaux incolores;, accuse dans le P6( ra dtsption ltrvio:$t un maximum pour À à 240 mu log 4. ?(J - L'acide (V) peut aus>1 être obtenu 1irectnment à partir de la 17,13-lactone du 3GC-acétoxy-1 %â=hydroxy3'' 1 = -:,aa-testane-1 oique décrite dans l'exemple 6 et répondant CI. la formu o(I); on dissout 20 mg de la lactone (II) dans du benzène et laissa reposer pendant 4 heures sur 
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 une colonne de 1 g dl(,Y-yde d'aluminium (neutre a' On lave alors au benzène, à l'éther et au chloroforme : aucune matière n'estpratiquement dissoute. 



  Un nouveau lavage effectué avec un mélange de méthanol et d'acide acétique glacial (9gl) provoque 1 !plvtion de l'acide -7a-acétoxy-4-céto-2,4bp- diméthyl-4aa98a(3-l0a(aoaéc,,,hydro-phenanthryl(1(3j-acêtique de formule (V)o Exemple 9 au On verse 3tfl cm3 de tétrachlorure de carbone sur 1,450 g de 2- 7cx-acétoxy.-°-oêto-2, 4b(-diméthylq.a,c$a3, ß0a(3-cla3éca,hydro-phénanthryl-(1(3j"' acétate de méthyle et 0,890 g de li-bromo-succinimidee puis fait bouillir le mélange à reflux pendant 20 ninues tout en éclairant 1Or.tement.

   Après avoir refroidi à l'eau glacée, on sépare par essorage le xuccinimide et   évapcr'   sous vide le filtrat jaune-claire Dans un mélange d'éther et d'éther isopropylique, le résidu fournit à l'état cristallisé du 2-7a- 
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 acétoxy-4=céto2-(bromo-méthy)-4b3-méthyl-4aa,8aÇ10adodécahydro-phé- ranthxyî(1(3)acêtate de n6'M''& de formule (VII), 
On mélange une solution de   0,883   g du bromure cristallisé dans   40   cm3 de méthanol, avec   7,   cm3 d'une solution méthanolique 2,63 normale d d'acide bromhydrique et laisse reposer durant 22 heureso Après avoir dilué avec une grande quantité   d'ea   on agite avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène   (3sl),   lave l'extrait à l'eau,

   avec une solution demi-normale d'acétate de sodium et à   nouveau.à   l'eau, le sèche sur du sul- 
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 fate de sodium et 11 évapore,, o Lenesitduest constitué par du..6 2.:7 u.-hydroxy- q.-cëto-2W(bromo-mêthyl)-4bG3-mêthyl--4a,,8a, 1 Os "dodécahydro-phénanthryl- (1p)-acétate de méthyle brut, de formule (VIII lesquel peut eCre utilisé   directement   la suite des opérations 
On dissout le   composé'7a-hydroxyle   ainsi obtenu dans 10 cm3 d'acétone anhydre, ajoute 0,982 g d'acétate de potassium déshydraté et   fait bouillir le mélange pendant 6 heures à l'abri de l'humidité. Après refroidissement, ...on ajoute 20 cm d'eau et élimine l'acétone par dis-   tillation sous vide.

   On reprend par l'éther la résine précipitée, lave l'extrait à l'eau, arec une solution décinormale de bicarbonate de sodium refroidie à la glace et à nouveau à   l'eau, 1   sèche sur du sulfate de sodium et l'évaporée Pour le purifier, on chromatographie le résidum dis- sous dans un mélange d'hexane et de benzène   (9:1)   suivant la méthode par traversée, sur une colonne de 25 g   d'oxyde   d'aluminium préparée avec de l'hexaneo Comme agents d'élution, on utilise des mélanges d'hexane et de 
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 benzène (9il) et (lslj9 du ben2@e ., un mélange de benzène et d'éther (9:1) et de l'éther.

   Les fractions tout d'abord dissoutes par le benzène 
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 ainsi que les fractions obtenues en>uifo avec le mélange de benzène et d'éther (9:1) et avec l'éther cristallisent dans un mélange d'éther et d'éther de pétroleo Par recristallisation dans le même tandem de solvants, 
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 on obtient à l'état pur le 2"c-hydroxy°-oéto2-(acétoxyméthylj-Q.bi- méthyl-á,,8a '0afl-dodécahydro-phénanthryl-(lfl)-acétate de méthyle de formule (IX). 
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 Exemple 10a A une suspension d'un complexe d'acide chromique et de pyridine 

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 préparé en introduisant 0,440 g de trioxyde de c3hàme dans z8 cm3 de py- ridine on ajoute 1,514 g de 2-x-hydroy-4 cétn2(acé-to:

  y-méthyl)- 4b p-méthyl-4aa? 8a P, l0ai-hydroy q.-céto-2-(acétoyméthyl)4-méthyl-- 4aa, 8ai' l0adodécahydro-phénanthryl-(li)-acétate de méthyle, ajoute en- core 2,2 cm3 de   pyrdine'   puis agite le mélange 18 heures durant à la tem- pérature ambiante. On ajoute unes grande quantité   d'eau,   agite avec de l'éther, lave successivement l'extrait à l'eau, à l'acide sulfurique demi- normal refroidi à la glace et à nouveau à l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium et l'évaporeOn cristallise le résidu dans un mélange d'éther et 
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 d'éther isopropyliqueo Le -4,7-àicéto-2-(acétoxy-méthyl)-4bfl-méthyl- 4aoc 8acc l0a(3-dodécahydro-phënanthryl-(1(3)acétate de méthyle de formule (X) que l'on obtient ainsi iié montre pas dans le spectre d'absorption à11D.-in- fra-rouge de bande hydroxylique à 2,7 u,

   au contraire de la substance de départ.    



  On dissout 0,754 g de d1a dicétone ci-dessus dans 15 cm3 d'acide acétique glacial, ajoute 0,30 cm d'une solution molaire d'acide bromhy-   drique dans l'acide acétique glacial et, tout en agitant, ajoute lentement goutte à goutte 4,2 cm3 d'une solution de brome et d'acétate de sodium dans l'acide acétique glacial   0,5-molaire   par rapport aux deux réactifs. Lors- que -le brome a été pratiquement utilisé en totalité, on ajoute 80 cm3 d'eau et agite avec du benzène. On lave successivement l'extrait à l'eau, avec une solution demi-normale de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous vide.

   Le résidu qui cristallise progressivement dans la solution au repos, est constitué par du 
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 2-43 7-d-icéto-2 (acétogy-méthyl )-8bromo-4b(3-méthyl-4acc 8a(3910a(3-dodéca- hydro-phénanthryl-(lfi)-acétate de méthyle brut de formule XI; il est puri- fié par recristallisation dans du méthanol et dans un mélange d'éther et d'étherQopylique. 



   A   0,455   g du bromure ci-dessus dans 75 cm3 d'éthanol à 95%, on   ajoute, en agitant, 0,300 g de semicarbazide et 0,75 cm3 d'acide acétique glacial. Après 16 heures, on ajoute avec précaution 75 cm d'eauo Après   avoir laissé reposer une heure, on rassemble sur un entonnoir séparateur 
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 la semicarbazone:Jp,e91a lave à l'eau et la sèche sous vide.

   Pour. la scission, on verse àgusus 15 cm3 d'acide acétique glacial et 590 cm d'unesolution aqueuse 0,4-normale d'acide pyruvique, puis agite 38 heures en atmosphère de dioxyde de carboneo Après avoir ajouté 20 cm3 d'eau, on secoue avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène   (3:1),   lave successivement l'extrait avec une solution binormale de bicarbonate de sodium, à   l'eau, 4   l'acide chlorhydrique normal et à nouveau à l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium et l'évaporeAprès l'avoir dissout dans un mélange d'hexane et de benzène, on chromatographie le résidu sur une colonne de 20 g d'oxyde d'aluminium préparée avec de l'hexane.

   On élue successivement avec des mélanges d'hexane et de benzène   (9 si)   et (1:1) avec du bleenzène, avec un mélange de benzène et d'éther   (9:1)   et avec de l'éther, puis soumet les fractions dissoutes à un   examen   par chromatogra- phie sur papiero Les éluat pratiquement unitaires obtenus avec le benzène et le mélange de benzène et d'éther, cristallisent dans le méthanol. Le 
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 28-497-dicéto-2-(acétogy méthyl)-4bméthyl-4acc'l0a(3s-décahydro-phézan- thryl-(1@)-acétate de méthyle de formule (XII) que l'on obtient ainsi sous forme de cristaux pratiquement incolores, accuse dans le spectre d'absorp- tion ultra-violet un maximum pour à 246m,z.; log t =4,530 
Exemple 11. 



  On soumet pendant 3 heures à une distillation lente, un mélange de 
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 1,498 g des 2-7-dicéto-2-(aacétoxy-méthyl)-4b33éthyl-4ac910a(3-déca- hyd:ro-phénanthryl(1p)-acétate de méthyle, de 2,25 cm diéthrne-glycol, 

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 de 30 om3 de chlorure . " 4thylène et le 0,016 g d'acide p-toluène-sulfonique, et remplace simultanément de façon continue, le ch.ainte4.'éthylé.J   h@mide   éliminé par distillation, en ajoutant du solvant frais.

   Après re-   froidissement9  on extrait successivement la   solution   réactionnelle avec une solution normale de carbonate de potassium et à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et 1   évapore  On   purifie par recristallisation dans un 
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 mélange d'éther et d'éther de pétrole, le ;-4-céto-2-(hydioxyméthyl)- 7.-éthylène-dio$y4bj3-méthylmq.aQ910a(3-décahydro-phénanthryl(li)-acétate de méthyle brut ainsi obtenu qui répond à la formule (XIII). 



   On dissout 0,753 g du cétal ci-dessus dans 20 cm3 de tétra-hydro- 
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 furanne anhydre et ajoute "".-tte à goutte, en âgfl4gune solution de 0,950 g d'hydruie d'aluminium et de lithium dans 13,5 cm3 de tétiahydiofu- ranne anhydre, puis agite encore pendant 36 heures à la température ambiante. 



  Tout en refroidissant extérieurement à l'eau glacée, on ajoute goutte à goutte 2,7 cm3 d'eau, séparepar essorage la matière inorganique précipitée en larinçant ensuite avec du tétrahydrofuranne puis évapore le filtrat 
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 sous vide. Le résidu est constitué par du , 2y .hydroxy-13-(2  -hydroxy- éthyl)-2-(hydroy-méth. i-7-Ptht'l'sne--dioxym4bméthylq.acx l0a(3-décahydro- phénanthrène brut de formule (XIV)o 
On laisse le triol brut obtenu reposer pendant 16 heures à la 
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 température ambiante avec 3,0 cm3 dianhyàridàe acétique dans 4,5 cm3 de pyridine. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous vide en ajoutant du toluène à plusieurs reprises, dissout le résidu dans du benzène et filtre à travers une courte colonne de charbon actif. Le filtrat limpide abandonne par évaporation un résidu jaune-clair.

   Par cristallisation dans 
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 le méthanol, on bbtient le -4p-hydroxy-lp-(2'èacétoxy-éthyl)-2-(a- cétoxy-méthyl))7-éthylène-dioxy4bp-réthyl-4aa,10ap-décahydro-paanthn de formule   (XV).   



   Exemple 12. 
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  A 0,440 g de trioxyde dg chrome dans 8,8 cm3 de pyridine, on ajoute une solution de 1,738 g de '  --43-hydroxy-li-(2 -acétogy- thyl)-2-(acê- toxy-méthyl)-7-éthylènedioxy-4b-méthyl-4aa910a-décahydro-pMénanihrène dans 13,2 cm3 de pyridine et agite le mélange pendant 62 heures à la tempé- rature ambiante. On dilue alors avec une grande quantité d'eau, agite avec 
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 un mélange de "benzène et diétner ï.:2)9 filtre l'extrait à travers du "Super cel",le lave ensuite à l'eau et après l'avoir séché sur du sulfate de sodium, on l'évapore sous   vide.   On dissout le résidu dans un mélange d'hexane et de benzène (3:1) et le chromatographie suivant la méthode par traversée sur une colonne de 52 g d'oxyde d'aluminium préparée avec de l'hexane.

   On élue successivement avec un mélange d'hexane et de benzène (3:1) avec du benzène, avec des mélanges de benzène et d'éther (9:1) et (l:l), avec de l'éther et avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle 
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 (9:1). Les fractions sont examinées par chraB&tQgra1e sur papier,Les éluats pratiquement unitaires, qui présentent une forte absorption en ultra- violet, renferment le )-4-céto-lp-(2èacétoxy-éthyl)-2-(acétoxy-méthyl) -7-éthylènedioy-4bi-mêthyl-Q.aocl0a3-décahydro-phénanthrêne de formule (XVI).    



  A 0,865 g de la cétone ci-dessus dans 20 cm3 de benzène, on ajoute 20 cm3 d'une solution normale d'hydroxyde de sodium dans le méthanol) et.   chauffer 2 heures à   l'ébullition.   Après refroidissement, on ajoute 10 cm3 d'eau, fait d'abord passer un courant de dioxyde de carbone jusqu'à neutra- lisation de l'hydroxyde de potassium, puis élimine ensuite le méthanol par distillation jusqu'à petit volumeo Après avoir ajouté de l'eau, on reprend le produit brut par un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle (1:1) lave 

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   l'extrait   à l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium et  1   évapore   sous 
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 vidéo Le résidu est essentiellement constitué par du 4-céto-lP- (2 -hydrogy éthyl)2-(hydrogy méthyl)-7éthy¯ èrze-diory-=°b(3-méthyl-ácc lCa3-déca.hydru-;

  .hénanthrène de formule (X7II") et est soumis directement aux opérations suivantes : 
On dissout le diol brut obtenu dans 4 cm3 de pyridine, ajoute tout en agitant 1,41 g de bromure de p-tosyle, refroidit au début pendant 1 heure à 10 -environ, puis laisse ensuite reposer 72 heures à la tempé- rature ambiante, en agitant de temps en temps. Puis on élimine avec pré- caution la majeure partie de la pyridine par évaporation sous vide, agite les cristaux avec un mélange dé méthanol et d'éther   (1:1)   et essore. Le 
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 sel de N- (14à 2a-°-oétoml -tosylogy-éthyl)o7-éthylène-dioxy-°bi-mé- thyl-ácjc IOai-décahydro-phénanthryl-(2 méthyl -pyridinium de formule (XVIII) que l'on obtient ainsi est purifié par recristallisation dans un mélange de méthanol et   d'acétone.   



   Exemple 13. 
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  A une solution de 1,239 g de bromure de 1 238a °=oétô-1=('- tos.lloxy-éthyl )-7 -éthylène-di:-xy-4b{3-méthyl-4aa; 10a{3-décahydro-phénanthryl- (2) méthy?-pyi...net de 0,330 g de p-nitro-diméthylaniline dans 30 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'eau, on ajoute 10 cm3   d'une   solution   0,2-nor-   male d'hydroxyde de sodiumo Après avoir laissé reposer 48 heures, on essore, 
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 lave au méthanol à 50% et à l'eau, puis cristallise la r 238a-°-céto-i;- (2 -tosyloxy éthyl)-7¯éthylène-diog 4b(-méthylác910adécahydro-phénan- thryl-(2 Np-diméthylamir¯:,=prldmnztrone de formule XIX) ainsi obtenue dans du   méthanol,en   utilisant du chlorure de méthylène comme solubilisant. 



   On agite pendant 1 heure en atmosphère   d'hydrogène   0,635 g de 
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 nitrone avec 15 cm3 d v acide #.J.orhydrique normal et 60 cm3 d'un mélange d'éther et de benzène (3:l). On lave alors la phase organique à l'daug avec une solution demi-normale de   bicarbonate   de sodium et à nouveau à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous vide. Le résidu est 
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 constitué par du1 28-492d-icéto¯li(2 mtosyloxy-éthyl)2-formyl-,-méthyl- 4a0c l0a(3-décahydro-phénanthrène brut, de formule (XX)o on dissout l'aldéhyde brut obtenu dans 25 cm3 de chlorure d'éthy- lène, ajoute 2,5 cm3 d'éthylène-glycol et 0,019 g d'aciéep-toldne-sulfo- nique et soumet le mélange pendant 3 heures à une distillation lente. Le 
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 chlorure d'ê-Chylè humide qui distille est continuellement remplacé par du frais.

   Après refroidissement, on agite la solution avec une solution demi-normale de carbonate de potassium et avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore. Après avoir dissous le résidu dans un mé- lange d'hexane et de benzène (1:1) on le chromatographie en vue de la puri- fier, suivant la méthode par traversée, sur une colonne de 32 g d'oxyde d'aluminium préparée avec de l'hexane. On élue successivement avec des mélanges d'hexane et de benzène (1:1) et   (1:3),   avec du benzène, et avec un mélange de benzène et d'éther ( 9:1).

   On recristallise dans l'étherles . fractions obtenues avec le benzène et avec les mélanges de benzène et d'é- 
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 d'éther, fractions qui s'avèrent pratiquement unitv4"er, par chromato- graphie sur papier, et l'on obtient le 28a q.-céto-13-(2'¯tosyloy-éthyl) -2-(éthylènediogy méthyl)-¯éthylène-dioxy °bi-méthyláa910a.i-décahydro- phénanthrène de formule (XXXI). 



   Exemple   14.   



   A une solution d'éthylmalonate de sodium, préparée à partir de 
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 0,130 g de sodium, de 25 cm3 d'éthan18absolu et de 0,880 g de malonate de diéthyle, on ajoute 2,720 g de ?8&'%' "céto..'(rstosylog߯éthyl)-2- 

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 -, \'.'f ¯A.-.,rnéth,yl--dëthyi.énedioy=.b(3riëthyl.4a,9 i0aa-.iécahydro-phé- 11l1.:mtlu.'une et 5 cm3 d'ëthann abrolu puis chauffc 1 toat pendant 8 heures à - :ébullition, en atmosphère d azote"Lorsque le r:ël,nge est refroidi, on ajoute de l'eau, élimine la majeure - -tie de 1 "éthanol par distillation sous vide et reprend 10 produit d'alcoyiation brut par un mélange d'éther et de benzène (101)0 On lave la solution à i'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et   l'évapore.   



   A une solution du résdiu dans 100 cm3 de butanol tertiaire, on 
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 ajoute 5 om3 d'une solution déci-molaire de butylate tertiaire de potas- sium dans du butanol tertiaire et chauffe pendant deux heures au bain-marie, en atmosphère   d'azote.  Ens   @   tout en ajoutant de   l'eau,   on élimine le solvant par distillation sous vide. reprend par le benzène le produit de condensation précipité, lave la   solution   à   l'eau,   la sèche sur du sulfate de sodium et l'évaporé.

   On dissout le résidu dans le benzène et le chromato- graphie,suivant la   méthode   par traversée, sur une colonne de 75 g d'oxyde 
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 d'aluminium préparée avec du b0flzènse :n élue avec du benzène, avec un mélange de benzène et d"éther 19gl) avec aj 19 éther, et avec un mélange dle heur et d*e.6tate d'éthyle 9h 9 i Les tractions dissoutes par le mélange 1e :;pnzèüo et chiner (9!l) e t p . 1   éther qui s'avèrent unitaires par chrua.^ 3j,bi sur papier et qui n'absorbent pas en ultr,-violet, four- nissc ; l:1a.r séparation au moyen d'un mélange d'acétate dthyle et d'éther, 1,. 4 4 û. , -âthy .iénedioyll.-cëta.ndrosténe-1 i 9 l7dicarboxylate de d,,éth>1±; cristc'j. e formule (XXIiI). 



  On sw.jor :¯iïe 15 (j65 g de cet ester d,i ;arbo3cylïqdze par ébullition de deux heures en atmosphère d'azote, avec 50 cm3 d'une solution tétranorma- le d'hydroxyde de sodium dans le méthanol. Après avoir ajouté de l'eau on élimine du mélange   !en   substances neutres encore présentes en agitant avec 
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 un mélange di éther dt ds benzène (Isl) puis tout en refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute de l'acide sulfurique décinormal jusqu'à réaction neutre au   tournesol.   On reprend alors l'acide dicarboxylique li- 
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 bre par un mélange d'acétate d'éthyle e-c de benzène (3sl)9 lave la solution avec une solution centinormale de carbonate d'ammonium et à l'eau, la sè- che sur du sulfate de sodium et l'évapore.

   On chauffe le résidu à 120-125  avec 25 CM3 d'éth3j,èneglyrol jusqu'à élimination complète de l'acide car- bonique, refroidit alors la solution et ajoute de l'eau avec précaution. 



  '1-orès avoir laissé reposer pendant plusieurs heures l' ar.1de Il 5-3,18-bis- értÈ$'.Èmedioxy=11céto-f,tiênique précipité,, ü,e formule  (XXIV), on le pré- pare par essorage, le ave à l'eau et le sèche sous   vide.   



   Exemple 15 
On fait bouillir 2 heures à reflux, un mélange de 0,865 g d'acide 
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 5-3,18-bis-éthylènedïoxy-11-céto-étîénïque, de 0,756 g de borhydrure de   sodium et de 40 cm3 de méthanol absolue Après refroidissement à l'eau glacée, on neutralise par adjonction, tout en agitant, de la cm d'acide acé-   tique binormal, puis d'eau jusqu'à séparation complète du produit de ré- ductiono Par essorage, lavage à l'eau et séchage, on obtint   1 acide   5- 
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 3 18-biséthyléne-dioxy-11(3-hydro$yétiénïque de formule (XXV) 
A une solution de 0,435 g de cet hydroxy-acide dans 5 cm3 de py- ridine, on ajoute, à 0 , 2 cm3 d'anhydride   trifluoracétique   et laisse re-   poser 4 heures à la température ambiante.

   On mélange ensuite avec 5 cm3 de dioxane et 2 cm d'eau et laisse encore reposer deux heures. On agite   alors avec un mélange d'éther et de chloroforme   (3:1),   lave à l'eau, sèche sur du sulfate de sodium et évapore sous vide en ajoutant du benzène à plu- 
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 sieurs reprîses. Le résidu est constitué par l'acide4a -3,18-bis-éthylène- dioxy11(3-trifluoracëtogymëtïénïque brut, de formule (XXVI). 

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   Exemple 16. 



   Dans 0,7 cm3 de méthanol très pur, on dissout   4597   mg d'hydrate d'aldostérone et ajoute 0,9 cm3 d'une solution de periodate de sodium. 



  (Cette solution est préparée comme suitdans 70 cm3 d'eau environ, eon met en suspension 1,25 g de Na2H3JO6 et tout en agitant on ajoute de l'acide sulfurique binormal jusqu'à réaction nettement acide au tournesol, puis complète ensuite avec de l'eau jusqu'à 100 cm3). Au bout d'une heure, il    se forme de longues aiguilles. Après avoir laissé reposer pendant 2 heures, on évapore le méthanol sous vide, agite le résidu avec 1 cm de chloroforme   avec 7 cm3 d'un mélange de chloroforme et d'éther (1:3) et ensuite à deux reprises avec chaque fois 6 cm3 d'un mélange de chlorofomme et d'éther   (1:3).-.

   On   lave les solvants organiques à 0  environ, à deux reprises avec 0,6 cm d'une solution de carbonate de sodium et à deux reprises avec 0,6 cm3 d'eau, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore sous vide,   La fraction feutre cristalline ainsi obtenue pèse 3n 17 mg et est constituée par la 20,18-lactone du 18,11-semiacétal cyclique de l'acide 14¯3,18-    dioxo-11ss-hydroxy-étiénique, de formule : 
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 Après recristallisation, dans un mélange d'acétone et   déther,   on l'obtient sous forme de prismes incolores effilés ou de paillettes fondant à 307-313    (en se colorant en brun): [[alpha]]D25 = + 121,2  2 . (c=0,9154 dans le chloroforme).

   En concentrant la solution-mère, .on peut obtenir une nouvelle   quantité de la lactone ci-dessus, qui, après sublimation à   192-1210    sous une pression de 0,03 mm, fond à 30è-313 . 



   Pour isoler l'acide formé lors de l'oxydation, on ajoute à 0  aux solutions aqueuses de carbonate de sodium obtenues ci-dessus, 1,4 cm3 d'acide sulfurique binormal, jusqu'à réaction juste acide au congo, puis les agite à trois reprises avec chaque fois 7 cm3 d'un mélange de chlores- forme et d'éther (1:3). Puis, on lave ensuite à trois reprises avec chaque fois 0,5 cm3 d'eau, sèche sur du sulfate de sodium et évapore le solvant. 



  Le résidu cristallin pèse 0,45 mg et est constitué par   l'acide #4,3,18-   diox-11ss-hydroxy-étiénique brut de formule 
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 Par recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, ce composé fournit de courts prismes incolores qui par chauffage, se transforment à   220-240    environ en paillettes transparentes sous le microscope, qui 

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   iondent à   295-303  environ, en se colorant en brun 
Preuve de la formation de formaldéhyde dans la réaction ci-dessus les solutions sulfuriques aqueuses   obtenues'ci-dessus   sont amenées à un pH 
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 de 5 à 6 environ à l'aide de 092 em3 d'une solution binormple de carbonate   de sodium, puis sont évaporées à dessication complote, à 60  et sous une pression de 80 mmo On ajoute au.

   distillat 5 mg de dimédon et 0,5 cm d'a-   cide acétique glacial, chauffe 1 heure à 1000 et laisse reposer 16 heures à 18  environo Après essorage et lavage à l'eau, les cristaux qui ne sont séparés pèsent 0,66   mg ,  fondent à 192-195  et constituent le dérivé formaldéhydique du   dimédono   A partir de la solution acétique aqueuse, on peut encore en isoler une   n@uvelle   quantité par extraction avec de l'éther. 



    Exemple 17.    



   Dans un ballon à distillation moléculaire, on sublime à 210-230  
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 et sous une pression de 0,03 muy 0,4 mg de 10acide â 4-3,18-dioxo-11P- hydrox-étiénique décrit dans l'exemple 16. On dissout le sublimat dans 2,5 cm3 de chloroforme et 7,5 cm d'éther et le lave avec 0,5 cm3 d'une solution binormale de carbonate de   sodium,   avec 0,5 cm3 d'eau, avec 0,4   cm3 d'une solution binormale de carbonate de sodium et encore à trois reprises avec chaque fois 0,3 cm d'eau. On fait encore passer chacune   de ces solutions à travers un second entonnoir séparateur avec   4 om 3   d'un mélange de chloroforme et   d'éther.  On réunit les solutions d'éther et de chloroforme, les sèche sur du sulfate de sodium.

   Elles fournissent après évaporation 0,3 mg d'un résidu neutre constitué par la 20,18-lactone 
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 du l8,11-semi-acétal de 1 aoïde 48'1$â.collihydroxy-étiên3.que dé- crite à l'exemple 16. 



   Exemple 18. 



   Dans une solution d'acide acétique glacial, on hydrogène, en pré- sence de 5 mg d'oxyde de platine préalablement hydrogéné, 9,692 mg de la 
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 20,18-lactone du 18 11cyalo-semi-acét iI de l'acide A 4-3, 18-dioxo-llp- hydroxy-étiénique décrite aux exemples 16 et 17. Au 'bout de 7 minutes, 
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 1,235 em3 (calculé g 1, 32 ém3) dhydrogène ont été absorbés et l'on inter- rompt   l'hydrogénationo   T.e produit d'hydrogénation obtenu après isolement 
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 (10,2 mg. est essentiellement ¯0stitué par des paillettes incolores qui fondent à 222-265  en se décomposant et qui constituent un mélange des 20,18-lactones des 18,11-cyclo-semi-acétals des acides 3,11-dihydroxy-18- oxo-étianiques, isomères en position 5, de formule :

   
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 Par traitement avec un mélange   d'anhydride   acétique et de pyridine, on en 
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 obtient la 20,l8-lactone du 18,11-cyclo-semi-acétal de l'acide 3Q-aoétoxy- llQ-hyàroxy-18-oxo-étianique qui cristallise dans le méthanol en aiguilles plates fondant à 218-225 ; la 25= 0  (c=09 5246 dans le chloroforme). 



  Le mélange non acétylé peut être transformé comme suit en 3,11- 

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 dicéto-allo-étianate de méthyle déjà connu : 
Dans un tube scellé sous vide, on chauffe pendant 13 heures et de- mie à 1480 le produit d'hydrogénation ci-dessus (la,2 mg) avec un mélange constitué par 0,03 cm3 d'hydrate d'hydrazine et une solution de 12 mg de sodium dans 0,5 em3   d'éthanol.   Après les opérations d'isolement on obtient 3 mg d'une fraction neutre et 7,8 mg de fractions acides. Ces dernières fournissent après cirstallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, 3,6 mg de 18,11-lactone de l'acide 3ss, llp-hydroxy-18-oique-allo-étianique de formule : 
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 qui font à 270-275  en se décomposant. A partir de la solution-mère de l'a- cide, on obtient encore 1,1 mg   onant   à 252-268  en se décomposant.

   Le reste de la fraction acide (3,2 mg) est amorphe. 



   On estérifie cet acide amorphe (3,2 mg)      le diazométhane et oxyde l'ester méthylique ainsi obtenu à l'aide de 2 mg de trioxyde de chrome, en solution d'acide acétique glacial. Au bout de 2 heures on interrompt l'oxydation, isole le produit brut que l'on chromatographie sur 
300 mg d'oxyde d'aluminium. A partir des fractions cristallisées, on ob- tient, par recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, des cristaux fondant à 205-212  qui sont identiques au 3,11-dioxo-allo-étiana- te de méthyle déjà connu. 



   A partir de la fractionu neutre, on peut isoler la   20,18-lactone   de l'acide 3ss,11ss,18-trihydroxy-allo-étianique, de formule : 
 EMI24.2 
 
Exemple 19. 



   On estérifie par le diazométhane la 18,11-lactone de l'acide 3ss, 
11ss-dihydroxy-allo-étianique (4,7 mg) obtenue suivant l'exemple 18 et recristallise le produit brut dans un mélange d'acétone et d'éther. LA 18,11-lactone du 3ss,11ss-dihydroxy-18-oïque-allo-étianate de méthyle ainsi obtenue, de formule : 

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 EMI25.1 
 fond à 232-236 ;   [[alpha]]D25 = +     81,5    ¯ 6  (c = 0,362 dans le chloroforme).    



  Dans 0,4 cm3 d'acide acétique glacial très pur, on dissout 3,5 mg de la lactone d'ester méthylique ci-dessus et ajoute 0,09 cm d'une solu-   tion à 2% de tri oxyde de chrome dans l'acide acétique glacial. Au bout de 2 heures (on peut encore déceler un peu de trioxyde de chrome dans la solution réactionnelle), on interrompt l'oxydation par addition de méthanol,   ajout}    @nsuite   de   Peau     -et     isoles-le   produit d'oxydation en l'agitant avec un mélange de chloroforme et d'éthero Il cristallise dans un mélange d'acé- tone, d'éther et de pentane en paillettes hexagonales (2,8 mg) et fond   à 209-211 ;

  [[alpha]]D25 = + jojo 8  (c= 0,2528 dans le chloroforme) et il est constitué par Pa 18,11-lactone du 3-oxo-11ss-hydroxy-18-oïque-allo-étianate   de méthyle de formule 
 EMI25.2 
 
La lactone de l'ester méthylique du produit   3p-hydroxylique   ci- dessus fournit par acétylation dans un mélange d'anhydride acétique et de pyridine, la 18,11-lactone du 3ss-acétoxy-11ss-hydroxy-18-oïque-allo-étia- nate de méthyle. Elle cristallise dans un mélange de méthanol et d'acétone   sous forme de pailtes rhombiques fondant à 195-195 ; [[alpha]]D26 = + 64,1  (c=0,4836 dans le chloroforme).   



   Exemple 20.    



  Dans 0,12 em3 d'acide acétique glacial, on dissout 1,267 mg de monoacétate d'aldostérone fondant à 190-192  et ajoute 0,01 cm d'une so-   lution à 2% de trioxyde de chrome dans l'acide acétique glacial   0 Au   bout de 15 minutes, le trioxyde de chrome est consommé et l'on ajoute à nouveau 0,01 cm3 de la même solutiono Après 3 heures et demie, on ajoute à la solution réactionnelle un peu de méthanol, laisse encore reposer une heure et évapore alors sous vide à 30 .On reprend le résidu par un mélange de chloroforme et d'éther (1:

  3), le lave à 0  à deux reprises avec chaque fois 0,15 cm3 d'une solution normale de carbonate de sodium et à deux re- prises avec chaque fois 0,1 em3   d'eau,   sèche la solution de chloroforme 

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 et d'zther et l'évapore sous vidéo On recristallise la fraction   neutre .   deux reprises dans unmélange d'acétone et d ' éther et lave avec de   l@é-   ther et du pentaneLa   18,11-lactone     du # 4-3,20-dioxo-11ss-hydroxy-21-   acétoxy-prégnène-18-oïque ainsi obtenue de formule g 
 EMI26.1 
 cristallise en pailletes incolores (en partie aussi en druses), qui fon- dent à 187-190 .Après nouvelle cristallisation dans un mélange de chlo- roforme et d'éther, ce composé fond à 198-199  (aiguilles plates);

     [[alpha]]D26   = +   117,2      (c=0,6186   dans le chloroforme). 



   Pour saponifier le groupe acétate, on dissout 6,3 mg du composé ci-dessus dans 1 cm3 de méthanol ajoute une solution de 7 mg de bicar- bonate de potassium dans 0,24 cm3 d'eau et laisse reposer 48 heures à 18 . 



     Apres   acidification à l'acide chlorhydrique dilué, on extrait par un mé- lange de chloroforme et d'éther (1:3), lave l'extrait à l'eau., avec une solution de 'bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, puis après séchage évapore le solvant sous video La fraction neutre ainsi obtenue pesé 3,5 mg et est constituée par la   18,11-lactone     du   4-3,20-dioxo-11ss,21-dihydroxy- prégnène-(18-oïque. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et   d'éther;   elle forme de petits grains qui fondent à 203-218 . 



   Pour scinder par oxydation le groupe   cétolique,   on dissout 5,8 mg de ce composé, fondant à 203-218 , dans 0,6 cm3 de méthanol, ajoute 1,2 cm3 d'une solution de periodate de sodium préparée suivant l'exemple 16 et laisse reposer une heure et quart à 20 .On rend alors le mélange réac- tionnel faiblement avide au congo et l'extrait par un mélange de chloro- forme et d'éther   @l :   3)o Après lavage avec une solution diluée de carbo- nate de sodium et à   l'eau,   séchage et évaporation du solvant, on obtient   '-   
3 mg d'une fraction neutreo Pour obtenir l'acide formé lors de l'oxydation on acidifie les solutions de carbonate de sodium et on les extrait par un mélange de chloroforme et d'éther (1:3).

   Lavée à   l'eau,   la solution de chloroforme et d'éther fournit après séchage et évaporation, 2,8 mg de la 18,11 -lactone de   l'acide # 4-3-oxo-11ss-hydroxy-18-oïque-étiénique   de formule : 
 EMI26.2 
 qui, après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther est sous forme de fins granulés fondant à 310-320 . Par méthylation par le diazo- méthane et recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, on ob- tient l'ester méthylique correspondant qui fond à 219-225    (prismes).   

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 EMI27.1 
 



  On peut hydrogénér l'acide ci-dessus fondant à 310-:320 , suivant les indications de l'exempt 180 On obtient alors la 18,11-lactone de l'acide 33, y 113-dïhydroxy-18-oique-alloétiani gxe décrite dans l'exemple 18, qui fond à 270-275  en se décomposant. 



   Dans 1,5 cm3 d'acide acétique glacial, on dissout 1,7 mg de la 
 EMI27.2 
 18,11-lactone du d 4-3-oxo-ll-hydroxy-18-oïqueétiénate de méthyle décrite ci-dessus, qui fond à 219-225  et hydrogène à 22  en présence de 1,5 mg d'oxyde de platine, Lorsque   l'hydrogénation   a pris fin, on sépare le ca- talyseur par filtration, évapore le filtrat sous vide et reprend le résidu par un mélange de chloroforme et d'éther (1:3).

   On lave alors la solution de chloroforme et d'éther deux reprises à l'eau, la sèche et l'évapore sous video Lerésidu brut pèse 1,7 mg et fond à   210-230 ,   après cristalli-   satior,   dans un mélange d'acétone et   d'éther-   Après recristallisation, le point de fusion s'élève à   232-236 '.   Ce composé est identique à la 18,11- 
 EMI27.3 
 lactone du 3(3 1.(3dïhydx-oxyl8aique-a.loétianate de méthyle décrite à l'exemple 19. 



   Exemple 21. 



   Dans 0,7 cm3 de méthanol, on dissout 7 mg d'hydrate d'aldostérone 
 EMI27.4 
 et ajoute ,?8 cm3 d'une solution de periodate de 1 1 suivant 1 xerple l6)v Après quelques minutes.. déjà des 'illê'''<ïTM.s-ta.3''B!Mimmen-   c@@   se séparer. Au bout de 2 heures on élimine le méthanol sous vide à 
 EMI27.5 
 20  on ajoute alors # 0  de l'acide sulfurique binormal jusqu'à réaction acide tout juste nette au congo et secoue à trois reprises avec chaque fois 10 cm3 d'un mélange de chloroforme et d'éther (1:3) (En ce qui con- cerne le traitement de la phase aqueuse voir plus   bas)o   On lave successi-   vement les trois extraits avec 1 cm3 d'eau, 1 cm3 d'une solution 0,2-normale de carbonate de sodium, 0,5 cm3 d'eau, lem3 d'une solution de carbo-   nate de sodium et à deux reprises avec chaque fois 0,5 cm3 d'eau.

   Les solutions séchées sur du sulfate de sodium fournissent par évaporation 6,7 mg de fractions neutreso Après avoir réunis les extraits obtenus avec l'eau 
 EMI27.6 
 et le carbonate de sodiu,on acidifie à l'acide sulfurique, pukagite avec un mélange de chloroforme et d'éther   (lg3)   (en ce qui concerne le traite- ment de la phase Aqueuse voir plus bas).Les extraits lavés avec peu d'eau et séchés sur du sulfate de sodium fournissent par évaporation 0,4 mg 
 EMI27.7 
 d'acide 4-3y18-dioxo-11p-hydroxy-étiénique(voir exemple 16). 



  Les 6,7 mg de fraction neutre fournissent, par séparation dans un 
 EMI27.8 
 mélange d'acétone et d'éther, 4,5 mg de la 20,18-1,adtone du 18,11-cyclo-semi- acétal de l'acide 4-3,18-dioxo-Ilp-hydroxy-étiénîque décrite à l'exemple 16, qui fond à 309-315  en se décomposant. Les eaux-mères fournissent, apèrs distillation dans un ballon à distillation moléculaire ou après chromato- graphie sur de l'oxyde d'aluminium, encore une petite quantité du même com- posé . 



   Preuve de la formation de formaldéhyde lors de   l'oxydation :   les 
 EMI27.9 
 deux phases aqueuses acides, après agitation avec unméiaftge de chloroforme et d'éther, sont réunies, amenées à un pH de 5 à l'aide de carbonate de 
 EMI27.10 
 sodium et C,,stî2lêes à sec sous une pression de 80 mm et à une température de bain de 60 .On distille à nouveau le distillat dans les mêmes conditions. 



  On ajoute au distillat ainsi purifié 5 mg de dimédon et 0,3 cm3 d'acide acé- tique glacial, chauffe 1 heure à 100  et laisse reposer 12 heures à 0 . Il 
 EMI27.11 
 cristallise 0,66 mg d'aiguilles fondant à 192-1940. On agite leseaux-mères avec de   l'éther.  Après l'avoir lavée avec peu d'eau et séchée sur du sulfa- te de sodium, on évapore la solution et chromatographie le résidu sur 0,2 g d'un mélange de silicate de magnésium et de kieselguhr (Célite N    545)   (2:1) Les fractions éludes au benzène (0,8 mg) fournissent, par séparation dans 

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 un mélange d'éther et de pentane, encore un peu de composé   formaldéhydique   du dimédon   -(point   de fusion = 180  environ).

   Les fractions éluables par un mélange de benzène et d'éther et par de l'éther pur fournissent du dimédon libre, fondant   à   130-135  
Après avoir réuni les cristaux du composé formaldéhydique, on les sublime dans un ballon à distillation moléculaire à 105-115  et sous une pression de 0,02 mma Dans un mélange d'éther et de pentane, le   sublimat   fournit des cristaux incolores fondant à   192-194 o   La formaldéhyde-dimédon et la prise d'essai mixte présentent le même point de fusion, de même, les   Spectres   infrarouges sont   identiqueso   
Exemple 22. 



   Dans 6 cm3 de méthanol, on dissout 69 mg d'hydrate d'aldostérone brut et laisse repose 1 heure et demie avec 12 cm d'une solution de pe- riodate de sodium. En effectuant les opérations subséquentes d'une manière analogue aux indications des exemples 16 et 21, on boteint 21 mg de   l'acide 1   4-3,18-dioxo-11ss-hydroxy-étiénique décrit à l'exemple 16 et 37,8 mg d'une fraction neutre. Cette dernière fournit, par séparation dans   un mélange d'acétone et d'éther, 4,7 mg de 20,18-lactone du 18,11 -cyclosemi-acétal de l'acide 4 -3,18-dioxo-llp-hydroxy-étiénique brute qui fond   à 285-305  en se décomposant.    



  D'une manière analogue, on obtient, à partir de 195 mg d'hydrate d'aldostérone brut, 96 mg de l'acide # 4-3,18-dioxo-11ss-hydroxy-étiénique   décrit à l'exemple 16 et 76 mg de fraction neutre. Cette dernière fournit, par séparation dans un mélange d'acétone et d'éther, 15 mg de la lactone fondant à 303-312  en se décomposant décrite ci-dessus, 
On distille dans un ballon à distillation- moléculaire sous une pression de 0,02 mm, les eaux-mères de la lactone qui proviennent de ces deux essaiso On jette les fractions passant à une température de bain de   195 o   Le distillat obtenu de 195 à 230  fournit, par séparation dans un mélange d'acétone et d'éther, encore environ 0,7 mg de lactone cristal- lisée, fondant à 275-295 .

   Une chromatographie des eaux-mères restantes sur de l'oxyde d'aluminium (exempt   d'alcali),   ne fournit plus que des tra- ces de lactone cristallisée, à partir des fractions éluables par un mélange d'éther de pétrole et de benzène et par le benzène pur. 



   Les fractions pas tout à fait pures de lactone cristallisée sont sublimées dans un ballon à distillation moléculaire, sous   une.;  pression de 0,02 mm et à une température de bain de 210-230 . Par séparation dans un mélange d'acétone et d'éther, le sublimat fournit aussitôt des cristaux purs fondant à 307-311  en se décomposant. 



   Exemple   23.   



   Dans 0,05 cm3 d'acide acétique glacial très pur, on dissout 1,9 mg d'hydrate d'aldostérone et ajoute 0,0165 cm3 de solution à 2% de trioxy-   de de chrome dans l'acide acétique glacial (=0,33 mg de CrO3). Il se forme aussitôt un précipité brun-jaune (complexe de CrO3 qui ne se dissout que   peu à peu. Le trioxyde de chrome est consommé au bout de 2 minutes environ et on ajoute alors encore 4 portions égales de solution de   trio::yd3   do chrome (soit au total   1,65   mg de CrO3 = 5,0   équivalents)o  La première por- tions est consommée après 5 minutes, la seconde après 10 minutes et la troisième après 45 minutes, tandis que la quatrième n'est pas consommée une heure et demie plus tard.

   On évapore alors sous vide   à 30 ,   ajoute de l'eau et 3 gouttes d'acide sulfurique binormal, puis agite avec un mélange de chloroforme et d'éther   (1:3)o   La séparation effectuée   d'une   manière ana- logue aux indications des exemples 16 et 21 fournit une trace de fraction 

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 acide et   1,8   mg de fractions neutres qui donnent par séparation dans un mélange d'acétone et d'éther, 0,9 mg de grains incolores fondant à 298- 
 EMI29.1 
 3100, Ce co:.p,J;>6 peut être également sutlimc sans :;c àécon,pJse, à 2CC'- 3C  et [::)"1...0 t..L:

  .1e pression de 0,01 mmo D'après liessai de fusion au moyen d'une prise mixte et d'après le chroillatogramn18ur papier, ce composé est identique à. la lactone décrite dans les exemples 16, 21 et 22o La pclarjté dans le sstènE: B de Bush est à peu près la même ou un peu plus élevée que celle de .'adênost'ronea Dans un système formamide-cyclohexane-benzèhe (1:1), on a 40 , RF= 0,34 (pour l'adrénostàrone RF = 0159).. 



  Exemple 24.0 
 EMI29.2 
 Dara 0,7 cm3 d'aciae acétique glacial très pur, on dissout 7,3 mg de 21-mono tr-aldostêrone fondant à 198-199  et ajoute 0,055 cm3   d'une solution à 2% de trioxyde de chrome (=1,1 mg de CrO3), laquelle est consommée après 25 minutes à 20 . On ajoute encore 0,030 cm3 de la même solution (=0,6 mg de Cr03) quantité qui est également consommée 45 minutes plus tard.

   Une troisième addition de 0,030 cm3 (=0,6 mg) n'est plus   consommée 45 minutes plus taraOn ajoute 1 goutte de méthanol et laisse 
 EMI29.3 
 encore reposer 2 heureso En b. 'ectuant les opérations subséquentes suivant les indications de l'exemple 21, on n'obtient pas de fractions acides, mais 7,3 mg d'un produit brut   neutree   Par séparation dans un mélange   d'a-   
 EMI29.4 
 c5tODo t Q!0ther, on obtient 6,4 mg de cristaux fondant à 196-199  et Oy-1. mg de cristaux fondant à 194-197La 'Une- leoristallisation dans un mé- lange d'acétone et d'éther fournit de longues et minces paillettes he- xagonales fondant à   198-200 o   Une nouvelle recristallisation dans un mé- 
 EMI29.5 
 lange de méthanol et deêther fournit 5,5 mg de fillettes hexagonales ( en partie limitées par des rhombes) fondant à] 93194 0;

   a 4 = -H-,120 3  (c= 0,6186 dans le chloroforme). Prise d î-saaï de réduction : positi- tive; a7o-orption en ultra-violet : positive. Dans le chromatogramme sur papier (propylèneglycoi-toluène), ce composé présente la même migration que la 11-déhydro-21-acétyl-corticostérone. Ce composé est la 18,11-lactone du 4-320-dioxo-llhydraxy-21-acgtoxy.pxégnéne-18-oique décrite dans l'exemple 20. 
 EMI29.6 
 



  Exemple 25 o. 



  Dans 2 cm3 d'acide acétique glacial, on hydrogène avec 1,75 mg d'oxyde de platine préalabiemént hydrogéné, 20, ire. de la 20,18-la.ctone ch. 8y.;..-c: c-.;f,:::-nr,Wal de l'acide 4-.3i8ioxo-llp-hydrcxy-étiéni- nique, fonçant à 304-310  en se décomposant, qui ost décrite dans l'exemple 
 EMI29.7 
 16.

   L'absorption d'hydrogène est terminée après 50 minutes (utilisé 3e3 cm3 de H à 224  et sous une pression de 731 mm, ce qui correspond à 2,14 mol). a On2a - n4e 1 P produit 15rUt d'jydrbgênatn6perlJiQui5 ài68G dans 0,2 em3cllanhydridBacétique et 0, j cm  de pyridine absolue On évapore alg#s sous vide à 40 , reprend par un mélange de chloroforme et d'éther (1:3) lave à deux reprises avec chaque fois 0,3 cm3 d'acide chlorhydrique dilué, 
 EMI29.8 
 à l'eau, avec l.1r& solution de biearbar;a'.e de pota.ssivr steà nouveau à l'eau, sèche sur du sulfate de sodium et évapore.

   Le résidu (20 mg) four- nit, par séparation dans un peu d'un mélange d'acétone et d'éther (environ 1:10), 8 mg de fines aiguilles   fondant.     199-220 o   La purification se fait au mieux en en dissolvant ces aiguilles dans un   mâange   d'acétone et d'éther   (1:1),   en ajoutant du méthanol et en concentrant fortement, jus- qu'à ce qu'il reste du méthanol presque pur.

   On obtient 4,2   @@   d'aiguilles plates qui, par chauffage à 219  environ, se transforment en de longues aiguilles minces fondant à   222-226 o   Ce composé est la 20,18-lactone du 
 EMI29.9 
 18,11-cyclo-semi-acétal de l'acide 3(3-acétogy 113-hydroxy18-oxo--étianig,ue décrite à l'exemple 18? 

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Exemple 26 
Dans un petit tube à seceller, encore ouverte on chauffe à 1000 pendant une heure et demie avec 0912 om3 d'hydrate d'hydrazine, 9? 2 mg 
 EMI30.1 
 de la 20918-jactone du 18,11-cyclo-semi-acétal de l'acide 3-acétoxy-llp- hydroxy=l8 oso- étianique fondant à 218m225  qui est décrite aux exemples 18 et 25- On ajoute alorsune solution de 11 mg de sodium dans 0,5 cm3 dUéthano,soelle le tube sous une pression de 80 mm, puis chauffe 14 heures à 151 o Après refroidissement,

   on élimine l'alcool sous vide, ajoute un peu d'eau au résidu et l'agite à trois reprises avec chaque fois   10 cm 3   d'un mélange de chloroforme et   d'éther.   Après   lavage   1 eau et séchage sur du sulfate de sodium,   @@s   extraits fournissent par évaporation 0,8 mg de résidu (fraction neutre)o 
La phase aqueuse et les eaux de lavage sont amenées, à 0 , à un pH de 1 à l'aide d'acide chlorhydrique, puis agitées à nouveau à trois reprises avec un mélange de chloroforme et d'éther (1:3). On lave à contre- courant les trois extraits avec successivement : eau, solution binormale de carbonate de sodium, eau, solution binormale de carbonate de sodium, eau et eau.

   Un séchage sur du sulfate de sodium et une évaporation fournissent 
 EMI30.2 
 1,4 mg de résidu de la 20,18-lactone de l'acide 3Ci311918mtrihydrogy-allo- étianique décrite dans l'exemple 18, laquelle cristallise en   partieo   
Les extraits obtenus au moyen du carbonate de sodium et les eaux de lavage sont réunis; on ajoute à 0  de   1 acide   chlorhydrique jusqu'à ré- action acide au congo et secoue à nouveau avec un mélange de chloroforme et d'éther.

   Après lavage à l'eau et séchage sur du sulfate de sodium, les extraits fournissent parr évaporation 6,7 mg de résidu (acides)o Séparation des acides :les 6,7 mg de mélange acide fournissent en deux fractions, par 
 EMI30.3 
 préparation dans un mélange d'acétone et dèéther, Q.9 5 mg de cristaux fondant à 251-268 , et une troisième fraction de 0,5 mg fondant à   235-265 o   Etant donné qu'ici une purification ne réussit pas facilement, on estérifie par le diazométhane les cristaux réunis (5 mg) ainsi que les eaux-mères (1,7 mg) 
Les 5 mg d'acide cristallisé fournisent 5,

  1 mg d'ester méthylique   bruto   Une recristallisation effectuée dans un mélange d'acétone et déther 
 EMI30.4 
 sommSjt un mélange de prismes grossiers et de fines aiguilles Ces q%niÙx6q%s peuvent être extraits par lavage avec un mélange d'éther et de pentane. 



  En procédant à un fractionnement soigné et en recristallis7ayt à nouveau, on obtient 1,7 mg de prismes grossiers fondant à 232 237 9 qui sont constitués par la µ8,11-lactone du 3, IIp=dihydroxy=18=oïque.allo=étiana.te de méthyle décrite à l'exemple 19. Les eaux-mères restantes (3,4 mg) sont réunies avec 
 EMI30.5 
 le mélange d'ester méthylique (1,8 mg )obtenu à partir des 1,7 mg d'eau-mà- res de l'acide cristallisée Cette matière (5,2 mg) sera utilisée lors de l'acétylation (voir ci-dessous). 



   On laisse reposer pendant 16 heures à 20 , les 1,7 mg de l'ester 
 EMI30.6 
 méthylique ci-dessus fondant aa232m237 $ avec 15 mg de pyridine absolue et 10 mg d'anhydride acétique. Le traitement d'isolement usuel fournit 1,9 mg 
 EMI30.7 
 de produit brute Par séparation dans un peu d'acétone avec delléther, on obtient des cristaux fondant à 185-194 a et par séparation dans un peu de méthanol, on obtient des paîllettéâ hexagonales fondant à 19195  (18,11- lactone du 3acétox lli-hydrogy=18olque-al,cétianate de méthyle. 



   Séparation du mélange d'ester méthylique et des   eaux-mèreàs :  on acétyle comme indiqué plus haut les 5,2 mg du mélange d'ester méthylique et des eaux-mères, et on chromatographie le mélange des acétates (5,6 mg) sur 500 mg d'oxyde d'aluminium. 



   Les fractions 1 à 12   éluées   par un mélange d'éther de pétrole etde 

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 EMI31.1 
 benzène renfeemant jusqu'à 50 % de benzène) ne fournissent quepeu de ré- sidu et tout au plus des traces de cris taux 
La fraction 15 (éluée par du benzène pur) fournit, par séparation dans un mélange d'éther et de pentane, un peu   d'aiguilles   plates à deux   pointes   constituées par un sous-produit fondant à 198-2010.

   On réunit les eaux-mères avec les fractions 13-14 et obtient encore, par séparation dans un peu d'éther avec du pentane, une petite quantité de parallélépi- pèdes épais, fondant à   182-185 0   
Les fractions 16-18 (éluées par du benzène pur ainsi que par un mélange de benzène et d'êtler   (95:5)   fournissent, par séparation dans un 
 EMI31.2 
 mélange d'éther et de pentana. 1y0¯8 mg de !8,11-lactone du 3!3-aoétoxy- 11(3-hydroxy-18-oique-allo¯étan,ata de méthyle pure, fondant à 180-1900. 



   La fraction 19 fournit une petite quantité d'un mélange cristal- lin fondant à   172-186 o   
Les fractions 20 à 26 (éluées par un mélange de benzène et d'éther d'une teneur en éther de 10 à 50% 'fournissent, par séparation dans un 
 EMI31.3 
 mélange d'éther et de pentane, 0,,70 mg de 3f3-aoétoxy-llj3-hydroxy-allo- étianate de méthyle presque pur, fondant à 193- 202 , et à partir des   eaux-mères,   on obtient encore 0,083 mg du même composé, fondant à 188- 200 . 
 EMI31.4 
 



  Exer.&J.e 21-0 
Avec   0,3   cm3 d'hydrate d'hydrazine, on chauffe pendant 2 heures, à 100  , 19,1 mg de produit des eaux-mères de la   20,18-lactone   du 18,11- 
 EMI31.5 
 cyclo-semi-acétal de l'acide 3P-'ac'ëtoxy-llp-hydroxy-l8-oxo-étianique pure, puis après avoir ajouté 25 mg de sodium dans 1 cm3 d'éthanol, on chauffe pendant 17 heures à   151 o   Le traitement subséquent effectué comme à l'exem- ple 26, fournit 4,5 mg d'une fraction neutre, 4,4 mg de la 20,18-lactone 
 EMI31.6 
 de l'acide ,iy 1ï3918--rihydroxralloétâanic,ue décrite dans l'exemple 18, ainsi que 95 mg d'acides On méthyle J;es 8,5 mg d'acides (9,3 mg) et les acétyle (102 mg, On chromatog^aph cette matière sur 1 gd'oxyde d'alumi- nium(40 fractions ;

  , 
A partir des fractions 13 à   24,   on obtient 2,7 mg de 18,11-lactone 
 EMI31.7 
 du 3p-aoétoxy-Jlp-hydroxy-l8-oIque-allo-étianate de méthyle brute, forgulit à 185-193 0 Les fractions 25 à 27 fournissent un peu de i.8y lllactone du 3(3 - acétoxy-llj3-hydroxy-l8-olque-allo-étianate de méthy1e-rmpure, fondant à 182-1920. 



  Les fraction' ^8 à 38 fournissent 1,6 mg de 3)3-'aoétoxy-llp-hydroxy- allo-étianate de méthyle pur, fondant à   192-199 .   
 EMI31.8 
 



  Ez em2le 28. àui, moyen de riye , de chrome dans l'acide acétique glacial, on déshydrogéna 5,8 aigu .. 1 20,18-lactone de l'acide 3i911i18-trihydrogy- allo-étianique décrite .aux exemples 16, 26 et 27, jusqu'à ce qu'à 20  il n'y ait plus de trioxyde de chrome consommé. Le traitement d'isolement usuel fournit 4,4 mg   ¯'un   produit brut neutre que l'on chromatographie sur   0,3   g d'oxyde d'aluminium.Les fractions (0,4mg ) éluées par un mélange 
 EMI31.9 
 d'éther et de llithanl (renfermant de 8 à, 5 de méthanol) cristallisent. 



  Une cristallisation effectuée w deux rep.d.sc:'" dans un mélange d'acétone et d'éther fournit de fines aiguilles incolores assemblées en druses qui fondent à 2.7 5 2900 (en se tram:,eor ilant en aiguilles grossières) et qui sont constituées par la 20,18-lactone ae l'acide 3'11-dioxo-18.ydrogy-allo- 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 étianique de formule 
 EMI32.1 
 
Revend I.) Un procédé de préparation de stéroïdes oxvgénés, caractérisé par 
 EMI32.2 
 le fait qu'à partir diacides stéroïdel7-carbogylïques oxygénés en 3 ou de leurs dérivés fonctionnels;, dans lesquels le reste en position 13 est un groupe aldéhydique libre ou fonc'îomnel-lemev-t-m6difié on un reste trànsfor- - mable en un tel groupe, on tram:- :

  rr.!C le reste situé en .111 en un groupe acétylique ou en un groupe .d.céty1ique libre ou f orm tior-ne,,11-aÊent modifié, introduit le cas échéant en 17 un groupe hydroxylique libre ou fonctionnellement modifié à un stade quelconque du procédé si on le dé- sire, et, si en 13 il n'y a pas de groupe aldéhydique libre ou fonctionne-1- 
 EMI32.3 
 lement modifié, en 3 pas de groupe oxo et en 4,5 pas de double liaison, en forme -ceux-ci et/ou transforme l'un. dans   1''autre   des groupes hydroxyliques ou oxo libres ou fonctionnellement modifiés 
Le présent procédé peut également être caractérisé par les points suivants :

   a) On fait réagir avec du diazométhane des halogénures des acides indiqués ci-dessusou fait agir des composés méthyliques de métaux sur leurs dérivés fonctionnels tels que des halogénures, des esters, des amides ou des nitriles, introduit en 21 dans les composés obtenusun groupe hy- droxylique libre ou fonctionnellement modifié ou transforme en un tel groupe un substituant présent en 21, ou remplace par de l'hydrogène un substituant quelconque situé en   21 ,   ou oxyde en groupe oxo un groupement méthylénique fixé à l'atome de carbone 20.

   
 EMI32.4 
 b) On utilise comme substances de départ des acides étibÀ-14qràs oxygénés en position 3 ou leurs dérivés fonctionnels, qui portent en 13 un groupe aldéhydique libre ou fonctionnellement modifié ou bien un reste trans- formable en un tel groupe 
 EMI32.5 
 c) On tetiilise comme substances de départ des acides stéroïde-17carboxyliques 3,11-diozygénés ou leurs dérivés fonctionnels, qui portent en 13 un groupe aldéhydique libre ou fonctionnellement modifié ou bien un resté transformable en un tel groupe. d) On utilise comme substances de départ des acides 18-oxo-étia- 
 EMI32.6 
 niques 3Jll-àioxygénés, saturés ou non saturés, eau leurs dérivés fonction- nelso 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. EMI32.7 e) On utilise comme substances de départ des acides U 4 3-ogo-llj3- hydroxy-étiafiiques ou leurs dérivés fonctionnels, qui portent en 13 un grou- pe aldéhydique libre ou fonctionnellewnht modifié ou bien un reste trans- formable en un tel groupe. f) On utilise comme substances de départ 1 acide C 4-3918-diozo- 113-hydrogy-étiénique ou ses dérivés fonctionnels <Desc/Clms Page number 33> g) On utilise comme substances de départ des acides étianiques- EMI33.1 18-,ues93ï.1Wd.oxygénés saturés ou non saturés, ou leurs dérivés fonc- tionnels . h) On utilise comme substances de départ des 18911-lactones d'a- EMI33.2 cides llfi-hydroxy-16.oique-étianiques 3-oxygénésg saturée ou non saturés, ou leurs dérivés fonctionnels.

   i) On utilise comme substances de départ la 18,11-lactone de l'a- EMI33.3 cide 6 4.3.oxor-.limhydro$y-.8-oique étiénique ou ses dérivés fonctionnels . j) On utilise comme substances de départ 1'acide±5-3,18-bis- êthg'l.éned3oxy-.1(3-tx wofluo asêtoxy-êt.ênique ou ses dérivés fonctionnels. k) On utilise des substances de départ telles et effectue des opé- rations telles que l'on obtienne de l'aldostérone et des dérivés fonction- nels 1) On effectue les opérations dans un autre ordre et/ou ne les exécute qu'en partie, ou bien on part d'un produit intermédiaire pouvant être obtenu à un stade quelconque du procédé, puis effectue les stades encore manquants dudit précédé II.) A titre de produits industriels nouveaux 1) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini sous I). EMI33.4

   2) Des acides stéroide-17-carboxyliques-3-oxjrgénés et leurs dé- rivés fonctionnels, qui portent en 13 un groupe aldéhydique libre ou fonc- tionnellement modifié ou bien un reste transformable en un tel groupe. EMI33.5 3) Des acides stéro.-del7-carborlïques 3fll-dioX#g6néset leurs dérivés fonctionnels, qui porten en 13 un groupe aldéhydique libre ou fonctionnellement modifié ou bien un reste transformable en un tel groupe EMI33.6 4) Des acides 18-oxo-étianiques 3911-dîmxygénésp saturés et non saturés, et leurs dérivés fonctionnels.

   5) Des acides 3oxo.lhydroyétiénïques et leurs dérivés fonc- tionnels, qui portent en 13 un groupe aldéhydique libre ou fonctionnellement modifié ou bien un reste transformable en un tel groupeo EMI33.7 6) L'aciàeà 4-3,18-dioxo11hydroxy-étiénique et ses dérivés fonctionnels 7) Des acides étianiquesl8-oiques 3y11-dioxgénês' saturés et non saturés, et leurs dérivés fonctionnelso 81 Des 18911-lactones d'acides llp-hydroxy-18-corque-étianiques 3-oxygénés saturés ou non saturés, et leurs dérivés fonctionnels.

   9) La 18,11-lactone de 1 aoide 4-3moxomlli-hydror-18-oique.¯ étiénique et ses dérivés fonctionnelso 10) Z'acide 1 5-3, 18-bis-éthylénedioxy-llfi-trifluor-acétoxy-étié- nique et ses dérivés fonctionnels.

   11) des composés saturés et non saturés du prégnane, dioxygénés en 3,20 non substitués e n 21 et leurs dérivés fonctionnels qui portent en 13 un groupe aldéhydique libre ou fonctionnellement modifié ou bien un reste transformable en un tel groupeo 12) Des composés saturés et non saturés du prégna, trioxygénés en 3,11, 20, non substitués en 21 et leurs dérivés fonctionnels,qui por- EMI33.8 tent en 13 un groupe aldéh#idîque libre ou fonctionnellement substitué ou <Desc/Clms Page number 34> bien un reste transformable en un tel groupeo EMI34.1 13) Des composés saturés et non saturés du î8-oxo-prégnane, tri- oxygénés en 3, 11,20, non substitués en 21, et leurs dérivés fonctionnels.

   14) Des 4 3a 20 dio$o-Il(3hydr-oyprégnés non substitués en 21 et leurs dérivés fonctionnels, qui portent en 13 un groupe aldéhydique libre ou fonctionnellement modifié ou bien un reste transformable en un tel groupeo EMI34.2 15) Le 4 3318vy 29-r-.oxo-11(3 hydrogymprégnêne et ses dérivés fonctionnels 16) Des prégn:18-oiques saturés et non saturés, trioxygénés en 3,11,20 et leurs dérivés fonctionnelso 17) Des 18,11-lactones de 11 hydrogy prégnage-18-iques saturés et non saturés, dioxygénés en 3,20, et leurs dérivés fonctionnels.

   18) La 18,11-lactone àu h4-3,20-dioxo-iip-hydroxy-prégnène-18- orque et ses dérivés fonctionnels.

   19) Le 4 31820trzoo-lli-hydrogy-prégnène et ses dérivés fonctionnels 20) Des composés saturés et non saturés du 18-hydroxy-prégnane, trioxygénés en 3, 11 20 et leurs dérivés fonctionnelso 21) Le 4m320 d:oxo 11g18-dih.ydrogy prégnène et ses dérivés fonctionnels 22) Des composés saturés et non saturés du 21-hydroxy-prégnane dioxygénés, en 3,20 et leurs dérivés fonctionnels, qui portent en 13 un reste transformable en un groupe aldéhydique libre ou fonctionnellement modifié. EMI34.3

   23) Des composés saturés et non saturés du 2'Ehydrogyprégnane trioxygénés en 3,11,20 et leurs dérivés fonctionnels, qui portent en 13 unrreste transformable en un groupe aldéhydique libre ou fonctionnellement modifié EMI34.4 24) Des 4-3,20-dioxoailiq 2iydroxypégee='uvpt.nne313 un reste transformable en un groupe aldéhydique libre ou fonctionnellement modifié. EMI34.5

   25) Des 21-hydroxy-prégnane-18-oiques, saturés et non saturés, trioxygénée en 3,11,20, et leurs dérivés fonctionnels. g6) Des 18,11-lactones de 11(3s 21dihyârc prégrne18-o3ques ,saturés et non saturés, dioxygénés en 3,20, et leurs dérivés fonctionnels.

   27) La 18,11-lactone du 3 20mdioo-Zl(39 21-dihydroxyprégnène-- l8oique9 et ses dérivés fonctionnels= 28) Les composés saturés et non saturés du l8,21-dihydroxy-prégna- ne, triogygênr., 3' 1.9 209 et leurs dérivés fonctionnels, 29) Le 4 3s20dioxolli'18'22tydroxy=prégnène et ses dérivés fonctionnels.