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"Les l-aryl-cyclopentène-(3)-l-nitriles et les esters et amides basiques des acides larylcycloentène-(3)-1-carboxylialues et les procédés de préparation de ces produits"
La présente invention a pour objet des procédés de préparation de nouveaux esters et amides basiques d'acides
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l-aryl-cyclopentène-(3)-l-carboxyliques répondant à la for- mule générale I et de leurs sels et de 1-arvl-.,cyclopentène- (3)-nitriles servant de produits intermédiaires.
Dans la précédente formule et dans les sui- vantes, en général
R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoylique ou alcoxylique ou ensemble une chaîne tri- ou tétraméthylénique. On comptera parmi les radicaux qui correspondent à la définition du radical A, par exemple :
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le phényle, les 2-, 3- et 4-méthyl-phényle, les 3.4-, 2.- et .5-dirnét'.ylphéryle, ainsi que d'autres isomères, le tétralyl5 et le tétralyl-6, l'indanyl-5, le 4-chloro-phényle, le 3.-dibrocohénylefi les -, 3- et 4-métnoxy- phényle, le â.,^.i:2éto:y-;hényle et iso- mères, le 3-méthyl-4-rJéthoxy-phényle et isomères, le 4-isopropoxy-phényle, le 4- éthoxy-phényle, X représente un atome d'oxygène, un groupe
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iminogène ou alcoyiiminogèno.
Les grou- pes alcoyliques de R1 et R2 ainsi que de
A auront de préférence 1 à 3 atomes de carbone. n représente un nombre entier compris entre
2 et 6 inclusivement; CnH2n représente un radical d'hydrocarbure aliphatique bi- valent, par exemple -CH2-CH2-;
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Am représente le radical dune amine secon- daire non-aromatique. Am comprend prin-
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cipalement les radicaux -1 -/RI et -NJR1" "R" dans lesquels R' et R" représentent chacun un radical d'hydrocarbure aliphatique com- portant un à trois atomes de carbone, R"' un radical aliphatique bivalent qui peut comporter également un atome d'oxygène dans sa chaîne ayant de.préférence 4 ou 5 membres et comporte 4 à 6 atomes de carbone.
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On pourra donc compter parmi les radicaux qui correspondent à la précédente définition de Am, par exemple ceux 'qui sont obtenus en enlevant l'atome d'hydrogène fixé à l'azote de la diméthylamine, de la diéthylamine, de la
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dipropylaiiine, de la di-isopropylasine, de la cli-allylariiine, de la m8thyl"éthylamine, de la méthyl-propylamine, de la pi-- péridine, de la pyrrolidine ou de la morpholine.
La transformation du cyanure de benzyle en 1-
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phnylcyclolentarle-1-ràitrile sous l'action de 1.4-dibromo- butane et d'amidure de sodium, puis la saponification du 1-phényl-cyclopentane-l-nitrile en acide 1-phényl-cyclo- pentane-1-carboxylique (F .l'i. Case, J. of im. Chem. Soc., 1934, â6, 715), ainsi que la préparation d'esters et d'amides d'acides 1-aryl-cyclopentanel-carboxyliques sont connues (N de brevet 455.833, cas 406/485).
Des dérivés correspondants d'un acide 1-aryl-
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cyclopenténe-lYcarboxylicue n'ont pas été découverts jus- qu'à présent. De même, la préparation de 1-aryl-cyclo-pen- tène-C3)-l-nitriles à partir 'aryla.cétonitriles et de 1.4- dihalogène-butène-- n'était pas prévisible, car le 1.4--di- halogène -butène -2 ne se prête notoirement pas à la cycli- sation.
Or, nous avons fait la surprenante découverte qui constate à condenser le 1.4-dihalogène-2 avec des aryl
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acétonitriles pour obtenir des lwarßlcyclopentèney(;)1 nitriles.
La condensation de l'arylacétonitrile avec le
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1.-o.ihalogénebutène- w se fait en présence d'un agent provoquant l'élimination des acides halogène-hydriques.
On emploiera à cet effet de préférence des agents susceptibles
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de former un dérivé métallique de l'arylacétonitrile. an gé- néral des métaux alcalins et des composés alcalins actifs tels que l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, le phé-
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nyl-sodium, le phényl-lithium, le tertio-butylate de potassium et corps semblables entrent en ligne de compte. L'amidure de sodium finement pulvérisé permet la réaction dans des con- ditions très modérées, c'est pourquoi il sera utilisé de pré- férence, grâce aussi à son prix modique.
Un mode d'application du procédé, employé de pré- ference consiste à ajouter insensiblement environ deux molé- cules d'amidure de sodium finement pulvérisé à une solution formée de quantités approximativement équimoléculaires de 1.4- dihalogène-butène-2 et d'arylacétonitrile dans un solvant iner- te tel que le benzène- ou l'éther à des températures d'environ 00.
Comme 1.4-dihalogène-butène-2 on choisira le 1.4- dichloro- ou di-bromo-butène. N'importe quel arylacétonitrile pourra servir de second composé à la condition qu'il ne con- tienne pas de substituants susceptibles de réagir eux-mêmes avec le 1.4-dihalogène-butène-2 et l'amidure de sodium Les arylacétonitriles répondant à la formule 1 seront préférés.
Les l-aryl-cyclopentène-(3)-l-nitriles obtenus peuvent être convertis en acides carboxyliques correspondants par saponification. Dans ce but, on chauffe à environ 1500 les nitriles avec une solution alcoolique ou alcoolique- aqueuse d'un hydroxyde alcalin en vase clos.
Les nouveaux nitriles et acides carboxyliques pourront servir de produits intermédiaires pour la préparation des esters et amides basiques décrits dans le présent brevet.
Comme leur molécule a deux groupements susceptibles de réagir, ils pourront également servir de points de départ de nombre d'autres synthèses..
On obtient les esters et amides basiques de for- mule I en faisant réagir des acides l-aryl-cyclopentène-(3)-1- carboxyliques et leurs dérivés (formule II) avec une aminé ré- pondant à la formule III, selon le schéma suivant :
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Dans ces formules Y et Z représentent des radicaux qui sont éliminés durant la réaction à l'exception d'un radical biva- lent -0-, -NH ou -N(alcoyl)- contenu dans l'un d'entre eux.
On pourra effectuer d'après ce schéma la réaction
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par exemple d'un acide 1-aryl-cyclopentène-(3)-l-carboxylique (II, Y = OH) ou (même le plus souvent avec plus de profit) de ses dérivés fonctionnels susceptibles de réagir, tels que les halogénures acides, les anhydrides acides, les esters alcoyli- ques et aryliques (II, Y =halogène, formule B, -0-CO-alcoyle, 0-alcoyle, 0-aryle etc..) avec un amino-alcool (III, Z = OH).
Les dérivés des acides carboxyliques susceptibles de réagir, précédemment mentionnés, peuvent aussi être transformes à l'aide d'un composé métallique d'un amino-alcool (III, Z = 0-met, Met représentant un équivalent normal d'un métal propre à la formation d'un alcoolate, tel que Na, K, Mg, Al etc..).On obtiendra chaque fois les esters basiques. On obtiendra les amides basiques de façon analogue par réaction de l'acide carboxylique (II, Y = CE) ou des dérivés fonctionnels, men- tionnés de cet acide avec une diamine (III, Z = H2N- ou HN (al- coyle) -).
Un mode d'application de ce procédé, utilisé en général de préférence, consiste à mélanger le chlorure de
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l'acide 1-aryl-cyclopentène-(3)1-carboaylique (II, Y = Cl) avec la quantité bimoléculaire d'amino-alcool, resp. de di- amine (III, Z = HO, H2N ou EN (alcoyle) dans un solvant iner- te tel que le benzène. La réaction a lieu déjà à la tempe rature ordinaire ; on aura soin de chauffer encore lorsque la réaction s'est arrêtée pour la compléter. Si l'on utilise une seule molécule d'amino-alcool, resp. de diamine on obtien-
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dra de cette façon directement l'hydrochlorure de l'ester basique, resp. de l'amide- et plus les produits de départ sont purs, plus l'nydrochlorure sera pur.
La production des mêmes composés peut aussi s'ef- fectuer par réaction d'un ester susceptible de réagir d'un amino-alcool (III. Z = halogène, aryl-SO-0 etc. avec l'acide carboxylique ou un seul de cet acide (II, Y = OH ou 0-cation) (formation des esters basiques) ou avec un dérivé métallique d'une amide de l'acide carboxylique (II, Y = NH-métal ou N (alcoyl)-métal (formation des amides basiques). Comme dé- rivés de métaux nous signalerons notamment les dérivés de mé- taux alcalins.
Du chauffage de l'acide carboxylique ( II, Y= OH) avec la chloralcoylamine (III, Z = CI) dans un solvant inerte tel que le benzène ou l'ester acétique, résultera, par exemple, l'hydrochlorure de l'ester basique. Un mode d'application approprié à la préparation de l'amide basique consiste, par exemple, à convertir l'amide de l'acide carbo- xylique (II, Y = NH2 ou NH-alcoyle) en dérivé da sodium, en le chauffant avec l'amide- sodique dans un solvant inerte tel que le toluène et ensuite à chauffer le dérivé sodique avec la chloralcoylamine (III, Z = Cl).
D'autre part, on peut faire réagir un ester sus- ceptible de réagir d'un l-aryl-cyclopentène-(3)-l-carbonate d'oxy-alcoyle, resp. d'oxy-alcoylamide qui répond à la for- mule IV avec une aminé non-aromatique secondaire.
Formule IV + H - Am 1 + H - V Dans le schéma précédent V représente un radical convertible, par exemple un halogène ou O-SO2-aryle. Avec des amines ter- tiaires au lieu d'amines secondaires on obtiendra les sels qua- ternaires des esters basiques de formule I.
Les produits initiaux indispensables à l'applica- tion du présent procédé sont produits par la réaction de 1-aryl-
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cyc1opentène-(3)-1-carbonates de chlorures sur des composés ré- pondant à la formule
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Il est également possible de préparer les amides basiques alcoylées à l'azote de l'amide en alcoylant les amides non-substituées à l'azote de l'amide (X = -NE-).
Dans ce but, on convertit les amides non-substi- tuées dont il était question précédemment en dérivé métallique à l'aide d'un agent qui se prête à la préparation de dérivés N-métalliques, par exemple l'amidure de sodium et fait réagir ensuite ce dérivé avec un ester alcoylique susceptible de réa- gir (p. ex. un alcane d'halogène ou un aryl-sulfonate d'alcoyle).
La préparation des esters et amides basiques définis précédemment consiste, en outre, à transformer un ester ou une amide répondant à la formule V, dans laquelle
Am' représente un groupe aminogène secondaire non-aromatique ou primaire, sous l'action d'agents alcoylants, par exemple d'esters al- coyliques susceptibles de réagir, tels que les halogénures d'alcanes, les sulfates de dialcoyle , les aryl-sulfonates d'alcoyle ou avec des aldéhydes, en présence de réducteurs tels que l'amalgame d'aluminium, en amines tertiaires ou aus- si en leurs sels quaternaires.
On peut aussi transformer des amines primaires (V, Am' = NE ) en dérivés hétérocycliques à l'aide d'esters susceptibles de réagir d'alcools bivalents, en particulier de ceux qui ont les deux groupes 0 en position 1.4- ou 1. 5- l'un par rapport à l'autre. Le 1.5dibromo- pentane livre, par exemple, le dérivé pipéridinique, le bis-
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(,2-chloréthyl)-éther le dérivé de morpholine.
On peut par exemple préparer les composés V en faisant réagir les esters susceptibles de réagir de formule IV avec de l'ammoniaque ou des aminea primaires non-aromatiques.
Les halogénures d'acide, les anhydrides et autres
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dérivés des acides l-aryl-cyclopentène-l3)-1-carboxyliques peuvent être obtenus selon le mode habituel.
Les nouveaux esters et amides répondant à la for- mule 1 sont des bases pratiquement insolubles dans l'eau. Ils forment des sels solubles dans l'eau qui, partiellement, cris- tallisent bien s'ils sont!-, traités avec des acides organiques et inorganiques courants pour la préparation de sels doués de propriétés thérapeutiques, tels que, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'a- cide phosphorique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide mucique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane- disulfonique.
Additionnés d'esters susceptibles de réagir d'alcools aliphatiques et araliphatiques, tels que les chlo- rures alcoyliques, les bromures et iodures alcoyliques, les sulfates dialcoyliques ou les chlorures aralcoyliques, les bromures et les iodurea aralcoyliques, par exemple le bromure éthylique, le bromure allylique, le diméthylsulfate ou le chlorure benzylique, ils forment des sels quaternaires, aisé- ment solubles dans l'eau.
Les esters et amides prépares conformément à la présente invention ont des propriétés thérapeutiques qui les rendent efficaces sur le système nerveux végétatif. Leurs sels sont plus stables en solution aqueuse que des composés sem- blables, déjà connus.
Les esters et amides basiques de l'acide 1-aryl- cyclopentène-(3)-l-carboxylique ainsi que leurs sels peuvent être hydrogénés dans les conditions habituelles d'hydrogéna- tion d'une double liaison, par exemple en présence de catalyseurs tels que le nickel ou des métaux précieux. Ils deviennent ainsi les dérivés correspondants de l'acide laryl-cyclopentane- carboxylique. La plupart présentent également un certain in-
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térêt à cause de leur action anti-allergique.
Les exemples suivants décrivent plus explici- tement quelques modes d'application favorables des procédés de la présente invention, ainsi que quelques-uns des composés résultant de ces procédés. Les parties sont données en poids; les parties en volume sont aux parties en poids ce que les litres sont aux kilogrammes. Les températures se lisent à l'échelle centigrade. Les points de fusion sont corrigés.
Exemple 1. l-phényl-cyclopentène-(3)-l-nitrile
Formule VI On ajoute une suspension de 90 parties d'amidure de sodium dans 240 parties de benzène absolu tout en refroidissant et agitant bien, à une solution de 132 parties de cyanure de benzoyle et de 141 parties de 1.4-dichloro-butène-. La température de réaction est de -7 à 0 . Puis on continue d'agiter durant 10 à 20 heures à la température ordinaire et ajoute ensuite de l'eau. Le mélange réactionnel est décanté et la solution benzénique est lavée successivement avec de l'acide sulfurique binormal, de l'hydroxyde de sodium binor- mal et de l'eau. On sèche avec du sulfate de sodium, puis le solvant est éliminé par distillation. Le résidu bout à 143,5 à 145,50 à la pression de 17 mm. C'est le nitrile.
En saturant le butène-diol avec l'acide chlor- hydrique à 50 , en isolant l'eau, en lavant le mélange réac- tionnel avec de l'hydroxyde de sodium binormal, puis avec de l'eau, enfin en séchant et distillant, on obtient le 1. 4- dichloro-butène-2 bouillant à 145-147 .
Au lieu de 1.4-dichloro-butène-2 le 1.4-di- bromo-butène-2 peut aussi être employé en quantité équivalente.
Le toluène ou l'éther absolu pourront servir de solvants au lieu de benzène.
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Les composés suivants pourront aussi être pré- parés d'après les indications de l'exemple 1, par exemple :
Formule générale VII
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R1 R2 Ebullition Pression Bbullitiorx enmmjïg
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<tb> a) <SEP> p-CH <SEP> H <SEP> 1550 <SEP> - <SEP> 1560 <SEP> 13
<tb>
<tb>
<tb> b) <SEP> m-CH3 <SEP> R <SEP> 96 <SEP> - <SEP> 99 <SEP> 0,15
<tb>
<tb>
<tb> c) <SEP> c-CH3 <SEP> H <SEP> 1050 <SEP> - <SEP> 1060 <SEP> 0,07
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> d) <SEP> m-CH3 <SEP> p-CH3 <SEP> 167,50 <SEP> - <SEP> 170,50 <SEP> 12
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> e) <SEP> p-C1 <SEP> E <SEP> 1020 <SEP> - <SEP> 1050 <SEP> 0,22
<tb>
<tb>
<tb> f) <SEP> o-Cl <SEP> m'-Cl <SEP> ---
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> g) <SEP> p-OCH3 <SEP> H <SEP> 1790 <SEP> - <SEP> 1810 <SEP> 12
<tb>
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h) p.-OOEr3 el-CK3 1230 - 1270 0,15 i) ..CH2-CK2..Cff2 1450 - 1470 0,18 k) -OE2-OEi2-OEI2-OE2 1370 - 1450 0,18 Exemple 2.
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Acide 1-phényl-cyclopentène3)lcarboxyliclue
Formule VIII On chauffe à 140-150 dans un autoclave durant 10 heures,
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40 parties de -phénylcyclopentène(3) lritrile dans 83 parties de méthanol avec 25,5 parties d'hydroxyde de potas- sium dans 24 parties d'eau. Dès que la solution est froide on la filtre, ajoute 100 parties d'eau et distille le métha- nol au bain-marie. Puis on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique à 35%, filtre le précipité d'acide 1- phényl-cyclopentène-(3)-l-carboxylique par aspiration, le lave avec de l'eau distillée et le filtre dans le vide jus- qu'à ce que l'eau distillée présente une réaction neutre au tournesol.
L'acide obtenu par cristallisation dans un mé- lange d'eau et de méthanol fond à 128-1290.
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Au lieu d'hydroxyde de potassium on pourra aussi utiliser l'hydroxyde de sodium. Les acides suivants pourront par exemple être préparés d'après les indications de l'exemple 2 :
Formule générale IX
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<tb> @
<tb>
<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> Fusion <SEP> Ebullition <SEP> Pression
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> a) <SEP> p-CH3 <SEP> E <SEP> 1640-1650
<tb>
<tb>
<tb> b) <SEP> m-CH3 <SEP> H <SEP> 1060-1080
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> C) <SEP> o-CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 156 -160 <SEP> 0,15
<tb>
<tb>
<tb> d) <SEP> m-CH3 <SEP> p-CH3 <SEP> 1400-1410
<tb>
<tb>
<tb> e) <SEP> p-Cl <SEP> E <SEP> 1360-1380
<tb>
<tb>
<tb> f) <SEP> o-Cl <SEP> m'-Cl
<tb>
<tb>
<tb> g) <SEP> p-OCH3 <SEP> H <SEP> 1170-1180
<tb>
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h) P-OCH3 m¯CH3 1460-1480
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<tb> i) <SEP> -CH2-CH2-CH2 <SEP> 1740-1760
<tb>
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k) 2-Cli,
2-CH2-LH2 1510-1530 Exemple 3.
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Chlorhydrate de l¯phényl cyclopentène-(3)-l- carbonate de /3 ..diéthylamino-éthyle.
Formule X On porte à l'ébullition au reflux durant 12 heures, 9,80
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parties d'acide 1-phényl-cyclopentène-*)-l-carboxylique avec 13,40 parties de chlorhydrate de chlorure /Y-diéthylamino- éthylique et 20 parties de carbonate de potassium anhydre dans 40 parties d'ester acétique. Après refroidissement du mélange on ajoute de l'eau, décante et extrait la solution d'ester acétique à plusieurs reprises avec de l'acide chlorhydrique binormal. La base est séparée du produit d'extraction acide à l'acide chlorhydrique à l'aide d'hydroxyde de sodium à 10%,
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extraite avec de l'éther, puis la solution d'éther est séchée avec du sulfate de sodium.
Une fois l'éther distillé, l'huile résiduelle bout à 118-120 à la pression de 0,1 mm.: c'est le
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l-phényl-cyclopentène-(3)-l-carbonate de/3 -diéthylamino-éthyle.
On peut le transformer par hydrogénation catalytique à l'aide d'oxyde de platine ou de nickel de Raney, par exemple, en
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1-phényl-cyclopentane-l-carbohate de S3 diéthylamino-éthyle bien connu, bouillant à 118-1190 à la pression de 0,12 mm.
Le chlorhydrate est préparé par dissolution de la base dans de l'éther absolu et addition de la quantité é- quivalente d'une solution d'acide chlorhydrique éthérée. Le chlorhydrate est filtré par aspiration et isolé ; fond à 163-164 après s'être cristallisé dans un mélange de métha- nol et d'ester acétique ; le chlorhydrate du produit d'hydro- génation mentionné précédemment fond à 143-1440.
Exemple 4.
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Chlorhydrate de l phényl-cyclopentène-(3)-l- carbony1--diéthylamino-éthylamide
Formule XI On introduit 12,14 parties de chlorure de 1-phényl-cyclo-
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pentène-(3)-l-carbonyle (Eb.17 nou73"740 préparé avec le chlorure de thionyle et l'acide correspondant) avec 50 parties de benzène absolu dans 7,50 parties de N.N-diéthyl- éthylène-diamine avec 50 parties de benzène absolu et refroi- dit simultanément avec de la glace. Puis on porte à l'ébul- lition jusqu'à ce que la réaction soit achevée (environ * heure), refroidit ensuite avec de la glace et ajoute de l'hy- droxyde de sodium à 10%. On extrait à l'éther, lave la solu- tion d'éther avec de l'eau et isole ensuite les particules basiques à l'aide d'acide chlorhydrique binormal.
Ces par- ticules, acides à l'acide chlorhydrique deviennent alcalines par l'hydroxyde de sodium à 10%, puis elles sont extraites
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avec de l'éther, la solution d'éther est séchée avec du sul- fate de sodium. et évaporée à sec. L'huile résiduelle bout à 143 -145 à la pression de 0,15 mm,: c'est la base que l'on voulait obtenir. Son chlorhydrate, préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 3, fond à 145-147 .
Le procédé précédent permet aussi la prépara- tion de composés di substitués dans le groupe amidogène. Les amines secondaires-tertiaires au lieu d'amines primaires- tertiaires, et les tertiaire-amino-alcanols sont cependant plus paresseux à réagira c'est pourquoi il y a lieu de chauffer plus longtemps que pour la réaction décrite (4 à 8 fois plus) .
Exemple 5.
On chauffe durant deux heures à 140-150 (tem- pérature du bain d'huile) dans un bain d'huile 4,32 parties de l-phényl-cyclopentène-(3)-l-carbonate d'éthyle avec 23,4
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parties de /3 -diéthylamino-éthanol anhydre et 0,46 parties de sodium en supprimant toute humidité. Puis le ss -diéthyl- amino-éthanol en excès et l'alcool éthylique sont distillés dans le vide et, une fois refroidi, le résidu est extrait avec de l'ether. La solution éthérée est extraite avec de l'acide chlorhydrique binormal. On libère la base des extraits chlorhydriques réunis à laide d'hydroxyde de sodium, à. 10%, puis on l'introduit dans une solution d'éther et sèche ensuite cel- le-ci avec du sulfate de sodium.
On distille encore dans un bain-marie; le résidu bout à 124-126 à la pression de 0,18 mm.:
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c'est le 1-phényl-cyclopentène-(3) plcarbonate de /1 -diéthyl- amino-éthyle. Le chlorhydrate de cette base fond à 164 -165 environ.
Exemple 6.
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1(3T .4' diméthyl-phényl) dcyclopentènew (3) 1 carbonate de ( -diéthylamino-amyle
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Formule XII On chauffe à 90-100 , durant 15 heures, 10,5 parties de sel
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de potassium sec de l'acide 1-{3-4'diméthyl-phényl)-cyclo- pentène-(3)-l-carboxylique (obtenu par concentration dans le vide d'une solution formée de 12 parties de l'acide dans 26,6 parties d'hydroxyde de potassium methanolique à 11,7%, par mélange du résidu dans de l'acétone et filtration par as-
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piration) avec 95 parties de lr5*dibramo-pentane. Le mélange refroidi, on agite dans de l'éther et de l'eau, lave encore trois fois la solution d'éther qui s'est séparée et la sèche à l'aide de sulfate de sodium.
Après que l'éther a été éliminé par distillation, le résidu est fractionné dans le
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vide..WbO,45 noie172-1760. La majeure partie de l'excès de 1.5-dibromo-pentane constitue les têtes qui sont récupérées comme telles.
On peut préparer de manière analogue l'@-bro-
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mo-amyl-ester de l'acide l-phénylcyclopentène'(3)-'l-carboxylique qui bout à 135-141 à la pression de 0,09mm. En utilisant le 1.4-dibromo-butane au lieu de 1.5-dibromo-pentane, on ob- tiendra également le s -bromo-butyl-ester de 1'acide 1-phenyl-
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cyclopentène-(3)-1-carboxylique. Il bout à 197-1400 à la pres- sion de 0,18 mm.
On chauffe à 100-110 , durant 6 heures, dans un autoclave, 13 parties d'@ -bromo-amyl-ester de l'acide 1-
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(3'.4'-diméthyl-phényl)-cyclopentène-(3)-l-carboxylique avec 13 parties de diéthylamine dans 100 parties de benzène absolu.
Puis on lave la solution benzénique trois fois avec de l'eau et trois fois avec de l'acide chlorhydrique binormal, lave de même les extraits aqueux à l'éther, ajoute ensuite 30% d'hydroxyde de sodium tout en refroidissant avec de la glace pour les rendre alcalins et extrait les bases avec de l'éther.
La solution d'éther est lavée à l'eau et séchée à l'aide de sulfate de sodium. Après avoir isolé l'éther par distillation
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on fractionne le résidu au vide . Ebullition 164-1650 à la pression de 0,19 mm. Fusion du chlorhydrate (aprèa recristal- lisation dans un mélange de méthanol et d'ester acétique: 124-1250.
On peut, suivant un mode analogue,. préparer
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l'ester de ± -diéthylamino-amyle de l'acide 1--phenylcyclo- pentène-(3)-l-carboxylique (ébullition 1491500, à la pression de OtJ22 mm., fusion du chlorhydrate 73-750) et 1 'e ster , -di.. méthylamino-butylique de l'acide l"phényl-cyclopentène*'(3)" 1-carboxylique (ébullitiono@l 1a0150, fusion du chlor- hydrate 111-120 ).
Les esters et amides basiques suivants pourront également être préparés d'après les procédés mentionnés dans les exemples précédents et dans la présente description :
Formule XIII générale
EMI15.2
<tb> Nr. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> CnH2n <SEP> Am <SEP> Ebullition <SEP> Pression <SEP> F. <SEP> du
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> en <SEP> mm.HG <SEP> chlorhydrate
<tb>
EMI15.3
E -Oï-CË" -N"CE3 105-1070 0 154-1550 FI H CECË2- -N - 107-1100 0,12 149-1510 -OE2.e. 02H5 107-1100 00,12 149-1510 -GE2-Oi2- -N o #* 130-132 01 180-18o \ OE,2¯CS2/ 4 N H -af4-CE4- -L" CH2-CEa VJO 146-150a 0,09 173-1740 (OE2) CR3 122-1240 00,12 1:
22-1230 Il -(CE2)3- -N ¯ 122-1240 0,12 122-L230 N CE3 Q2g5 H E -(CE2)3- -N 5 123-1240 0,1 161-1620
EMI15.4
<tb> C2H5
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
¯#-###-########################## No Ri R2 c5 Au Ebullition Pression F. du en mm-lig chlorhydrate #,QaLcs2 Oye12 139-1400 ogi 179-1800 -(CS)- -tf vtE2-CE2/ #* 139.1400 0,1 179-1800 H -(CE8)*5- -N là, '1x11 142-1460 091-2 147-1480 rtrS 9 H ¯OE2¯OE wN 3 115-1240 0,15 137-1380 CE 1 3 1,CK3 10 H Il ¯(CH2)6.
V CH- 0 165-1710 0,15 94-960 vch2-ch:2/ 11 P-CH3 H -OÎ2-CE2- lû iC5 122-1250 0,17 148-1500 vc2h5 /Ce2-ce\ 12 p-' 3 H CH-CE- -N vOîS CH2/ CE2 137-1380 0,1 1?0-1ll 13 p-OE H -(CE2)6- -Y' CF3 154-1560 0,5 107-1080 3 14 m-<H3 E -CE2-CE2- -N" C%5 130-1320 0,3 164-1650 Vh5 15 m-(K3 H (OE2) 3. -N 131-1330 0,3 15-1260
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
(jrijjSn Ebullition Pression F. du L'2n Am Ebulition en mm, chlorhydrate -Qï2-Oï2 -N" Q%5 123-1250 0,19 154-1560 16 O-OE3 li Qf2.CH2 VC%5 123-1250 0,19 154-1560 17 o¯:,i3 H -%rE2-CH2- -N 0 138-1430 o,l 156-1580 18 p ¯.rE3 m¯;i3 ¯CH2¯OE2¯ -N 5 126-lz70 0,1 l(D6-1670 19 p¯3 m-i3 -(C¯)3- -N /c2R5 133-1360 z 149-150 %C2H5 0 P-QI3 m-Cfi3 -CH2-GH- 4f/ /c2H5 140-1420 0,17 156-l57o CE3 H5 21 P¯OE3 f ,2H5 164-1650 0,19 124-15 c2H5 22 p-03 H -ti}3'.
N /CU2-CF, 0 170-1720 0,2 136-1370 %cg2fflOE2/ 23 P¯QCH m¯I3 ¯CH2-CH2- -N C2H5 J.43-1450 o,2 169-1700 ' 24 p-Cl E g2 .N /Q,3 12-1230 0,19 130-1310 3
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
1V Ri R2 &H2n 9m Ëbullition Pression F. du en mm.Hg chlorhydrate 25 4 -P) -Cg2-M2- -.N / CH 143-1450 0.15 lb6-1580 26 ¯fi2)4(m.p) -OE2-CH2- -N7 C2h" 5 169-1710 0,3 183-1840 CH5 7 -(Oi2)3-{m.p) cîî;g Cë- 1V i5 147-1500 0,18 163-1640 xc%5 Ci n 8 (()3¯(,.p) -(CH2)4- ..N! 8 5 176-1790 0,3 122-lao
EMI18.2
Formule générale XIV.
EMI18.3
No R1 R2 T CH2*1 AM Ebullition Pression F. du en chlorhydrate 129 E Fez -NH- -"CS- N\ H 3 128-1300 0,15 148-1490 \ OE3 IV w:2: ¯N,CH3 140-141() 092.. 126-lZ7() -NK- -CH-Cfi2- \C 140-1410 0,2 126-l<i7O 31 H Il 'TII :.2- N CSQH # 14-15w U,13 149-151 OEî2-mî2l,- OE2.CH2- # 126-1300 0915 214-,2150 32 H: H -N- CH-CH- -N 126-lSQo 0,15 2l4"15o CE3 V(3 33 H H -N CB-CH2- "Nv ,. 135-1400 0,2 149-1510
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
N Rl R2 X n!h,,2n An Ebullition Pression F. du \:,--n l1J.I1 Ebullition en mm.Bg chlorhydrate q2q5 34 pQ[ 3 H -NH- -±R4-,rH -N ,C5 153-1570 0,15 166-1Ó7 pu3 'H 'CH5 153-15ta z15 166w1670 35 p iH3 Il .-N -CH2-OE2- 1 5 11530 0,2 124- le.50 P-ÛJ:1- -(fiS-oi2- 155-1530 0,2 124"L5 Q3 02H5 1, 36 mi3 H -NE- bzz.. 2 -N /c2H5 148-1540 0,3 160 .. 151 o N,C2H5 37 o-CH3 H -NE- .
Q[2..c.a2... -1/ C5 13-150 0,2 159-1610 o-LH3 -lu- 'C%5 13-2-1350 092 159-1610 38 p... 3 m- 3 '5 -#-#2... -N/ C5 1441450 0,1-; 117-1180 %C '4>R5 \C%5 39 P¯OCH3 H -NE- -#Oï2- -N '#.3 160-1610 0,2 147-1480 3 40 p-O('if .3 H "N-' ¯t') 3 -N c2g5 147-1490 0, 05 hygroscopi 03 'C5 que 41 pCl ri ..t....#.tt-LR,2- ...N /C%5 157-1610 os3 5 C'5 42 -(CE2)3 <(m.p) -NE- -Oi-GH-2- -fi' ±j2g-5 164-1660 0,17 177-1780 4,2 2) 3 1 Ni -'CH 'c2H5 164-1660 0.917 177-1780
<Desc/Clms Page number 20>
On pourra préparer d'après le mode décrit précé- demment d'autres composés, par exemple :
EMI20.1
1-(4'wchlorophényl)-cyclopentène-(3)-1-carbonate de -di- méthylamino-hexyle.
1-indanyl-(5')-cyclopentène-(3)-1-carbonate de /3 -(méthyl- éthylamino)-éthyle.
1-indanyl- ( 5' ) -cyc lopentène- (3) -lcarbor te de 6 -diméthyl- amino-butyle.
1-phénylcyclopentèns-(3) iqcarbonyl-sthyl-(-rnorpholino- éthyl)- nide.. l-phényl-cyclopentène-(3)-l-carbonyl-méthyl-( Y'-pipéridino- propy1}.amide.
1-(4'-chlorophényl)-cyclopentène-(3)-I-carbonylJ-diéthyl amino-éthyl-amide.
1-(3.4'-diméthylphényl)-cyclopentène-(3-1-carbonyl- Y'- diméthylamino-propyl-amide.
1- (4' -méthoxywphényl) -cyclopentène- (3) "'l-carbonyl- Y -diéthyl- amino-propyl-amide.
1- (! wnét'yl-4 méthogyphényl) cyclopentène-) -lcarbonyh éthyl-(/.1-diéthylamino-éthyl)-amide. l-rndanyl-(5')-cyclopentène-(3)-1-carbonyl-méthyl-(/J-di- néthylamino-éthyl) amide.