BE572697A

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Publication number: BE572697A
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   L'aldostérone qui, comme on sait, présente déjà à des doses très faibles un effet particulier sur l'échange de substances par électrolyse, est sur la base de son comportement chimique, décrite par les formules suivantes ap- paremment en équilibre:. 
 EMI1.1 
 



   L'obtention industrielle de cette hormone hautement active se heurte à des difficultés notables, du fait   que¯,d'une   part, les quantités présentes dans les surrénales sont trop faibles pour qu'on puisse par voie d'extraction obtenir de façon rentable d'assez grandes quantités d'aldostérone,   èt'du   fait que,'d'au- tre part, on n'a pas réussi jusqu'à présent à préparer l'aldostérone par voie partiellement synthétique à partir d'autres stéroïdes se présentant dans la nature Ce fut donc un grand progrès lorsqu'on parvint pour la première fois à édifier cette substance par voie totalement synthétique. Cette synthèse qui part d'un composé tricyclique renfermant les anneaux A, B et C comprend plus-de 20 stades. 



  Les rendements dans les derniers stades de la synthèse mentionnée ci-dessus, sta- des qui sont représentés dans le schéma de formules   (I# III)   ci-après, étaient jusqu'à présent non satisfaisants. 
 EMI1.2 
 



   On a maintenant trouvé un nouveau procédé permettant d'accroître d'un multiple le rendement obtenu lors de la transformation en aldostérone ou   en 21-esters de l'aldostérone de cétals du type5du composé I. Le nouveau'procédé consiste, dans une 18# 11 )-lactone d'un ± -3, 20-bis-(alcoylènedioxy)-11 p,      21-dihydroxy-prégnène-18-oique   ou de son 21-ester, à réduire le groupe lactone en   (18#11)-cyclohemiacétal   à l'aide d'hydure de'lithium et d'aluminium, à trai- ter le produit obtenu par un agent d'acylation et, le cas échéant après hydrolyse 

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 du groupe   18-acyloxy,   à mettre en liberté par une hydrolyse acide les groupes oxo protégés situés en position 3 et 20 et à saponifier éventuellement en milieu al- calin le groupe 21-acyloxy. 



   Pour la réduction de la lactone indiquée, on utilise l'hydrure de lithium et d'aluminium dans une quantité qui suffit juste pour effectuer suivant le procédé la réduction en cyclohemiacétal; dans ce cas, on doit tenir compte du fait que l'hydroxyle libre en 21 réagit également sur l'agent réducteur en donnan lieu à un dégagement d'hydrogène. On utilise donc avantageusement de l'ordre de 1/2 à 3/4 de mol d'hydrure de lithium et d'aluminium par mol de lactone. Le pro- duit réactionnel peut être isolé d'une manière usuelle et être amené à réagir sur des dérivés réactifs d'acides carboxyliques, par exemple sur des anhydrides d'aci- de ou des halogénures d'acide, en présence d'un agent capable de lier les acides, comme la pyridine.

   Il est toutefois particulièrement avantageux d'acyler directe- ment avec un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide le sel métallique prènant naissance lors de la réduction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, car dans ce cas on empêche largement la formation de sous-produits indésirables. De cette manière, on obtient les 18,21-diacylates avec un très bon rendement. Dans ces composés, le groupe 18-acyloxy est saponifiable d'une façon extraordinairement aisée, par exemple déjà'par chauffage avec des solvants aqueux tels que l'acétone, le méthanol, etc... 



   Pour l'acylation conforme au procédé, on peut utiliser les dérivés réactifs d'acides carboxyliques aliphatiques ou cyclo-aliphatiques saturés ou non-saturés, d'acides carboxyliques aromatiques, araliphatiques ou hétérocycli- ques, par exemple ceux des acides formique, acétique, trifluoracétique, propioni- que, des acides butyriques, des acides valérianiques comme l'acide n-valérianique ou l'acide triméthylacétique, des acides caproïques comme l'acide ss-triméthyl- propionique, des acides oenanthique, caprylique, pélargonique, caprique, des aoi- des   undécyléniques,   par'exemple de l'acide undécylénique proprement dit, des aci- des laurique, myristique, palmitique, ou des acides stéariques, par exemple de l'acide oléique, des acides cyclopentyl-, cyclohexyl- ou phényl-acétiques ou -pro.

   pioniques, des acides benzoïque , hexahydrobenzoïque, furane-2-carboxylique, des acides nicotiniques, ainsi que d'acides   di-carboxyliques   comme les acides oxali- ques, succinique ou glutarique, d'acides carboxyliques substitués comme les aci- des   P-cétocarboxyliques,   par exemple des acides acétylacétiques, propionylacéti- que, butyrylacétique ou caprinoylacétique, ou d'acides aminés. On obtient, lors de l'acylation, les 18,21-diacylates et les 21-mono-acylates correspondants des   3,20-dicétals   de l'aldostérone. 



    On savait déjà4que parmi les deux cétals en position 3 et 20 qui dérivent de composés du -3,20-dioxo-21-acyloxy-prégnène, le groupe oétal en   position 3 peut être plus facilement scindé, par exemple déjà à l'aide d'acde acétique dilué. La scission du 20-cétal dans ces composés ne réussissait toutefois jus- qu'à présent qu'à l'aide d'acides minéraux, par exemple d'acide sulfurique, dans des solvants aqueux comme le méthanol aqueux. Bien que dans le cas des prégnanes non substitués en 18 ce procédé ait été utilisé avec un bon résultat, il fournit dans le cas des 3,20-dicétals de l'aldostérone de très mauvais rendements, car l'aldostérone libre est largement transformée par les acides minéraux en des pro- duits inactifs.

   On a maintenant trouvé que, dans le cas des   3,20-dicétals   des 18,21-diacylates ou des 21-mono-acylates de l'aldostérone que l'on obtient sui- vant le procédé, les deux restes cétaliques pouvaient, d'une façon surprenante, être déjà scindés par simple chauffage avec des acides carboxyliques aqueux, no- tamment avéc des acides carboxyliques aliphatiques, par exemple avec une solution aqueuse d'acide formique, d'acide acétique, d'acide propionique,etc... Dans ce cas, il se forme avec un très bon rendement les 21-mono-acylates correspondants de l'aldostérone.

   Etant donné que dans la scission cétalique conforme au procédé un reste 0-acyle en 18 est simultanément hydrolysé, on peut partir de dicétals de   18,21-di-0-acyl-   ou de   21-0-monoacyl-aldostérone,   ou de mélanges de composés mono-acylés et de composés diacylés. 

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   La saponification des 21-mono-acylates d'aldostérone obtenus suivant le procédé ne réussit avec un bon rendement que dans des conditions déterminées, de préférence à l'aide d'agents alcalins. Toutefois, même en utilisant de tels agents, le rendement en aldostérone pure n'est pas satisfaisant dans les conditi- ons usuelles pour la saponification d'esters 20,21-cétoliques de structure analo- gue qui sont non substitués en 18. On a notamment trouvé que même dans des condi- tions douces, il se produisait de façon surprenante, dans le cas de l'aldostérone, une isomérisation à l'atome de carbone 17.

   Pour obtenir des rendements élevés lors de la saponification des 21-mono-acylates de l'aldostérone, il est en conséquence nécessaire de choisir les conditions de manière que la saponification soit à vrai dire la plus complète possible, mais que, d'autre part, l'isomérisation soit em- pêchée. Ce résultat est surtout obtenu par un raccourcissement du temps réaction- nel autrement usuel. Il est indépendant du milieu   r4actionnel   et de la tempéra- ture de la réaction. A des températures de 15   à   25 C, quelques minutes suffisent déjà, lorsqu'on utilise des carbonates de métaux alcalins en solutior. homogène, et quelques heures, lorsqu'on utilise des bicarbonates de métaux alcalins.    



  Les substances de départ pour le présent procédé sont préparées4à, partir des (18 --;;..11 )-lactones racémiques ou optiquement actives du ¯ -3,20-   dioxo- 11ss, 21-dihydroxy-prégnène-18-oïque, d'une manière connue en elle-même à l'aide de 1,2-ou de l,3-glycols, par exemple à l'aide d'éthylène-glycol, de 1,3- ou de 1,2-propylène-glycol, en présence d'un catalyseur acide. 



   Les   18,21-diacylates   et les 21-mono-aoyhlates des 3,20-bis-alcoylène-   cétals   de l'aldostérone que l'on obtient suivant le procédé de la présente inven- tion sont nouveaux. Ils forment des composés racémiques ou optiquement actifs. 



  Ils constituent de précieux produits   intermédiaireE   pour la préparation des-21- mono-acylates correspondants de l'aldostérone et   des   aldostérones libres. 



   L'invention embrasse également les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on n'effectue qu'une partie des mesures du procédé et les effec- tue, le cas échéant, dans un autre ordre, ou dans lesquelles on part d'un produit intermédiaire obtenu à un stade opératoire quelconque et effectue les phases encore manquantes dudit procédé. 



   L'invention concerne également, à titre de produits industriels nou- veaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus. 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limita- tifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centi- grades. 



    EXEMPLE 1.   



   A une solution de 893 mg de la   (18#11)-lactone3du     d,#-¯     -3,20-   bis-éthylènedioxy-11ss,21-dihydroxy-prégnène-18-oïque dans 50 cm de tétrahydro- furane (deshydraté à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium et distillé), on ajoute, en agitant, dans une atmosphère sèche d'azote, au cours de 15 minutes, 3,35 cm d'une solution 0,40-molaire d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane et agite ensuite le mélange pendant trois heures trois quarts encore à 20-23 .

   Tout en refroidissant à la glace, on verse ensuite la masse ré- actionnelle sur un mélange de 13,4 cm3 d'une solution molaire de tartrate de po- tassium et de sodium et de 2,7 cm3 d'aoide tartrique demi-normal, élimine le té- trahydrofurane par distillation sous vide et extrait à plusieurs reprises au chlorure de méthylène la suspension aqueuse qui reste. On lave les extraits avec une solution molaire de tartrate de sodium et de potassium et à l'eau, les réunit, les sèche et les évapore. Le résidu est incolore et se solidifie ensuite complè- tement par reprise dans de l'éther.

   Pour déterminer le degré de la réaction, on examine au spectromètre, en infra-rouge, une prise d'essai du produit brut (5,00 mg) et détermine l'intensité de la bande d'absorption encore présente à 5,65 u et due au groupement -c=0- de la lactone, par rapport à celle du   dicétal.'   pur. Sur la base des valeurs d'intégration trouvées, la fraction de la matière 

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 de départ qui n'a pas réagi est d'environ 4%. 



   Dans un mélange de chlorure de méthylène et de tétrahydrofurane, 927. mg du produit brut ci-dessus fournissent une petite fraction de pointe   du-     d,#-¯   
 EMI4.1 
 320-bis-êthylênediogy-1118;1821-(bis-ogido-prégnène sous la forme de petites aiguilles incolores mal formées, d'un point de fusion de 265-267 . Le spectre - d'absorption infra-rouge dans une solution de chlorure de méthylène est pratique- ment vide dans la zone de l'hydroxyle et de la double liaison. L'acétylation de la lessive-mère avec de la pyridine et de l'anhydride acétique et le traitement comme indiqué dans l'exemple 2 fournissent un mélange du dicétal du   18,21-diacé-   tate et du dicétal du 21-mono-acétate décrit dans l'exemple suivant. 



   EXEMPLE 2 
 EMI4.2 
 Tout comme décrit dans l'exemple 1, on réduit dans le tétrahydrofurane, à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium, 223 mg de la (18 11)lactone du à,/à2à 7-320-bis-éthylènedioxy-11(3g2'?rdihydroxy--prêgnène-18-oïque. 



  Lorsque la réaction est terminée, on ajoute à la solution 4,75 cm3 d'anhydride acétique et agite le tout pendant 48 heures dans une atmosphère sèche d'azote. 



  Le mélange réactionnel devenu trouble est ensuite évaporé sous vide à 20-25 , au- quel cas, pour éliminer l'anhydride acétique en excès, on utilise du toluène com- me agent d'entraînement. On recouvre le résidu semi-solide avec 100 cm3 d'une solution molaire de tartrate de potassium et de sodium et de 100 cm3 de chlorure    de méthylène, puis secoue le ballon fermé pendant 3C minutes. On sépare ensuite la phase aqueuse et l'extrait encore à deux reprises avec chaque fois 50 cm de   chlorure de méthylène. On lave les solutions organiques avec une solution molaire de tartrate de sodium et de potassium, puis à l'eau, les réunit, les sèche avec du sulfate de sodium et les évapore.

   Le résidu'incolore cristallise dans   lYéther   
 EMI4.3 
 On le dissout dans 10 cm3 de benzène et le chromatographie suivant la métfiodepa7 traversée sur 12,1 g de gel de silice IlDavison, THRU 2G0'' . Pour l'élution, on utilise-par fraction chaque fois 40 cm des solvants   suivants-.   



   Fract. 1 + 2 Benzène 
 EMI4.4 
 
<tb> 3 <SEP> + <SEP> 4 <SEP> Mélange <SEP> de <SEP> benzène <SEP> et <SEP> d'éther <SEP> (99:1)
<tb> 
 
 EMI4.5 
 5 + 6 fi Il Il Il Il (95:5) 7 + 8 " Il " " " (75:25) 9 + 10 Il Il " Il Il (5Q,5Q) 
 EMI4.6 
 
<tb> 11 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> Ether
<tb> 
<tb> 
<tb> 13 <SEP> + <SEP> 14 <SEP> Mélange <SEP> d'éther <SEP> et <SEP> d'acétate <SEP> (99:1)
<tb> 
<tb> d'éthyle
<tb> 
 
 EMI4.7 
 15 + 16 Il tt 1 tt 11 tt (95:5) 
 EMI4.8 
 
<tb> 17 <SEP> + <SEP> 18 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> (75:25)
<tb> 
 
 EMI4.9 
 19 +20 " n tt " (50:50) Avec les fractions 1 à 8, on ne peut dissoudre que des traces d'une substance amorphe. Les résidus des fractions 9 à 16 cristallisent lorsqu'on les reprend dans l'éther et renferment la majeure partie de la matière mise en jeu.

   On les soumet d'abord individuellement à une recristallisation fractionnée dans l'éther avec du chlorure de méthylène comme solubilisant. A partir des fractions 9 et 10 on obtient ainsi au total 32,3 mg du   18,21-diacétate   sous la forme de fins bâton   nets incolores fondant à 200-206,5 . Absorption infra-rouge dans CH2CL2 :(0-H): néant; à 5,75u (ester-C=O); 9.04 u (cétal).'   
En dissolvant le 18,21-diacétate dans du chlorure de méthylène, en filtrant ensuite et en recristallisant dans de l'acétone chaude, il se forme déjà, par suite de l'arrivée d'eau, une hydrolyse partielle en 21.-mono-acétate (voir ci-dessous). 

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   A partir des fractions 12 à   15,   on peut, de la manière mentionnée ci-dessus, isoler à l'état pur au total   28,1  mg de 21-mono-acétate sous la forme de prismes incolores tronqués aux extrémités et présentant un point de fusion double à   182,5-186  /     198,5-201,5 .   Une recristallisation dans de l'acétone chau-   de ne modifie pas le point de fusion. Absorption infra-rouge dans CH2CL2: 279/ 2,89u (0-H); 5,73u (ester - C-0); 9,05u (cétal).   



   Lorsqu'on utilise une quantité correspondante de l'anhydride mixte de l'acide formique et de l'acide acétique, d'anhydride propionique, de chlorure de l'acide triméthylacétique, de chlorure de l'acide   cyclopentylpropionique,   de chlo- rure de l'acide phénylpropionique ou d'anhydride succinique, on obtient alors, d'une manière tout à fait analogue, le   18,21-di-ou   le 21-formiate, -monopropionate -triméthylacétate, -cyclo-pentylpropionate, -phénylpropionate, -hemisuccinate du 3,20-dicétal de   l'aldostérons,   
EXEMPLE 3 
La   d,@ -21-0-acétyl-aldostéone   peut être obtenue comme suit: a) A partir du 18,21-di-0-acéthl-dicetal pur:

   Dans une atmosphère d'azote, on chauffe pendant 15 minutes au bain d'huile, à 125 , 10,66 mg du dia- cétate décrit dans l'exemple 2 et 1,0 cm3 d'acide acétique à 90% Après refroidis- sement, on évapore la solution réactionnelle après y avoir ajouté du toluène à plusieurs reprises et recristallise dans l'acétone le résidu solide après l'avoir    débarrassé, du toluène par évaporation avec de 1.'éther* On obtient au total'4,20 mg de assé -21-0-acétyl-aldostérone pure sous la forme de fins prismes incolores   fondant à 178-180  Après un traitement répété   à.     ] 'aide   d'acide acétique à 90% bouillant, après évaporation et séparation subséquente par une chromatographie préparatoire sur papier dans le système formanide/oyclohexane-benzène-(1:

  2), la lessive-mère fournit encore le la manière indiquée   @@-après   sous b),   1,63   autres milligrammes d'un point de fusion de 177-178  b) A partir du 21-0-monoacétyl-dicétal pur : Dans une atmosphère d'a- zote, on fait bouillir pendant 15 minutes au bain d'huile une solution de 2,497 g du monoacétate décrit dans l'exemple 2 dans 118 cm3 d'acide acétique à 90% Après refroidissement, on évapore complètement l'acide acétique-sous le vide de la pompe à huile, en ajoutant au total 75 cm3 de toluène, et chasse finalement' le toluène retenu par évaporation avec de l'éther.

   A partir du résidu cristallin, on peut, par recristallisation à deux reprises dans l'acétone, obtenir'comme frac- tion de pointe 797 mg de   d,#   -21-0-acétyl-aldostérone pure sous la forme de fins prismes incolores fondant à 178-180 . Le résidu d'évaporation de la première lessive-mère (991 mg) est à nouveau traité pendant 15 minutes avec de l'acide acétique à 90% bouillant, la solution est ensuite évaporée comme décrit ci-dessus et le résidu, dissous dans 38,5 cm3 de chlorure de méthylène, est chromatogra- phié au cours de deux heures un quart dans le système   formamide/cyclohexane-ben-   zène-(1:2), sur 350 feuilles de papier   Whatman N    1 (18,5 x 45 cm) imprégnées au formamide.

   Après avoir laissé les feuilles sécher à l'air pendant 24 heures, on découpe la zone fortement absorbante en ultra-violet, d'une valeur de Rf de 0,16, continue de sécher le papier pendant 16 heures encore à 40  sous un vide poussé et élue ensuite avec au total 1600 cm3 d'une solution aqueuse à 20% de tétrahydrofurane. L'extrait rassemblé est évaporé sous pression réduite   jusqu'à   présenter un volume résiduel de 200 cm environ et l'on extrait à plusieurs re- prises le concentrat aqueux avec du chlorure de méthylène. On réunit les extraits après les avoir lavés à l'eau, les sèche avec du sulfate de sodium et les éva- pore. L'éluat tirant sur le jaune, qui cristallise complètement dans l'éther, pèse à l'état sec 321 mg.

   On sépare de la même manière, par une chromatographie sur papier, le résidu d'évaporation de la seconde lessive-mère (259 mg) et ob- tient 127 mg d'éluat. Pour purifier, on dissout ensemble les deux fractions dans 45   cm3   de tétrahydrofurane et filtre la solution à travers une colonne de 1,125 g de charbon actif. Par évaporation, le filtrat abandonne un résidu incolore à par- tir duquel on peut encore obtenir, par recristallisation dans l'acétone, au total 

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 345 mg de 21-monoacétate pur, d'un point de fusion de 178-180 . 



   Les cristaux obtenus dans l'acétone fournissent, lors d'une analyse par combustion, une valeur trop faible pour C, ce qui est imputable à la présence de solvant de cristallisation difficilement éliminable et décelable par une spec- troscopie en infra-rouge. Dans le benzène bouillant, la substance cristallise ave le solvant qui est toutefois complètement cédé sous vide à   125-130 ,   au cours d'une heure et demie. 



   La   21-0-acétyl-aldostérone   racémique existe aussi sous une forme cris talline exempte de solvant, d'un point de fusion de   204-206 ,   qui se forme d'une façon particulièrement aisée lorsqu'on chauffe lentement les cristaux renferment du benzène qui ont été décrits ci-dessus. 
 EMI6.1 
 



  D'une manière analogue, on obtient, à r.rtir des 18,21Qi-0-acétyi- dicétals de la d-aldostérone ou de la. -aldosérone3 la d- ou la -21-0-acé- tyl-aldostérone. 



   EXEMPLE 4    A une solution de 40,25 mg de d, # -21-0-acétyl-aldostérone dans.. 



  1,25 cm de chlorure de méthylène, on ajoute d'un coup, en retournant, 2,5 cm   d'une solution 0,05-molaire de carbonate de potassium dans   du   méthanol à 75%, tamponne l'alcali en excès après un temps d'action de 4 minutes en jetant une pe- tit morceau de glace sèche, et concentre ensuite la solution réactionnelle sous le vide de la trompe à eau jusqu'à ce qu'elle   présente   un volame final d'environ 0,75 cm3. Pendant la concentration, on ajoute encore, après l'élimination du chic   rure de méthylène, 1,0 cm3 d'eau. On3essore la suspension cristalline formée, en rinçant ensuite avec au total 3,0 cm d'eau glaces, puis sèche le cristallisat   sous vide sur du chlorure de calcium.

   On obtient ainsi à   l'état   pratiquement pur 
 EMI6.2 
 31,15 mg de de -aldBt6rcne, sous la forme de paillettes mal formées, d'un pour de fusion de 178-180 . 



   Comme le montre une analyse effectuée par chromatographie sur papier dans le système   propylène-glycol/toluènes   la préparation renferme encore une faible quantité   (3%   environ) d'une impureté absorbant l'ultra-violet et migrant 
 EMI6.3 
 un peu plug lentement, qui réduit également le bléu-tétrazolium.

   En vue de la-gé- parer, on dissout la matière dans 1,60 OM3 de chlorure de'méthylène et chrama- tographis pendant 20 heures dans le système propylèpeglycol/toluène, sur 1 feuil les de papier Whatman ? 1 imprégné de prapylèneglyooi (format 18,5 x 4 sm; lavÈ au ohloreforme et au méthangl), 3a bande principale est découpée et éluée avec une solution aqueuse à 20% de t6trahydrofurane, Traité ensuite de la manière usue le, l'extrait fournit, par recristellination dans un mélange de méthanol et d'eai 1597 mg de d,1f -aldostérone pure, sous la forme de paillettes inoglores mal formées qui se transforment par un lent   chauffage   au-dessus de   1200  en cristaux compacts qui fondent   finalement à   197-204  
EXEMPLE 5 
 EMI6.4 
 Dans une atmosphère d'azote, on segoue 4 ?0"231,

   jusqu'à complète dissolution de la matière de départ, une suspension finement cristalline de 402,1 mag de CIO -21-0-acétyl-aldQgtérona dans 125 om3 d'une solution décinorale de bicarbonate de potassium dans une solution aqueuse à 80% de methanole puis laisse ensuite la solution obtenue reposer pendant 3 heures/encore & la inâme- tempdr ture jusqu'au traitement. On refroidit ensuite la masse ré4É%ionneiie par refroi- dissement extérieur avec de lg glace, ajoute zus4 qm3 d'acide acétique demi-nor-" mal glacé et concentre le mélange nous vide à une température de bain de 30-35  
 EMI6.5 
 jusqu'à ce qu'il présente un volume résiduel de 10 pm3 environ.

   Le cristailtoat qui se forme   est,   après un repos de 15 minutes, séparé par essorage de la lessive mère, lavé avec au total 25 cm3 d'eau glacée et séché à la température   ambiante.   
 EMI6.6 
 On obtient 323,4 mg de dyZ al4osterane pratiquement pure, sous la forme de pe- tites 4rune in.o3.Qres fondant à 1791819t

Claims

REVENDICATIONS I. Un procédé de préparation de l'aldostérone et de sesdérivés, caractérisé par le fait que dans une (18# 11)-lactone d'un ¯ -3,20-bis- EMI7.1 alcoylènedioxy-llo,21-àihyàroxy-prégnène-18-olque ou de ses 21-esters, on réduit le groupe laotone en (18 ##.11)-cyclohemiacétal à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium, traite le produit obtenu avec un agent d'acylation et, le, cas échéant après hydrolyse du groupe 18-acyloxy., on met en liberté les groupes oxo protégés en position 3 et 20, à l'aide d'une hydrolyse acide, et saponifie le cas échéant en milieu alcalin le groupe 21-acyloxy.

Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points sui- vants: 1) On traite directement par un agent d'acylation le sel métallique formé lors de la réduction à l'aide d'hydure de lithium et d'aluminium.

2) On effectue la scission du cétal par chauffage avec un acide car- boxylique aliphatique en milieu aqueux.

3) Pour la saponification d'un 21-monoaoylate d'aldostérone, on uti- lise un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin.

II. A'titre de produits industriels nouveaux: EMI7.2 4) Les 1821-diaeyle.tes des 3f20-bis-alcoylène-cézals de l'aldosté- rone.

5) Le 1821-diformiate du 320--bi-cta;.ène-cétal de l'aldostérpne.

6) Le 18,21-diacétate du 3s 20- b.s-é try lène-oé ta. de l'aldostérone.

7) Le 1821-di-trifluoracétate du 1,2=#-bis-éthy+lénc=.cétal de l'al- dostérone.

8) Le 18,21-dipropionate du 3,20-bis-ëthylène-cêtal de l'aldostéronv 9) Le 18,21-ditriméthylacétate du 3,20-bis-éthylène-cétal de l'al- dostérone.

10) Le 18,21-di-cyclopentylpropionate du 3,20-bis-éthylène-cétal de l'aldostérone. EMI7.3

11) Le 18'21-di-phénylp ôpionate du 3,20-bis-éthylène-cétal de l'al- dostérone.

12) Les 21-mono-acylates des 3,20-bis-alcoylène-cétals de l'aldosté- rone.

13) Le 21-monoformiate de 3,20-bis-éthylène-cétal de l'aldostérone.

14) Le 21-mono-trifluoracétate du 3,20-bis-éthylène-cétal de l'al- dostérone.

15) Le 21-mono-acétate du 3,20-bis-éthylène-cétal de l'aldostérone. EMI7.4

16) Le 21-monopropionate du 3,20-bis-éthylène-cétal de-l'aldostérone.

17) Le 21-mono-triméthylacétate du 3,20-bis-éthylène-cétal de l'aldostérone.

18) Le 21-mono-cyclopentylprôpionate du 3920-bis-éthylène-cétal de l'aldostérone. EMI7.5

19) Le 21-mono-phénylpropionate du 3,20-bis-éthylène-cétal de l'al- dostérone.

20) Les racénates des composés définis ci-dessus sous 4) à 19). <Desc/Clms Page number 8>

21) Les formes énantiomorphes des composés définis ci-dessus sous 4) à 19).