CH438318A - Procédé de préparation de nouvelles pyrrolobenzothiazines substituées - Google Patents

Procédé de préparation de nouvelles pyrrolobenzothiazines substituées

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CH438318A
CH438318A CH625064A CH625064A CH438318A CH 438318 A CH438318 A CH 438318A CH 625064 A CH625064 A CH 625064A CH 625064 A CH625064 A CH 625064A CH 438318 A CH438318 A CH 438318A
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benzo
dihydro
thiazine
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CH625064A
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Bourdais Jacques
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Centre Nat Rech Scient
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


      Procédé    de     préparation    de nouvelles     pyrrolobenzothiazines        substituées       La     présente        invention    a     pour    objet un     procédé    de       préparation    des     pyrrolbbbenzothiazines    répondant à la  formule générale  
EMI0001.0011     
    dans laquelle le     symbole    X     représente    un atome d'hy  drogène, un     radical        alcoyle,        hydroxyalcoyle,

      mono- ou       dialcoyl@aminoalcoyle,        pvpéridinoalcoyle,        aralcoyle    ou  aryle.  



       Conformément    à     l'invention,    on fait réagir un     com-          posé        3-thiono    de     formule    II ou un composé     3-alcoyl-          thio-    ou     aralcoyl-thio        correspondants        répondant    à la  formule III  
EMI0001.0031     
    où R et R'     représentent    un     radical        .alcoyle    ou     aralcoyle,

       R pouvant en     outre        représenter    de l'hydrogène, avec  de     l'ammoniac    ou     une        amine        primaire        XNH2,    selon  l'une des réactions     suivantes.:       a)     avec    un ester     (3-thiono-1,4-benzothiazine-2-yl)-acétique     
EMI0001.0046     
    où X et R     répondent    aux     définitions    données ci-dessus ;

        b) avec     un;        dérivé        S-alcoylé    ou     S-aralcoylé     
EMI0002.0005     
         Dans        les        réactions    (a) et (b)     il    se     forme    en     général        intermédiairement    le     produit        répondant    à l'une des formules       tautomères        {V)    qui se     cyclise,    au     cours    de la réaction,

   en     donnant    un     produit    de     formule    I  
EMI0002.0022     
    De     préférence,    on met en     couvre    l'invention en     uti-          lisant    des     quantités        équimoléculaires    des deux réactifs  et en     opérant    à une     -température    qui dépend essentiel  lement du     dérivé        aminé        XNIiz    mis en jeu.

   Pour les       composés    les plus     réactifs,        tels    que     l'ammoniac    et les       amines        aliphatiques    ou     arylaliphatiques,    an peut opérer       dans    le méthanol,     l'éthanol    ou le propanol à     reflux.     Pour     les        amines        aromatiques    moins réactives, on chauffe  le mélange à une     température        supérieure    à 100 , le plus  souvent sans solvant.  



  Dans le cas de la     réaction    (a), on observe un départ       de        SH2    ou bien la     formation    d'un     sulfhydrate    d'ammo  nium ou de     l'amine        mise        en    jeu, si l'on a     utilisé    un excès  de     ces        derniers    ;

   la réaction n'est     absolument        pas    gênée  par     l'addition,    au mélange réactionnel, d'un     composé          susceptible    de se     combiner    à     SH2,        comme    l'acétate de  plomb par exemple.    Dans le cas de la réaction (b), on     observe    le     départ     du     mercaptan        R'-SH.     



  Dans le cas où X     désigne    l'hydrogène, il est pos  sible de     remplacer    l'hydrogène en     position    1 du com  posé     obtenu    de formule I par un radical     conforme    à la       définition    de X en faisant réagir un dérivé     organo-          métallique        dudit        composé        avec    un     ester    réactif d'un       alcool    de     formule        X'-OH        dans        

  laquelle    X'     représente     le radical à     introduire.     



  On peut obtenir le dérivé     organo-métallique    du com  posé     répondant    à la formule I en le formant in situ  avec un     alcoolate    ou un     amidure        apportant    le métal       puis    on le fait     ,réagir    avec     l'ester    d'alcoyle ou     d'aralcoyle     sans isolement préalable.  



  Pour     obtenir        files        composés    II de départ, on peut  faire     réagir        P2S5    à     mflüx,dans    le     benzène,    le toluène,       etc.,        avec    des     esters        (1,4-benzothiazine-3        one-2-yl)-          acétiques    du type VI,

       conformément    à la réaction  
EMI0002.0114     
    où R     est    en     particulier        un        radical        alcoyle,    par exemple méthyle ou éthyle.     Ces        composés    de     formule    VI ont été     dé-          crits        dans.    le       Bulletin    de la     Société        Chimique    de France   (1962) p. 1709.  



  Un tel ester VI, formé     par        exemple    à partir     de        ro-amino-benzène4hiol,    peut également être traité     directement     par     P.S.        sans        avoir    été     isolé.     



  Pour obtenir les composés     S-alcoylés    ou     S-aralcoylés    (III) on peut     faire    réagir un     halogénure    ou un autre     ester          d'alcoyle    ou     d'aralcoyle,    par exemple un     sulfate,    avec un dérivé     organométallique    d'un     composé        (II),    de     préférence     le dérivé sodé,

   selon l'équation  
EMI0002.0150     
      où R et R' répondent à la     définition        donnée        précédem-          ment,        R'Z    étant un agent     d'alcoylation    tel qu'halogénure  ou sulfate d'alcoyle ou     d'aralcoyle.     



  Enfin, pour préparer les     acides        correspondant    aux  esters II et III, on     peut        saponifier        ces        esters    au moyen  d'une base     minérale        forte,    de préférence en     milieu          alcoolique.     



  <I>Exemple 1</I>  A. La préparation du     2,3-dihydro-benzo-1,4-thiazine,          3-thiono-2-yl)    acétate de méthyle (matière de départ)  peut     s'effectuer        comme    suit  
EMI0003.0022     
    a) On     chauffe    à reflux (sur un bain d'huile à  1300) et tout en agitant,     pendant    30 minutes,     une    solu  tion formée de 80 g (0,34 mole) de     (2,3-dihydro-benzo-          1,4-thiazine-3-one-2-yl)

          acétate    de     méthyle        (Bull.        Soc.          Chim.    (1962) 1709)     dans    500     cm3    de toluène sec, tenant       en        suspension        78        g        (0,35        mole)        de        P2$    .

       5.        Après        filtration     à chaud du     solide,    extraction de ce dernier par 100     cm3     de toluène bouillant, les     filtrats    réunis déposent par  refroidissement à     011,    55 g de     (2,3-dihydro-benzo-1,4-          thiazine-3-thiono-2-yl)    acétate de méthyle, dont on récu  père     encore    19 g par     concentration    de la solution     mère,

            soit        un        rendement        de        87        %        en        produit        brut        ayant        un     point de     fusion    de 1220.  



  Après     recristallisation    dans 200     cm3        de    méthanol,  en présence de       Norite         ,    on     obtint    62,2 g de produit  pur, soit un     rendement    de 73 0/0. Ce produit, sous       forme        d'aiguilles,    a     un;        point    de fusion de 1260.  



  Analyse: résultats pour     C11H110zNS2     Teneurs calculées       en        C    :     52,15        %-    ;     en        H    :     4,37        0/0    ;     en        N    :     5,53        %     Teneurs trouvées       en        C    :     52,25        %    ;     en        H    :

       4,43        0/0    ;     en        N    :     5,56        0/0     ou  b)     Selon    une     variante    du mode     opératoire        décrit     sous (a) ci-dessus, on     chauffe    sur un bain     d'huile        un,          mélange    formé de 125 g (1 mole) de     2-amino-#benzène-          thiol    et de 144 g (1 mole) de     fumarate   <B>dé</B> méthyle,

   en       opérant    progressivement, d'abord en     l'espace    de une  heure de 1000 à     1600,    puis     pendant    30     minutes    à     160o,     en     distillant    au moyen d'une     colonne    de     fractionnement     le méthanol     formé.    On ajoute ensuite 1000     cm3    de  toluène au mélange et on en distille environ 100     cm3     afin d'entraîner le     reste    du méthanol.  



  On obtient ainsi une     solution        toluénique    de     (2,3-          dihydro-benzo-1,4-thiazine-3-one-2-yl)        acétate    de mé  thyle, que l'on     traite        comme        précédemment    à     reflux    et  sous     agitation,    par 222 g (1 mole)<B>d</B>e     P2S5,    par     les    opé  rations     déjà.        décrites    sous.

   (a), on isole 142 g de     (2,3-          dihydro-benzo-1,4-thiazine-3-thiono-2-yl)        acétate    de  méthyle ayant     un    point de     fusion    de 1220, soit un     ren-          dement        de        56        %        par        rapport        au        2-amino-benzènethiol     mis en réaction.

    
EMI0003.0155     
  
    B. <SEP> La <SEP> mise <SEP> en <SEP> oeuvre <SEP> du <SEP> procédé <SEP> s'effectue <SEP> comme
<tb>  suit
<tb>  1H,3aH-2,3-dihydro-2-oxo-pyrrolo
<tb>  (3,2 <SEP> b)-benzo-4,9-thiazine     
EMI0003.0156     
  
EMI0003.0157     
  
    On <SEP> chauffe <SEP> pendant <SEP> deux <SEP> heures <SEP> à <SEP> 500 <SEP> un <SEP> mélange
<tb>  formé <SEP> de <SEP> 14,5 <SEP> g <SEP> de <SEP> (2,3-dihydro-benzo-1,4-thiazine-3  thiono-2-y1) <SEP> acétate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> et <SEP> de <SEP> 60 <SEP> cms <SEP> de <SEP> solution
<tb>  d'ammoniac <SEP> à <SEP> 10 <SEP> % <SEP> dans <SEP> l'aloo &  <SEP> On <SEP> obtient <SEP> un <SEP> pré  cipité <SEP> jaune <SEP> de <SEP> 1H,3aH-2,3-dihydro-2-oxo <SEP> pyrrolo <SEP> (3,2  b) <SEP> benzo-4,9-thiazine, <SEP> tandis <SEP> qu'il <SEP> se <SEP> forme <SEP> des <SEP> cristaux
<tb>  de <SEP> S(NH4)

  2 <SEP> dans <SEP> le <SEP> condenseur. <SEP> Après <SEP> refroidissement,
<tb>  on <SEP> essore <SEP> 1a <SEP> substance <SEP> solide, <SEP> on <SEP> la <SEP> recristallise <SEP> dans
<tb>  70 <SEP> cm3 <SEP> de <SEP> diméthylformamide, <SEP> ce <SEP> qui <SEP> donne <SEP> 9,1 <SEP> g <SEP> de
<tb>  l'amide <SEP> cyclique <SEP> désiré, <SEP> soit <SEP> un <SEP> rendement <SEP> de <SEP> 78 <SEP> %.
<tb>  Le <SEP> produit, <SEP> sous <SEP> forme <SEP> d'aiguilles <SEP> jaune <SEP> pâle, <SEP> a <SEP> un
<tb>  point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> avec <SEP> sublimation <SEP> de <SEP> 296-2970.
<tb>  



  Analyse: <SEP> résultats <SEP> pour <SEP> C1oH$ON2S
<tb>  Teneurs <SEP> calculées
<tb>  en <SEP> C <SEP> : <SEP> 58,8 <SEP> % <SEP> ; <SEP> en <SEP> H <SEP> : <SEP> 3,96 <SEP> 0/0 <SEP> ; <SEP> en <SEP> N <SEP> : <SEP> 13,7 <SEP> %
<tb>  Teneurs <SEP> trouvées
<tb>  en <SEP> C <SEP> : <SEP> 58,61 <SEP> %; <SEP> en <SEP> H <SEP> : <SEP> 3,90 <SEP> % <SEP> ; <SEP> en <SEP> N <SEP> :

   <SEP> 13,60 <SEP> 0/0
<tb>  <I>Exemple <SEP> 2</I>
<tb>  1H,3aH-2,3-dihydro-1-éthyl-2-oxo-pyrrolo
<tb>  (3,2-b)benzo-4,9-thiazine     
EMI0003.0158     
    On     chauffe    une     solution        formée    de 12,65 g (0,05  mole) du     2,3-,dihydro-benzo-1,4-thiazine-3-thio#no-2-yl)          acétate    de méthyle     et    de 4,5 g (0,1 mode)     d'êthylamine     dans 50     cm3        d'alcool    absolu, en     opérant    au     bain-marie    à       70()

          pendant    une     heure    puis à reflux pendant 30     minutes     où il     se    produit un rapide dégagement de     SH2.        Après          évaporation    de     l'alcool    et de     l'éthylamine    en excès, le  résidu,     .repris    dans 20     cm3        de        méthanol,        cristallise    après  un séjour à     la.        glacière,    en donnant 9,2 g (soit un ren  dement de 79 0/0)

   en     1H,3aH-2,3-dihydro-2-oxo-1-éthyl-          pyrrolo        (3,2-b)-benzo-4,9-thiazine        désirée    pure, ayant un  point de fusion de 89-900 ; le point de     fusion    est  inchangé après     recristallisation        dans    le méthanol et on  obtient -des     parallélipipèdes        incolores.     



  Analyse:     résultats    pour     C12Hi20N.S     Teneurs     calculées          en        C    :     62,0        0/0    ;     en        H    :     5,22        0/0    ;     en.        N    :     12,0        %     Teneurs trouvées       en        C    :     62,0        %    ;     en        H    :

       5,41        0/0    ;     en        N    :     11,86        0/0       
EMI0004.0001     
  
    <I>Exemple <SEP> 3:</I>
<tb>  1 <SEP> H, <SEP> 3 <SEP> aH-2,3-dihydro-l-(2-hydroxy-éthyl)  2-oxo-pyrrolo <SEP> (3,2-b)-benzo-4,9-thiazine     
EMI0004.0002     
  
EMI0004.0003     
  
    On <SEP> chauffe <SEP> à <SEP> reflux <SEP> pendant <SEP> une <SEP> heure <SEP> et <SEP> jusqu'à
<tb>  ce <SEP> que <SEP> SH2 <SEP> ne <SEP> se <SEP> dégage <SEP> plus, <SEP> une <SEP> solution <SEP> formée <SEP> de
<tb>  7,6g <SEP> (0,03 <SEP> mole) <SEP> du <SEP> 2,3-dihydro-benzo-1,4,thiazine-3  thiono-2-yl) <SEP> acétate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> et <SEP> de <SEP> 2,0 <SEP> g <SEP> (0,033 <SEP> mole)

  
<tb>  d'éthanolamine <SEP> (distillée <SEP> sur <SEP> KOH) <SEP> dans <SEP> 20 <SEP> cm3 <SEP> d'alcool
<tb>  absolu. <SEP> Après <SEP> évaporation <SEP> sous <SEP> vide, <SEP> le <SEP> résidu <SEP> obtenu
<tb>  cristallise <SEP> par <SEP> trituration <SEP> avec <SEP> du <SEP> benzène <SEP> en <SEP> donnant
<tb>  6,8 <SEP> g <SEP> de <SEP> 1H,3aH-2,3-dihydro-l-(2 <SEP> hydroxy-éthyl)-2-oxo  pyrrolo <SEP> (3,2-b)-benzothiazine <SEP> brute: <SEP> par <SEP> recristallisation
<tb>  dans <SEP> 20 <SEP> cm3 <SEP> de <SEP> méthanol, <SEP> on <SEP> obtient <SEP> 5,2 <SEP> g <SEP> (soit <SEP> un
<tb>  rendement <SEP> de <SEP> 70 <SEP> 0/0) <SEP> en <SEP> produit <SEP> pur <SEP> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de
<tb>  fusion <SEP> de <SEP> <B>1310.</B>
<tb>  



  Analyse <SEP> pour <SEP> C12H1202N2S
<tb>  Teneurs <SEP> calculées
<tb>  en <SEP> C <SEP> : <SEP> 58,0 <SEP> 0/0 <SEP> ; <SEP> en <SEP> H <SEP> : <SEP> 4,88 <SEP> 0/0 <SEP> ; <SEP> en <SEP> N <SEP> : <SEP> 11,3 <SEP> %
<tb>  Teneurs, <SEP> trouvées
<tb>  en <SEP> C <SEP> : <SEP> 57,94 <SEP> 0/0 <SEP> ; <SEP> en <SEP> H <SEP> : <SEP> 4,80 <SEP> 0/0 <SEP> ; <SEP> en <SEP> N <SEP> :

   <SEP> 11,05 <SEP> %
<tb>  <I>Exemple <SEP> 4:</I>
<tb>  Chlorhydrate
<tb>  de <SEP> 1H,3@aH-2,3-dihydro-l-(2-diéthy@amino-éthyl)  2-oxo-pyrrolo <SEP> (3,2-b) <SEP> benzo-4,9-thiazine     
EMI0004.0004     
    On chauffe au     reflux    pendant une heure une solu  tion formée de 7,6g (0,03     mollie)    du     (2,3-dihydro-          benzo-1,4-thiazine-3-thiono-2-yl)    acétate de méthyle et  de 3,5 g (0,03 mole) de     2-diéthylamino-éthylamine          (distillée    sur     KOH)    dans 20     cm3        l'alcool    absolu.

   Après  avoir chassé le solvant sous vide, on lave     l'huile    rési  duelle par     trituration    avec le mélange     benzène-éther     de pétrole, puis on ajoute une     solution    de     HCl    dans       l'alcool.        jusqu'à        neutralité    et le mélange se prend en       masse.    Après un séjour en     glacière,    on essore les     cris-          taux,    ce qui donne 7,15 g (soit un rendement de 70 0/0)  de     chlorhydrate    de     1H,3aH-2,

  3-dihydro-l-(2-di6thyl-          amino-éthyl)-2-oxo        pyrrolo        (3,2-b)-benzo-4,9-thiazine     désiré ayant un point de     fusion    de 2310. Le point de  fusion est     inchangé    par     recristallisation.     



  Analyse pour     C1EH220N2SC1     Teneurs calculées  en C : 56,5 0/0 ; en H : 6,53 0/0 ; en N : 12,3 0/0  Teneurs trouvées       en        C    :     56,27        0/0    ;     en        H    :     6,61        0/0    ;     en        N    :

       12,2        %     
EMI0004.0047     
  
    <I>Exemple <SEP> 5:</I>
<tb>  Chlorhydrate
<tb>  de <SEP> 1H,3aH-2,3-dihydro-l-(3-diméthylamino-pTopyl)  2-oxo-pyrrolo <SEP> (3,2-b)-benzo-4,9-thiazine     
EMI0004.0048     
    On     chauffe    à reflux     pendant    une heure une solution       formée    de 12,65 g (0,05 mole) de     (2,3-dihydro-benzo-          1,4-thiazine-3-thiono-2-yl)        acétate    de méthyle et de  5,1 g (0,05 mole)

   de     3=diméthylamino-propylamine        (dis-          fil        liée    sur     KOH)        dans    30     cm3        d'alcool    absolu<B>;

  </B> il se pro  duit un rapide dégagement de     SH#,.    Après avoir chassé  l'alcool sous vide, on     neutralise    le résidu     huileux    par  une     solution    de     HCl        dans    l'alcool, on     ajoute    de l'éther       anhydre    qui provoque la     cristaddisation    du     chlorhydrate     désiré ;

   on reprend ce chlorhydrate par 40     cm3    d'acé  tone, on essore, on     recristallise    dans 60     cm3    d'alcool       absolu,        ce        qui        donne        10,1        g        (soit        un        rendement        de        62%)     de     chlorhydrate    de     1H,3aH-2,3-dihydro-l-(3-diméthyl-          amino-propyl)-2-oxo-pyrrolo        (3,2-b)-benzo-4,

  9        thiazine     ayant un point ide fusion de 2130.  



  Analyse:     résultats    pour     C15H2oON3SC1          Teneurs        calculées          en        C    :     55,2        0/0    ;     en        H    :     6,18        %    ;     en        N    :     12,        9%    ;

         en        01   <B>:</B>     10,9        %     Teneurs     trouvées          en        C    :     55,24        0/0    ;     en        H    :     6,18        0/0    ;     en        N        :12,57        %    ;

    en<B>Ci:</B> 10,9 0/0  <I>Exemple 6:</I>       Chlorhydrate     de     1H,3aH-2,3-dihydro-l-(3-pipéridino        propyl)-          2-oxo-pyrrolo,    (3,2-b)     benzo-4,9-thiazine     
EMI0004.0130     
    On     chauffe    à     reflux    pendant une     heure    une solu  tion formée de 7,6 g (0,03 mole) de     (2,3-dihydro-benzo-          1,4-thiazine-3-thiono,-2-yd)        acétate    de     méthyle    et de  4,25 g (0,03 mode)

   de     3-pipéndino        propylamine    (distil  lée sur     KOH)        dans:    20     cm3    d'alcool absolu. Après éva  poration du     solvant,    on     dissout    le résidu pâteux     dans     50     ami    d'éther     anhydre,    on     filtre    et on ajoute au filtrat  une solution     alcoolique    de     HCl    jusqu'à neutralité, ce  qui provoque la     cristallisation    du     chlorhydrate    désiré;

    on essore     ce    produit, on le     recristallise        dans    60     cm3     de méthanol, ce qui donne 6,4 g de produit pur (soit  un     rendement    de 58 0/0) ayant un point de fusion de  2650     avec        décomposition.       
EMI0005.0001     
  
    Analyse <SEP> pour <SEP> C1sH2,,ON@SC1
<tb>  Teneurs <SEP> calculées
<tb>  en <SEP> C <SEP> : <SEP> 59,0 <SEP> 0/0 <SEP> ; <SEP> en <SEP> H <SEP> : <SEP> 6,61 <SEP> % <SEP> ; <SEP> en <SEP> N <SEP> : <SEP> 11,5 <SEP> % <SEP> ;
<tb>  en <SEP> Cl <SEP> : <SEP> 9,70 <SEP> 0/0
<tb>  Teneurs <SEP> trouvées
<tb>  en <SEP> C <SEP> : <SEP> 58,83 <SEP> % <SEP> ; <SEP> en <SEP> H <SEP> : <SEP> 6,76 <SEP> %;

   <SEP> en <SEP> <B>N:</B> <SEP> 11,26 <SEP> 0/0 <SEP> ;
<tb>  en <SEP> <B>Cl:</B> <SEP> 9,68 <SEP> %
<tb>  <I>Exemple <SEP> 7:</I>
<tb>  1H,3aH-2,3-dihydro-1-benzyl-2-oxo-pyrrolo
<tb>  (3,2-b)-benzo-4,9-thiazine     
EMI0005.0002     
    On     chauffe    au     reflux        pendant        une    heure, jusqu'à  ce que cesse le dégagement de     SH,,        une    solution formée  de 12,65g (0,05 mole) de     (2,3-dihydro-benzo-1,4-          thiazine-3-thiono-2-yl)    acétate de méthyle     ci-dessus,    et  de 5,35 g (0,05 mole)

   de     benzylami.ne        dans    40     cm3     d'alcool. Par refroidissement à la     glacière,    cette solu  tion dépose 13,7 g de     cristaux    de     1H,3aH-2,3-dihydro-          1-benzyl-2-oxo-pyrrolo,        (3,2-b)-benzo-4,9-thiazine,

      soit       un        rendement        de        93        %        du        produit        ayant        un        point        de     fusion de 1340.  



  Par recristallisation dans 40     cm3    de propanol, on       obtient        12,6        g,        soit        un        rendement        de.        85,5        %        de        pro-          duit    pur ayant un point de fusion de     138-139 .     



  Analyse pour     C17H140N2S     Teneurs     calculées     en. C : 69,30/a; en H : 4,80%; en N : 9,52%  Teneurs     trouvées          en        C    :     69,0        0/0    ;     en        H    :     4,84        %    ;     en        N    :

       9,32        %     <I>Exemple 8:</I>       1H,3aH-2,3-dihydro-1-phényl-2-ox        o-pyrrolo          (3,2-b)-benzo-4,9-thiiazine     
EMI0005.0063     
    On     chauffe    sur un bain d'huile à 160o     pendant    une  heure et     demie    un mélange     formé    de 7,6 g (0,03 mole)  de     (2,3-dihydro-benzo-1,4-thiazine-3-thiono-2-yl)        acé-          tate    de méthyle et de 3,07g (0,033     mole)        d'aniline,

       il se produit un dégagement de     SH2    ; on refroidit<B>-le</B>  mélange     solidifié    à la     fin    -de la     réaction,    puis on le tri  ture avec 10     cm3    de méthanol<B>;</B> par     filtration,    on obtient  5,1 g (soit un rendement de 61 0/0) de     1H,3taH-2,3-          dihydro-l-phényl-2-oxo-pyrrolo        (3,2-b)-benzo-4,9-thia-          zine    pure ayant un     point    de fusion de 239 .

    
EMI0005.0084     
  
    Une <SEP> recristallisation <SEP> dans <SEP> 15 <SEP> cm3 <SEP> de <SEP> diméthylforma  mide <SEP> donne <SEP> 4,2 <SEP> g <SEP> de <SEP> produit <SEP> ayant <SEP> le <SEP> même <SEP> point <SEP> de
<tb>  fusion.
<tb>  



  Analyse <SEP> pour <SEP> C16H120N2S
<tb>  Teneurs <SEP> calculées
<tb>  en <SEP> C <SEP> : <SEP> 68,5 <SEP> % <SEP> ; <SEP> en <SEP> H <SEP> : <SEP> 4,32 <SEP> 0/0 <SEP> ; <SEP> en <SEP> N <SEP> : <SEP> 10,0 <SEP> %
<tb>  Teneurs <SEP> trouvées
<tb>  en <SEP> C <SEP> : <SEP> 68,24 <SEP> % <SEP> ; <SEP> en <SEP> H <SEP> : <SEP> 4,37 <SEP> % <SEP> ; <SEP> en <SEP> N <SEP> :

   <SEP> 10,10 <SEP> 0/0
<tb>  <I>Exemple <SEP> 9:</I>
<tb>  1H,3 <SEP> aH-2,3-dihydTo- <SEP> 1-(4-méthoxy-phényl)  2-oxo-pyrrolo <SEP> (3,2-b)-bonzo-4,9-thiazine     
EMI0005.0085     
  
EMI0005.0086     
  
    On <SEP> chauffe <SEP> sur <SEP> un <SEP> bain <SEP> d'huile <SEP> à <SEP> 160o, <SEP> pendant <SEP> une
<tb>  heure <SEP> et <SEP> demie, <SEP> 1,34 <SEP> g <SEP> (0,005 <SEP> mole) <SEP> d <SEP> u <SEP> (3-méthylthio  benzo-1,4-.thiazine-a(2H), <SEP> 2-y1) <SEP> acétate <SEP> -de <SEP> méthyle <SEP> et
<tb>  0,62 <SEP> g <SEP> (0,005 <SEP> mole) <SEP> de <SEP> p-amsidine <SEP> ; <SEP> il <SEP> se <SEP> produit <SEP> un
<tb>  dégagement <SEP> de <SEP> méthylmexcaptan <SEP> ;

   <SEP> le <SEP> produit <SEP> obtenu <SEP> qui
<tb>  cristallise <SEP> au <SEP> refroidissement <SEP> est <SEP> repris <SEP> par <SEP> 5 <SEP> cm3 <SEP> de
<tb>  méthanoL <SEP> Après <SEP> filtration, <SEP> on <SEP> obtient <SEP> 0,4 <SEP> g <SEP> (soit <SEP> un
<tb>  rendement <SEP> de <SEP> 26%) <SEP> de <SEP> 1H,3aH-2,3-dihydro-l-(4  méthoxy-phényl)-2-oxo-pyrrolo <SEP> (3,2-b)-benzo-1,4-thia  zine <SEP> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> -de <SEP> <B>2180.</B> <SEP> Par <SEP> recristalli  sation <SEP> dans <SEP> 2 <SEP> cm3 <SEP> @de <SEP> idiméthylfornnamide, <SEP> on <SEP> obtient <SEP> la
<tb>  1H,3aH-2,3-dihydro-l-(4-mé@thoxy-phényl)-2-o <SEP> xo <SEP> pyr  rolo <SEP> (3,2-b)-b.enzo-4,9-thiazine <SEP> pure <SEP> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de
<tb>  fusion <SEP> de <SEP> 224o.
<tb>  



  <B>Analyse <SEP> pour <SEP> C17H1402N2S</B>
<tb>  Teneurs <SEP> calculées
<tb>  en <SEP> C <SEP> : <SEP> 65,8 <SEP> % <SEP> ; <SEP> en <SEP> 1-1: <SEP> 4,55 <SEP> 0/0 <SEP> ; <SEP> en <SEP> N <SEP> : <SEP> 9,03 <SEP> 0/0
<tb>  Teneurs <SEP> trouvées
<tb>  en <SEP> C <SEP> : <SEP> 65,67 <SEP> % <SEP> ; <SEP> en <SEP> H <SEP> : <SEP> 4,78 <SEP> 0/0 <SEP> ; <SEP> en <SEP> N <SEP> :

   <SEP> 8,89 <SEP> %
<tb>  Le <SEP> (3-méthylthio-benzo-1,4-thiazine-(2H), <SEP> 2-y1)
<tb>  acétate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> peut <SEP> être <SEP> obtenu <SEP> comme <SEP> suit
<tb>  Dans <SEP> une <SEP> solution <SEP> formée <SEP> de <SEP> 10,1 <SEP> g <SEP> (0,04 <SEP> mole)
<tb>  de <SEP> (2,3-dihydro-benzo-1,4-thiazine-3-thiono-2-yl) <SEP> acé  tate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> et <SEP> ide <SEP> 0,04 <SEP> mole <SEP> d'éthylate <SEP> de <SEP> sodium
<tb>  (obtenu <SEP> à <SEP> partir <SEP> de <SEP> 0,92 <SEP> g <SEP> de <SEP> métal) <SEP> dans <SEP> 50 <SEP> cm3 <SEP> d'al  cool <SEP> absolu, <SEP> on <SEP> ajoute <SEP> en <SEP> l'espace <SEP> de <SEP> 15 <SEP> minutes <SEP> sous
<tb>  agitation <SEP> à <SEP> 15 <SEP> à <SEP> 200, <SEP> une <SEP> solution <SEP> formée <SEP> de <SEP> 7,1 <SEP> g
<tb>  (0,05 <SEP> mole) <SEP> d'iodure <SEP> de <SEP> méthyle,

   <SEP> dans <SEP> 20 <SEP> cm3 <SEP> d'alcool
<tb>  absolu. <SEP> Après <SEP> avoir <SEP> agité <SEP> pendant <SEP> 45 <SEP> minutes, <SEP> on <SEP> fait
<tb>  évaporer <SEP> le <SEP> produit, <SEP> à <SEP> la <SEP> température <SEP> du <SEP> bain-marie,
<tb>  sous <SEP> vide, <SEP> et <SEP> on <SEP> extrait <SEP> l'huile <SEP> résiduelle <SEP> par <SEP> l'éther,
<tb>  après <SEP> lavage <SEP> à <SEP> l'eau <SEP> de <SEP> la <SEP> couche <SEP> éthérée, <SEP> séchage <SEP> sur
<tb>  S04Na2 <SEP> et <SEP> distflation <SEP> de <SEP> l'éther, <SEP> on <SEP> obtient <SEP> un <SEP> produit
<tb>  huileux <SEP> qui <SEP> cristallise <SEP> au <SEP> contact <SEP> ,de <SEP> l'éther <SEP> de <SEP> pétrole,
<tb>  ce <SEP> qui <SEP> donne <SEP> 9,2 <SEP> g <SEP> (soit <SEP> un <SEP> rendement <SEP> de <SEP> 86 <SEP> 0/0) <SEP> du
<tb>  dérivé <SEP> S-méthylé,

   <SEP> à <SEP> savoir <SEP> de <SEP> (3-méthylthio-benzo-1,4-              thiazine-(2H),    2-y1)     acétate    de     méthyle    pratiquement  pur, ayant un point de     fusion    de     50-510.     



  Une     recristallisation    dans 25     cm3    d'éther de pétrole  donne 7,8 g (soit un rendement de 73 0/0) du dérivé       S-méthylé    pur ayant un point de fusion de 510     (paral-          lélipipèdes).     



  Analyse: résultats pour     C12H1302NS2     Teneurs     calculées          en        C    :     54,0        %    ;     en        H    :     4,92        0/0    ;     en        N    :     5,24        0/0     Teneurs trouvées       en        C    :     55,2        %    ;     en        H    :

       5,20        %    ;     en        N    :     5,23        %     Les deux exemples qui     suivent        illustrent        l'utilisa-          tion    de composés obtenus     conformément    à l'invention,  dont l'azote en     position    1 est non substitué, pour la  préparation de     composés    correspondants substitués en  position 1.  



  <I>Exemple A</I>       1H,3aH-2,3-dihydro-1-éthyl-2-oxo        pyrralo     (3,2 b)     benzo-4,9-thiazine          On    sole 1,02 g (0,005 mole) de     1H,3aH-2,3-dihy-          dro-2-oxo-pyrrolo        (3,2-b)-benzo-4,9-thiazine    obtenu  dans l'exemple 6 en le     chauffant    au     reflux    pendant  10     minutes        dans    10     cm3    d'alcool absolu     renfermant     0,0056 mole     d'éthylate    de     sodium    (obtenu à partir de  0,13g de sodium).

   On     traite    .au reflux ledit dérivé sodé  en     partie        insoluble        pendant    20 minutes, par 1,56 g  (0,01 mole) d'iodure d'éthyle, ce qui donne une solu  tion     limpide.    Après     évaporation    sous vide de l'alcool  et de     l'excés    d'iodure d'éthyle, on reprend le résidu par  l'eau, puis par 2     cm3    de méthanol, ce qui provoque la       cristallisation    de 0,58 g (soit un rendement de 50 0/0)  de     1H,3aH-2,3-dihydro-1-éthyl-2-oxo-pyrrolo        (3,2-b)-          benzo-4,

  9-thiazine    ayant un point de fusion de 890. Il         s'agit    du même composé que celui obtenu dans l'exem  ple 2     ci-dessus.     



  <I>Exemple B</I>  Chlorhydrate de     1H,3aH-          2,3-dihydro-l-(2-diéthylamino-éthyl)-2-oxo-pyrrolo          (3,2-b)-benzo-4,9-thiazne     
EMI0006.0076     
    On     chauffe    à reflux le dérivé sodé de la     1H,3aH-          2,3-dihydro-2-oxo-pyrrolo        (3,2-b)-benzo-4,9-thiazine          formé    à     partir    de 4,08 g (0,02 mole) de ce composé et  de 0,50 g (0,022 atome) de sodium dans 40     cm3    d'al  cool absolu, en     opérant    pendant 30 minutes avec 3,0 g  (0,022 mole)

   de     2-diéthylamino-chloroéthane.    Après  refroidissement et     filtration    du     NaCI    formé, on évapore  le     filtrat    sous vide et on additionne le résidu huileux  d'une     solution        d    e     HCI    dans     l'alcool,    jusqu'à neutralité,  ce qui     donne    5,8 g (soit un     rendement    de 85,5 0/0) de  cristaux     du        chlorhydrate        :désiré,    qui a un point de fusion  de     228o.     



  Une     recristallisation    dans 20     cm3    d'alcool à     95o     donne 5,0 g (soit un rendement de 73,5 0/0) du     chlor-          hydrate    pur ayant un point de     fusion    de 2300. Ce com  posé est identique a     celui    obtenu dans l'exemple 4  ci-dessus.  



  Le     tableau    suivant groupe d'autres composés     pré-          parés        conformément    aux exemples ci-dessus  
EMI0006.0110     
  
    Tableau
<tb>  Analyse
<tb>  PF <SEP> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> N <SEP> 0/0
<tb>  Nu <SEP> X <SEP> (solvant <SEP> de <SEP> recrist.) <SEP> Cale. <SEP> Tr. <SEP> Calc. <SEP> Tr. <SEP> Cale.

   <SEP> Tr.
<tb>  1 <SEP> - <SEP> CH3 <SEP> 128- <SEP> (MeOH) <SEP> 60,5 <SEP> 60,69 <SEP> 4,62 <SEP> 4,76 <SEP> 12,8 <SEP> 13,0
<tb>  2 <SEP> - <SEP> Cï4 <SEP> - <SEP> CHOH <SEP> - <SEP> CH3 <SEP> 113 <SEP> 0 <SEP> (MeOH) <SEP> 10,7 <SEP> <B>10,62</B>
<tb>  3 <SEP> - <SEP> <B><U>CH.</U></B> <SEP> - <SEP> <B><U>CH.</U></B> <SEP> - <SEP> N(CH3)2, <SEP> HCI <SEP> 270o <SEP> (EtOH <SEP> à <SEP> 95 <SEP> 0/0)
<tb>  (décomposition) <SEP> 53,8 <SEP> 53,76 <SEP> 5,82 <SEP> 5,92
<tb>  4 <SEP> - <SEP> <B><U>CH.</U></B> <SEP> - <SEP> CH.

   <SEP> - <SEP> NHCH2, <SEP> HCl <SEP> 238o <SEP> (MeOH <SEP> + <SEP> EtOH) <SEP> 52,3 <SEP> 52,46 <SEP> 5,42 <SEP> 5,52 <SEP> 14,1 <SEP> 14,27
<tb>  N(CHs)2 <SEP> > <SEP> HCl
<tb>  5 <SEP> - <SEP> <B><U>#</U></B>, <SEP> - <SEP> C/ <SEP> 262o <SEP> (MeOH) <SEP> 55,2 <SEP> 55,14 <SEP> 6,18 <SEP> 6,33 <SEP> 12,9 <SEP> 12,74
<tb>  (décomposition)
<tb>  H <SEP> <B>CM</B>
<tb>  6 <SEP> - <SEP> I<B>CH</B> <SEP> - <SEP> #L <SEP> - <SEP> N(CH3)2, <SEP> HCl <SEP> 235-240o <SEP> (EtOH <SEP> abs.) <SEP> 55,2 <SEP> 54,70 <SEP> 6,18 <SEP> 6,13 <SEP> 12,9 <SEP> 13,24
<tb>  7 <SEP> -CH2-CH2-N@ <SEP> ,HCd <SEP> 215o <SEP> (EtOHabs.) <SEP> 11,9 <SEP> 11,60         Le composé No 5 du tableau se prépare de la manière suivante  
EMI0007.0001     
    On     chauffe    à     reflux,        pendant    2 heures,

   une solution  de 10,1 g (0,04 mole) de     (2,3-dihydro-3-thiono-1,4-          benzothiazine-2-yl)        acétate    de     méthyl    et de 4,5 g (0,044  mole) de     (2-diméthyl-amino-propyl)-amine    dans 30 ml  l'alcool absolu. Après avoir chassé le solvant sous vide on       forme    le chlorhydrate de la base     huileuse    obtenue, par  addition lente d'une solution de     HCl    dans l'alcool éthy  lique, jusqu'à pH légèrement acide: le chlorhydrate ob  tenu cristallise; on l'essore, on le lave avec de l'alcool  absolu et on le sèche<B>:</B> on en recueille 7,0 g (rendement  54 0/0).

   Par     recristallisation    dans 50 ml de méthanol, on    obtient 4,5g (rendement     301%)    de     chlorhydrate    pur.  Point de fusion = 2620 C     (décomposition).     



  La     (2-diméthylamino-propyl)-amine    peut être obte  nue avec un rendement de 62     fl/o    par réduction du     2-di-          méthylamino-propionitrile    au moyen de     LIAIH4    dans  l'éther. La base, liquide     incolore    bout à     127o    sous  760 mm de mercure, son     p-nitro        benzamide        (chlorhy-          drate)    fond à 1770 et son     phtalimide    à 570.  



  Les     sels    autres. que les     chlorhydrates    peuvent     être          préparés        comme        suit            Fumarate    acide de     1H,3aH-dihydro-2,3-(diéthylamino-2-éthyl)-        1-oxo-2-pyrrolo        (3,2-b)-benzothiazine-4,9     
EMI0007.0039     
    A une solution aqueuse de 0,68 g du     chlorhydrate          préparé        selon        l'exemple        5,

          on        ajoute        50        %        d'excès        de          C03K,2M    : la base qui précipite est extraite à l'éther, la  solution éthérée séchée sur     SO4N%    et l'éther dis  tillé,     ce    qui donne la base huileuse en rendement quanti  tatif.

   On dissout     la    base dans 5     cm3        d'acétone    et l'on     ad-          ditionne        la        solution        de        0,29g        d'acide        fumarique        (25%     d'excès sur la quantité théorique) : par trituration, le sel  formé cristallise: on en obtient 0,70g. Ce     sel    est recris  tallisé dans le mélange d'acétone et     d'éthanol    ; on en re  cueille 0,55 g ; point de fusion     144o.     



  Les     pyrrolobenzothiazines    préparées selon l'invention  sont utilisables dans l'industrie pharmaceutique, certai  nes plus spécialement comme hypotenseurs et comme  anesthésiques locaux.

Claims (1)

  1. REVENDICATION I Procédé de préparation des pyrrolobenzothiazines de formule EMI0007.0071 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, mono- ou dialcoylamino- alcoyle, pipéridinoalcoyle, aralcoyle ou aryle, caractérisé en ce que l'on fait réagir une benzothiazine de formule EMI0007.0078 dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou aralcoyle et R' représente un groupe alcoyle ou aralcoyle,
    avec une amine de formule X-NH2 IV SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on fait réagir à 1600 C une benzothiazine de for mule III, dans laquelle R et R' représentent des groupes méthyles, avec de la para-anisidine, puis on chauffe à 1700 C le composé intermédiaire obtenu, de formule EMI0008.0009 2.
    Procédé selon la revendication I ou la sous-reven- dication 1, caractérisé en ce que X est un groupe mono- ou dialcoylaminoalcoyle ou pipéridinoalcoyle et en ce que l'on transforme la base obtenue en sel d'addition d'acide. 3. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II avec un excès de l'amine de formule IV.
    REVENDICATION II Utilisation des pyrrolobenzothiazines obtenues con formément au procédé selon la revendication I et dans lesquelles X représente un atome d'hydrogène, pour la préparation des pyrrolobenzothiazines substituées en po sition 1, caractérisée en ce que l'on remplace ledit atome d'hydrogène par un atome d'un métal et réaction du dé rivé métallique ainsi formé avec un ester réactif d'un alcool de formule X'-OH dans laquelle X' représente un groupe alcoyle, hydroxy- alcoyle, mono- ou dialcoylaminoalcoyle,
    pipéridinoal- coyle, aralcoyle ou aryle. SOUS-REVENDICATION 4. Utilisation selon la revendication II, caractérisée en ce que X' est un groupe mono- ou dialcoylaminoal- coyle ou pipéridinoalcoyle et en ce que l'on transforme la base obtenue en sel d'addition d'acide.
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