BE536191A - - Google Patents

Description

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   On connaît déjà différentes amides et cétones avec chaîne latéra- le basique qui servent d'anesthésiques. 



   On les prépare habituellement par condensation d'un dérivé actif approprié d'un acide carboxylique aliphatique alpha-halbgéné avec une ami- ne (aliphatique ou aromatique) ou avec un système cyclique aromatique, avec remplacement subséquent de l'alpha-halogène par un groupe basique approprié. 



  On a maintenant trouvé que ce type de composé pouvait être fabriqué de fa- çon plus avantageuse si l'on partait d'une cétone ou d'une amide non subs- tituée et si l'on introduisait l'atome d'alpha-halogène au moyen d'une dial- kylamine N-halogénée. L'atome   d'halogèhe   ainsi introduit-réagit immédiate- ment avec la dialkylamine libérée par la réaction, d'où le produit final désiré est obtenu en une seule réaction. 



   L'invention s'appuie sur la propriété qu'ont les halogènes de rem- placer l'atome d'hydrogène qui est lié à l'azote dans l'amine secondaire et forme ainsi la N-halogène-dialkylamine, qui contient l'halogène positif. 



  La réaction s'opère en général en deux phases, suivant les égalités ci-après: 
 EMI1.1 
 Phase 1 s R1CH2COR2 + Hal-N R 3 - RICH - COR2 + HN R 3 
R4 Hal R4 Phase 2 : 
 EMI1.2 
 /3 Ri 9H RlCH - COR2 HN"-"3 N - COR2 + H Hal 
Hal R4 R3 R4 dans lesquelles Hal représente du chlore ou du brome, R1 peut être de l'hy- drogène, un alkyl, un aralkyl ou un aryl, dans les deux derniers cas avec ou sans substituant dans le noyau, R2 peut être un groupe amide mono- ou disubstitué ou un groupe aryle, le second avec ou sans substituant dans le   noyau, et R3 et R peuvent être ou bien différents groupes alkyles ou des groupes alkyles avec une chaîne alkyle (dans le dernier cas, le groupe   
 EMI1.3 
 /R3 représente une amine cyclique secondaire.

   R4 
Le procédé est mis en oeuvre de la manière suivante : la cétone ou l'amide est dissoute dans un agent solvant neutre, par exemple dans un agent solvant qui n'entraîne aucune réaction avec l'halogène de l'halogène- dialkylamine. Cette dernière est ajoutée et le mélange est cuit à reflux pendant une durée relative allant de 20 à 200 minutes. Le produit final est isolé de la manière habituelle. Comme du gaz chlorhydrique se dégage au cours de la deuxième phase de la réaction, il est souvent avantageux, sans toutefois être absolument nécessaire, d'ajouter un équivalent de la dialky- lamine libre pour lier l'acide. En comparaison des procédés connus, le pro- cédé nouveau offre les avantages suivants : 
 EMI1.4 
 1. - Il n'est utilisé aucun halosèns libre puisqno l' ¯mlo;;' nc-dia?-- kylamine est préparée au moyen d'hypohalogénure de sodium. 



   2. - La matière de départ contient un groupe alpha-méthylène non halogéné et peut donc être plus facilement obtenue que le produit inter- médiaire halogéné correspondant. 



     3. -   Le produit intermédiaire halogéné n'est en général pas isolé nais est directement transformé par l'agent d'halogénation lui-même, en La base désirée. 



   4. - Le produit final peut être isolé soit sous forme de chlorhydra- 

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 te, soit sous forme de base libre. Cette dernière peut être purifiée avant d'être transformée en le sel le mieux approprié pour l'usage thérapeutique, 
Les exemples qui suivent servent à expliquer les principes généraux de la réaction, sans toutefois limiter aucunement l'application du procédé aux cas considérés., 
Exemple 1 : On dissout 109 gr. de chlorhydrate de diéthylamine dans 400 cc d'eau. On y ajoute 1 litre d'éther froid. On ajoute ensuite lente- ment un excès d'hypochlorite glacé, en remuant énergiquement. L'addition étant achevée, on sépare les couches l'une de l'autre et la partie aqueuse est soumise .deux fois à extraction au moyen de 200 ce d'éther.

   Les extraits éthérés réunis sont tout d'abord purifiés au moyen d'acide sulfurique dilué et d'hydroxyde de sodium dilué. La couche d'éther est alors séchée sur du chlorure de calcium et est conservée dans un récipient foncé jusqu'à son emploi. On obtient environ   90%   de diméthyl-chloramine, l63 gr. = 1 mole de   2,6-diméthyl-acétanilide   sont dissous dans 800 cc de dioxane, puis on ajou- te 1,1 mole de N-diéthylamine-chlorure et, enfin, 1,1 mole de diéthylamine. 



  Le mélange est cuit à reflux pendant 3 heures, d'où il prend une teinte d'un brun rougeâtre. Le mélange est alors refroidi et le précipité qui se com- pose d'un peu   d'acétoxylidide   n'ayant pas réagi et de diéthylamine-chloru- re est filtré. Du filtrat, on obtient par distillation fractionnée la dié- thylamino-acétoxylidide. Le produit   distille'   à 170  - 180  C.   (5mm) .   La réaction peut être représentée par l'égalité suivante : 
 EMI2.1 
 
Exemple   2. :   On dissout 219 gr. d'anilide 2,5-dichloropropionique dans du toluène chaud. On ajoute à la solution, goutte à goutte et en remuant énergiquement, un mélange de 1,1 mole de   di-n-propyl-chloramine   dans de l'é- Hier.

   Le mélange est alors cuit à reflux pendant 2 heures et est laisse à reposer pendant une nuit. Le précipité est enlevé par aspiration et l'agent solvant est enlevé du filtrant par distillation. 



   Le résidu de distillation peut être directement recristallisé à par- tir d'un mélange de benzène et d'un éther de pétrole à faible point d'ébulli- tion, d'où l'on obtient l'anilide alpha-di (n-propyl) amino-2,5-dichloropro- pionique désirée. Cette réaction est représentée par l'égalité suivante : 
 EMI2.2 
 exemple 3= : On mélange 134 gr. de propiophénone dissous dans 600 ce de tétrachlorure de carbone, avec 1,1 mole de   N-chloropipéridine,   et on cuit à reflux pendant 200 minutes. Après le refroidissement, l'alpha-pipéridine- propiophénone cristallise directement à partir du chlorhydrate de la base dé- sirée. La réaction est représentée par l'égalité suivante : 
 EMI2.3 

Claims (1)

1. REVENDICATIONS.

   1. - Procédé de préparation de cétones et d'amides suivant la for- mule générale II, qui contient la réaction d'une amide ou d'une cétone non substituée suivant la formule I avec une N-halogène-dialkylamine de la formule III, réaction par laquelle un atome d'alpha-halogène est introduit dans le composé I cet atome étant remplacé directement par une dialkylami- ne basique libérée au cours de la réaction : EMI3.1 formules dans lesquelles Hal représente du chlore ou du brome et R1, de l'hydrogène, un alkyl, un aralkyl ou un aryl, dans les deux der- niers cas avec ou sans substituants dans le noyau ;

   R2, un groupe amide mono- ou disubstitué ou un groupe aryle, ce dernier avec ou sans substituants dans le noyau, et R., et R4 représentent ou bien des groupes alkyles séparés ou de tels groupes EMI3.2 -J avec une chaîne alkylénique (le groupe N R3 représentant, dans Nq 1?4 le dernier cas, une amine cyclique secondaire).

   2. - Procédé suivant la revendication 1, selon lequel une mole de l'aminé ou de là cétone non substituée susmentionnée réagit avec une mole de la N-halogène-dialkylamine et selon lequel le produit de réaction est isolé sous forme d'hydro-halogénure correspondant.

   3. - Procédé suivant la revendication 1, selon lequel la réaction est menée en présence de dialkylamine, si bien que le produit final II est obtenu sous forme de base libre.

   4. - Amides ou cétones suivant la formule II, pour autant qu'elles soient obtenues par le procédé donné dans les revendications précédentes.