BE540057A

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Publication number: BE540057A
Authority: BE

Description


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  Procédés de préparation de 1-p-chlorbenzhydryl-°-benzyl-pipérazines. 



  La présente invention se rapporte d'une part à la préparation de 
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 l-p-ohlorbenzhydryl-4-benzyl-pipérazines, représentées par la formule générale (I). 



    @   
 EMI1.3 
 et d'autre part à la préparation de trois séries,de composes intermé- diaires, notamment.: 
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 les -phényl--(l-(4-benzyl)-pipérazinej-aoétonitrileSt répondant à la formule générale   (il),        
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 EMI1.6 
 les éthers n-butyliques du o(-phényl-oi-1-(-benzyl)-pipérazine,-mêtha- nol, répondant à la formule générale (III), 
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 et les   1-p-chlorbenzhydryl-4-benzoyl-pipérazines,   répondant à la formule générale (IV), 

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 EMI2.1 
 Dans les formules générales I, II, III et   IV,   Y désigne un groupe 
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 méthyl (-CH3) en position meta ou un groupe butyl-tertiaire C(CH')3) en position para. 



  Les p(-phényl-o 1-(4-benzyl)-pipérazine-acêtoriitriles (II) se pré- parent par réaction entre la benzaldéhyde, l'acide cyanhydrique ou un de ses sels, et une 4-benzyl-pipérazine convenablement substituée par.Y, ou encore par réaction entre la cyanohydrine de la benzaldéhyde et une 4-   benzyl-pipérazine   substituée par Y, dans les conditions expérimentales 
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 appliquables à la préparation d'o(-amino-nitriles en général.

   Dans-les conditions expérimentales décrites dans le premier exemple, le rendement de cette réaction est supérieur à 90% de la théorie. 
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 Les éthers n-butyliques du c(-phényl-o(-1-(t-benzyl)-pipérazine]- méthanol (III) se préparent par réaction entre l'alcool   n-butylique,la   benzaldéhyde et une   4-benzyl-pipérazine   substituée par Y, dans les con- 
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 ditions expérimentales appliquables à la préparation d'p(-atnina-éthérs en général. Cette réaction est illustrée dans le troisième exemple. 



   Les 1-p-chlorbenzhydryl -4-benzoyl-pipérazines (IV) se préparent par réaction entre un halogénure de p-chlorbenzhydryle et une 4-benzoyl- pipérazine substituée par Y ou encore par réaction entre la 1-p-chlor- 
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 benzhydryl-pipérazine et un halogénure d'acide d'un acide benzoïque substitué par Y. La première de ces deux réactions estillustrée dans le 5  exemple. 
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  Les 1-p-chlorbenzhydryl-4-benzyl-pipéraKines (I) se l'réparent par r6'J.c tion Mibre un Ey. , -t,ln;,l-o(-C1-(°-benz,¯yl)-p5.pcr; < ine,-;ae.étonitri7.ce (II) et le conp0:'( r::rrYa!r'i.en du p-ch1or-brOta-be.l:;è\18 (re;rt.il' de Grj.;-;n;-'rd) CI -C,-H4 <1:,,nn In;-; conditions habituelles. !)arts len conditions P-*.:1)-ir4-m.,-.rLt,il.e--, Ll.3<ttit<ar: d.rt:; le (0 exempLe, le rende!:a:'l1t de c.t.t réac- tion üst CUI)<r 8111' ;\ iC " de la théorie. 

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  Les   1-p-chlorbenzhydryl-4-benzyl-pipérazines   (I) se préparent encore 
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 par réaction entre un éther n-butylique d'un -phényl-ai-- -(4-benzyl- pipérazine-)méthanol   (II)   et le composé magnésien du p-chlor-brom-ben- 
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 zène (CI-C6H4-Mg-81') dans les conditions expérimentales habituelles, décrites dans le 8  exemple. 



  Les 1-p-chlorbenzhydryl-.-benzyl-pipérazinés (1) se préparent enfin   par réduction des 1-p-chlorbenzhydryl-4-benzoyl-pipérazines substituées par Y (IV). Dans les conditions expérimentales décrites dans le 10  exemp   le rendement de cette réaction est supérieur à 90% de la théorie. 



  Exemple 1 
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 o(-phényl-p(-, 1- .-(p-butyl-tertiaire-berzyl, -pipérazinej-acêtonitrile. 
 EMI3.4 
 



  A   15,1,5     en?     (0.15   Isolés) de benzaldéhyde on ajoute, lentement et sous agitation, 40 cm3 d'une solution aqueuse contenant 18.75 g.   (Il.18   Moles) 
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 de bisulfite de sodium (NaESUj) . Il se forme une suspep )n qu'on refroidit dans un bain de glace, et à laquelle on ajoute lentement -3-1-.9 g. 



  (U.15 Moles) de 4-(p-(butyl-tertiaire)-benzyl-)-Pipérazine. Un' continue à agiter ce mélange, refroidi à environ 6  C, pendant une heure avant d'ajouter 8. 85   g.   (0.18 Moles) de cyanure de sodium. Après une heure d'      agitation à température de chambre, on extrait le produit de   réaction   au moyen d'un solvent organique adéquat, comme par exemple, l'éther ou le benzène. Après lavage à l'eau, on déshydrate la solution organique, par exemple- au moyen du carbonate de potasse.   Apres   évaporation du sol- 
 EMI3.6 
 vant-, on obtient 1 'e>( -phÓnyl-d- G-( l'-bu tyl-tertiai 1'0 )-bomy0 -pip.}razine fctontrile (C231i29l'13; poi cl : moléculaire calcule µ4?.5; d.JtcrmintÍ par titration: 349), caractérise par ::on c1Aorh,>,,t;;ite C?3fl29Nj.HCl qui fond vbrn 21.

    C avec clcurnpr:;ition (pojds ttrolco 1..irc crr.l uulé 3tL, ,j, dt:'ter- mlro<' f' tr titral'iell 3fsG; fo Él; calcule 9.23 9ô; troltVt' '.2. %). 

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  Exemple 2 
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 ophënyl--.fl -f4-(m-méthyl) -benzyl-pipérazine acétonitrile 
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 A partir de la benzaldéhyde, le cyanure de   soude,'   le bisulfite de soude 
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 et la °-1-(m-méthyl-benzyl,-pipérazine dans les conditions expérimen- tales décrites dans l'exemple 3 et en respectant les mêmes proportions molaires des réactifs, on obtient lo(-phényl-o(- C1-(°-m-méthyl-benzyl- pipérazine-acétonitrile, à point de -fusion 55-970 (C20H2,N,: poids mo- léculaire calculé 305-4, trouvé par titration 307). 



  Exemple 3 Ether.butylique du o(-Phényl-(-.1-C°-(p-butyl-tertiaire-benzyl,-pipéra- zinel-méthanol. 
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  Un prépare un mélange de 0.275 Moles de q.-{p-butyl-tertiaire-benzyl)- pipérazine, de U.25 Moles de benzaldéhyde, de 4.4 g de chlorure mercu- rique, de 100 g. de sulfate de calcium anhydre et de 200 cm3 d'alcool butylique normal, qu'on agite pendant 48 heures à température de chambre. un filtre, on neutralise la solution avec le   méthylate   de sodium 
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 (CH OITa) en employant la phénolphtaléine comme indicateur, on filtre une seconde fois et on concentre la solution par évaporation sous   pres-   sion réduite.

   Il reste un produit   résineux   à poids moléculaire 398 
 EMI4.7 
 (d4t<,1,,±1.nà, par tit.r;<,tion) et canf,c:nan 7,u .); d'azote, qui est l'éther but;] iqura dn -i xcyl¯-d-{1=C-I-but,y7.-te.r.ti;lirc:)-bxl:,,, -pillea::.t.me¯ ,x;.,o1 CEiIT3:;:;#,ü ë. 3)!/j,G; 7,10 IC N). 

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  Exemple 4 
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 Ether butylique du ù-phényl-/-(1-(4-(m-méthyl)-benzyl)-pipérazine)- méthanol 
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 CH - H 11\ .CH CH3 - (cor2)3 - ô N\JU .cl2 CH3 L'éther butylique du <-phényi-K-(1-(4-(m-méthyl)-benzyl)-pipérazine) - méthanol est préparé à partir de la benzaldéhyde, du chlorure mercurique, de l'alcool   n-butylique,   de sulfate de calcium et de la N-(m-méthyl-ben-, zyl)-pipérazine dans les conditions expérimentales décrites dans le 3  exemple (C23H32N2O; poids moléculaire: calculé 352,5; trouvé par titra- tion 355; % d'azote: calculé 7,95 %; trouvé 8,1 %): Ce produit est une huile très visceuse. 



  Exemple 5   @   
 EMI5.3 
 1-p-chlorbenzhydrYl-4-(p-butyl-tertiaire)-benzoyl-pipérazine. 
 EMI5.4 
 



  On chauffe à reflux pendant 5 heures une solution de 12 g.   de' p-chlor-   benzhydryl-méthylchlorure et de 24.6 g. de N-(p-(butyl-tertiaire)-ben- zoyl]-pipérazine dans 200 cm3 de chloroforme. Après évaporation à sec, on extrait le résidu avec 200 cm3 de benzène bouillant et on filtre. 



  Par évaporation   à   sec du filtrat et recristallisation dans l'isopropa- 
 EMI5.5 
 nol, on obtient la 1-p chlorbenzhydryl-q.-(p--butyl-tortiaire-benzo;r1-   pipérazine,   qui fond à   1710   C (C28H31N2OCl; poids moléculaire calculé   447;   trouve par titration:   440;   Cl %; calculé: 7. 9 %; trouvé: 7.7 %). 



  Exemple 6 
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 1 -p-chlorbenzhydryl-'']-(p-butyl-tertiairo)-bGnzyl-pipwr3HMe. 

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 Au composé magnésien Cl-C6H° Ig-Br, -préparé à partir de 6 g. de magnésium et de 46 g. de p-chlor-brom-benzène et dissous dans en- viron 250 cm3   d'éther,   on ajoute lentement une solution de 41 g. 
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 de o(-phényl-cC-1-C°-(p-butyl-tertïaire-benzyl, pipérazine-acéto- nitrile dans environ 100   cm3   d'éther, et on chauffe environ deux heures à reflux. Puis on agite la solution pendant environ trois heures à température de chambre..

   Après avoir décomposé les complexes magnésiens qui se forment lors de cette réaction par addition d'une solution aqueuse contenant environ 20 g. de chlorure d'ammonium, on sépare la couche organique, qu'on traite par l'acide chlorhydrique dilué ou gazeux pour obtenir un précipité blanc-qui est le dichlor- hydrate de la   1-p-chlorbenzhydryl-4-(p-butyl-tertiaire)-benzyl-pipé-     razine   à point de fusion 265  C (C28H33N2Cl.2HCl: poidsmoléculaire . calculé: 506; trouvé par titration 509; % Cl calculé: 21.0%;   % CI,'   trouvé   20 .8   %). 



   Exemple 7 ####### 
 EMI6.4 
 1-p-chlorbenzhydryl-4-(m-méthyl)-benzyl-pipérazine. 
 EMI6.5 
 
 EMI6.6 
 



  La. 1-p-clÙorbenzhycll'yl-4-(m-mùthyl)-bellzylpip razine a été préparée . 



  - ::f.:1011 le proc6rlú dGcrit dan;. l'eynmple précédent, à partir de d-phé- nl (-.( 1-Cr--(rn-rc-thyl-tenzyl,-E>iporaine-acétonztrilt et le compose magnési én du p¯c:3-l.ni-hrùm-beni:ne, Cl-à6II,j-iEijg.-Bn. 



  Le pojnt a,.1 fusion de son ainhiorhyùrabct 215  C (C25H27N2C1.2 2 EGI) . 

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  Exemple 8 
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 1-p-chlorbenzhyd.ryl-4-'(p-'butyl-tertiaire)-benzyl-pipérazine. 
 EMI7.2 
 



  A 500 cm3 d'éther qui contiennent le composé magnésien Cl-C6H4-Mg-Br, préparé à partir de 15. 3 g. de magnésium et de 0. 6 molécules grammes de   p-clor-brom-benzène,   on ajoute lentement 0.3 molécules grammes d'éther 
 EMI7.3 
 n-butylique du <-phényi-±-(1-(4=(p-butyl-tertiaire)-benzyl)-pipérazine]- méthanol non purifié dans environ 100 cm3 d'éther. Après un chauffage à reflux de trois heures, on décompose les complexes magnésiens qui se forment lors de cette réaction par addition d'une solution aqueuse contenant environ   45   g. de chlorure d'ammonium, on sépare la couche organique,, qu'on traite par l'acide chlorhydrique dilué ou gazeux pour obtenir un précipité blanc qui est le dichlorhydrate de la 1-p-chlor- 
 EMI7.4 
 benzhydryl-4p-butyl-tertiaire)-benzyl-pipérazine à point de fusion ,. 



  2650 c. et identique au produit de la réaction décrite dans l'exemple 6. 



  Exemple 9 
 EMI7.5 
 1-p-chlorbenzhydryl-°-(m-méthyl)-benzyl-pipérazine. 
 EMI7.6 
 



  Selon le procédé décrit dans l'exemple précédent, on prépare, à 
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 partir de l'éther butylique du<-phénylo(1-(4-(m-méthyl)-benzyl)- PiPérazine]-m't8nOl, In 1-p-chlorbenzhydryl-4-(m-méthyl)-benzyl- pipérazine, dont le dichlorhydrate fond à 215  C (C25H27N2Cl. 2 HCl). 

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  - Exemple 10 
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 1-p-chlorbenzhydryl-°-(p-butyl-tertiaire)-benzyl-pipérazine. 
 EMI8.2 
 



  On ajoute par petites portions 0.1 molécules grammes de 1-p-chlorbenz- 
 EMI8.3 
 hydryl-4-(p-butyl-tertiaire)-benzyl-pipérazine à une solution éthérée, contenant environ u.u6 molécules grammes d'hydrure double de lithium et d'aluminium   (LiAlH4)   et préparée de la façon habituelle dans une at- mosphère d'azote. Après avoir chauffé à reflux pendant environ dix heu- res et dans une atmosphère d'azote, on décompose la solution de la façon habituelle, par exemple en ajoutant le tartrate de sodium et de potassium en solution aqueuse.

   Après avoir lavé la couche organique avec de l'eau, on la traite par l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir un précipité blanc, qui est le dichlorhydrate de la   1-p-chlorbenzhydryl-4-(p-butyl-   tertiaire)-benzyl-pipérazine à point de fusion 2650 C, et identique au produit de la réaction décrit dans l'exemple 6.

Claims

Résumé - Revendications EMI9.1 1 . Procédé de préparation d'-PhénYl-C1-(4-benZYl)-PiPéraZines)r répondant à la formule générale II, caractérisé en ce que l'on fait réagir la benzaldéhyde et l'acide cyanhydrique ou un de ses sels, ou la cyanohydrine de la benzaldéhyde sur une 4-benzyl-pi- pérazine convenablement substituée, dans les conditions expéri- mentales appliquables à la préparation d'Ó-amino-nitriles en gé- néral, et dans celles décrites dans le premier exemple en parti- culier et de préférence. EMI9.2

2 . Procédé de préparation d'éthers n-butyliques d'ot-phényl-±-(1-(4-benzyl)-pipcrazine -méthanols,.répondant à la formule générale III, caractérisé en ce que l''on fait réagir la benzaldéhyde et l'alcool n-butylique sur une 4-bénzyl-pipérazine convenablement substituée, dans les conditions expérimentales appliquables à la préparation d'Ó-amino-éthers en général, et dans celles 'décrites dans le troi- sième exemple en particulier et de préférence. EMI9.3

3 . Procédé de préparation de 1-p-chlorbenzhydryl-.°-benzoyl-pipérs,zines de la formule générale IV, caractérisé en ce que l'on fait réagir EMI9.4 un halogénure de p-chlorbenzhydryl sur une 4-benzoyl- ipérazine . convenablement substituée.

4 . Procédé de préparation de 1-p-chlorbenzhydryl-4-benzoyl-pip,rzizines de la formule générale IV, caractérisé en ce que l'on fait rô;is;1,r sur la 1-(P-ohlorbenzhydryl)-pir6ra,zine, un chlorure d'acide d'un acide benzo5:q'e convenablement substitué.

5 . Procédé de préparation de .1-p-chlorbenzhydL'yl-.-bcllzyl-l1ipl;1':1:'.Íl\CS de la formule générale I, cnractÓriB( on ce que l'on 1';%iL 1"':11':1" le composé magnésien du p-c111ol'-bJ.'olll-benzono (p-C1-C11;-Mg-13t) l111J.' une o(-plu:nyJ.-o(-1-(-berzyl).pipc:ra,,ine-ail:oni Lr:iZo de ln f)l'I1\l- le générale II. <Desc/Clms Page number 10>

6 . Procédé de préparation de 1-p-chlorbenzhydryl-4-benzyl-pipérazines de la formule générale'I, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé magnésien du p-chlor-brom=benzène (p-Cl-C6H4-Mg-Br) sur EMI10.1 l'éther n-butylique d'un o(-phényl-a(-C1-(°-benzyl-pipérazine'-méthanol de la formule générale III.

7 . Procédé de préparation de 1-p-chlorbenzhydrYl-4-banzyl-pipérazines de la formule générale I, caractérisé en ce que l'on réduit une 1-p-chlorbenzhydryl-4-benzoyl-pipérazine de la formule générale II dans des conditions expérimentales adéquates, et de préférence dans celles décrites dans l'exemple 10, qui sont caractérisées en ce que l'on réduit avec LiAlH4, l'hydrure double de lithium et d'aluminium.

8 . Procédé de préparation selon.ce qui précède, considéré dans son-en- semble ou partiellement, des composés nouveaux suivants : EMI10.2 o-phényï-- 1 -{4- (p-butyl-tertiaire)-benzyl--pipérazine (-aoétoni- trile ; EMI10.3 o( phényl-o(-.1-q.-(m-méthyl-.benzyl-pipéraz.ne. acétonitrile; éther butylique. du q-PhénYl--{1--(P-butYI-tertiaire)-benZYl)- pipérazine{-méthanol; éther butylique ,du o(-phênyl--o!-1-C°-(m-méthyl-benzyl'-pipérazine- méthanol; 1-p-chlorbenzhydryl-°-(p-uex.-tertiaire-benzoyl-pipérazine.'