BE540308A

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Publication number: BE540308A
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Description


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   La présente invention se rapporte à un procédé de récupération de la cyclosérine antibiotique et elle concerne plus particulièrement un procé- dé de récupération de la cyclosérine à partir d'une milieu nutritif dans lequel elle est produite, 
La cyclosérine antibiotique produite par le procédé objet de l'in- vention est un agent bactéricide à spectre étendu dont l'activité s'exerce vis-à-vis des bactéries Gram négatif et des bactéries Gram positif, y com- pris des   myoobactéries   telles que le   Mycobactérium   ranae.

   Le nouvel anti- biotique est produit à partir d'une espèce de microorganisme qui a été ap- pelée Streptomyces   orchidaoeaus.   L'antibiotique est une substance amphotè- re possédant des groupes faiblement acides et des groupes faiblement basi- ques, l'antibiotique étant très soluble dans l'eau, partiellement soluble dans les glycols, dans l'alcool isopropylique, dans le méthanol, dans 1' éthanol et dans l'acétone. Le produit est insoluble dans l'hexane, le ben- zène, le chloroforme, l'éther, l'éther de pétrole, le   dioxane,   le 1-butanol, l'acétate d'éthyle et le dichloréthylène,. L'antibiotique fond avec décomposition à environ   153 C.   et s'hydrolyse à 140 C. avec de l'acide chlorhydrique 1 N. 



   Lors de la production de la cyclosérine antibiotique, on cultive le microorganisme Streptomyces orchidaceaus dans un milieu nutritif. Un milieu contenant une source appropriée de protéine et une source appropriée d'hydrate de carbone est satisfaisant pour la production de cyclosérine, l'air étant fourni au milieu que l'on met à incuber à une température com- prise entre environ 20  et environ 30 C. 



   On a actuellement découvert un procédé de récupération de cyclosé- rine antibiotique à partir de ses solutions aqueuses impures y compris les milieux nutritifs dans lesquels elle est produite. Le nouveau procédé est commode, économique et efficace en ce qui concerne la récupération de ren- dements satisfaisants de l'antibiotique soit sous forme amorphe, soit sous forme cristallisée. 



   Le nouveau procédé de récupération de la cyclosérine à partir de ses solutions impures aqueuses comprenant les milieux nutritifs dans les- quels elle est produite comprend essentiellement l'adsorption de l'antibio- tique à partir de la solution aqueuse impure sur une résine échangeuse d'a- nions fortement basique sous forme hydroxyde, l'élution ou extraction de l'antibiotique à partir de la résine échangeuse d'anions, la formation d'un sel métallique intermédiaire insoluble dans l'eau de la cyclosérine, la décomposition du sel métallique, et la dissolution de l'antibiotique suivie d'une dessiccation par congélation sous vide en vue d'obtenir l'antibioti- que sous forme amorphe, ou la cristallisation de l'antibiotique par addi- tion d'un solvant miscible à l'eau à une solution aqueuse de cet antibioti- que. 



   Pour mettre en oeuvre l'invention, la demanderesse filtre ou clari- fie d'une manière, en premier lieu, la solution aqueuse impure de cyclosé- rine. Elle préfère filtrer la solution et la décolorer avec du charbon ani- mal activé. Comme mentionné ci-dessus, la demanderesse adsorbe ensuite l'an- tibiotique à partir de la solution aqueuse sur une résine échangeuse d'a- nions fortement basique sous forme hydroxyde.

   Des résines échangeuses d'a- nions fortement basiques que l'on peut utiliser comprennent les produits   "Dowex   1" et   "Dowex     2"   qui sont tous deux fabriqués par la Société Dow Chemical Company   (Midland,   Michigan) et les produits "Amberlite XE-75"," Am- berlite   XE-98",  "Amberlite IRA-400","Amberlite IRA-410", qui sont fabri- qués par Rohm et Haas Company, à Philadelphie   (Pensylvanie)o   

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Après l'adsorption de l'antibiotique sur une résine échangeuse d'anions fortement basique,

   la demanderesse procède ensuite à l'élution ou extraction de l'antibiotique à partir de la résine en utilisant une solu- tion aqueuse d'une matière dont l'anion est capable de déplacer la   cyclo-   sérine hors de la résine, cet anion étant autre que OH. Des matières   d'élu-   tion appropriées comprennent des sulfates, des chlorures, des acétates, des formiates, des phosphates, des citrates, des oxalates,   etc...   solubles dans l'eau ainsi que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide acétique, l'acide formique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide oxalique,   etc ...

   Le   procédé d'adsorption de la cyclosérine sur une résine échangeuse d'anions est connu dans la technique, un procédé approprié consistant à faire passer la solution aqueuse de l'antibiotique à travers une colonne contenant la résine jusqu'à ce que la quantité maximum de l'antibiotique ait été adsorbée sur la résine, ce qui est indiqué par l'afflux de l'anti- biotique qui se trouve alors en quantités croissantes dans le produit s'é-' coulant de la colonne. En procédant à l'élution deantibiotique à partir de la résine, on fait passer l'agent d'élution en solution aqueuse à travers la colonne jusqu'à ce que l'antibiotique ait été entièrement soumis à l'é- lution, ce qu'indique la diminution des quantités d'antibiotique dans l'ef- fluent d'élution et finalement l'absence complète de cet antibiotique. 



   Après l'élution de l'antibiotique à partir de la résine échangeuse d'anions, la demanderesse décolore le produit d'élution avec du charbon ac- tivé, si cela est nécessaire et, ensuite, elle précipite l'antibiotique à partir de la solution aqueuse sous forme d'un sel métallique insoluble. Pour mettre en oeuvre cette phase du procédé, la demanderesse ajoute à la solu- tion aqueuse de cyclosérine un sel soluble dans l'eau d'un métal qui forme un sel insoluble avec l'antibiotique, ce qui précipite le sel métallique de la cyclosérine. Avant l'addition du sel métallique à la solution de cyclo- sérine, la demanderesse règle le pH de la solution de cyclosérine à une va- leur comprise entre environ 5,5 et 9,0 et elle règle à nouveau le pH à une valeur comprise dans cette gamme après l'addition du sel métallique.

   La demanderesse préfère utiliser un pH de 6,5. Lorsque le pH est inférieur à 5,5, il se forme très peu de sel métallique insoluble de la cyclosérine, tandis qu'à un pH supérieur à 9,0, il se forme des quantités excessives d'hydroxyde métallique lors de   l'addition du   sel de métal soluble dans   l'eau   à la solution aqueuse de la cyclosérineo Des métaux que l'on a trouvé former des sels insolubles avec la cyclosérine antibiotique comprennent l'argent, le cuivre, le mercure, le zinc, le plomb, l'aluminium et le cobalt et, en conséquence, on peut ajouter des sels solubles dans l'eau de ces métaux à une solution aqueuse de la cyclosérine antibiotique, et   1 antibiotique   pré- cipite alors sous forme d'un sel du métal utilisé.

   Des sels solubles dans l'eau des divers métaux mentionnés ci-dessus comprennent le nitrate d'ar- gent, le chlorure cuprique, le sulfate de cuivre, l'acétate mercurique, le nitrate de zinc, le sulfate de zinc, l'acétate ¯de plomb, le nitrate de plomb, le chlorure d'aluminium, le nitrate de cobalt, le chlorure de cobalt, le sulfate de cobalt, etc... 



   Bien entendu, il est évident que des sels métalliques insolubles de la cyclosérine peuvent être précipités à partir d'une solution aqueuse quelconque de l'antibiotique et la demanderesse a constaté qu'elle peut précipiter   l'antibiotique   sous form3 d'un sel insoluble d'un métal à partir d'un milieu nutritif clarifié dans lequel il est produit sans qu'il soit 
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 forme une suspension dû charbon dans le milieu nutrttil riltré et ';11# fil- tre ensuite le charbon activé pour le sépara 'de ae miliéu'afin d'obto- 

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   ni@   une solution aqueuse partiellement purifiée de   l'antibiotique.   La de- manderesse peut précipiter l'antibiotique à partir du milieu clarifié sous forme d'un sel métallique insoluble comme décrit ci-dessus. 



   Après la préoipitation de la cyclosérine et l'extraction du sel métallique insoluble à partir de la couche surnageante, la demanderesse met ensuite le sel métallique insoluble en suspension dans l'eau et elle y ajou- te une matière susceptible de précipiter l'ion métal sous forme d'un sel insoluble, ce qui libère la cyclosérine qui entre en solution dans l'eau pré- sente. Par exemple, si la demanderesse a précipité la   oyclosérine   sous for- me du sel d'argent, elle peut mettre le sel d'argent de cyclosérine en sus- pension dans de l'eau et y ajouter de l'acide chlorhydrique. L'argent pré- cipite sous forme de chlorure d'argent tandis que la cyolosérine entre en solution aqueuse sous forme d'acide libre.

   Si l'on a utilisé assez d'acide chlorhydrique, on peut convertir la cyolosérine en son chlorhydrate en même temps que l'argent précipite sous forme de chlorure   d'argent.   De la même manière, on peut utiliser l'acide sulfhydrique, l'argent précipitant alors sous forme de sulfure d'argent et la   oyolosérine   entrant en solution dans l'eau présenteo Une combinaison d'agents de précipitation des métaux peut être utilisée,   c'est-à-dire   que l'on peut utiliser à la fois l'acide chlor- hydrique et l'acide sulfhydrique pour assurer une extraction complète de 
1'argenté Si l'on met le sel de cuivre insoluble de la cyclosérine en sus- pension dans de l'eau et que l'on ajoute de l'acide sulfhydrique, le cuivre précipite sous forme de sulfure de cuivre et la cyclosérine entre en solu- tion dans l'eau présente.

   De façon similaire, le mercure peut être précipité sous forme de sulfure et on peut extraire les autres métaux de manière si-   milaire.   



   Après l'extraction de l'ion métal utilisé au cours de la formation du sel métallique insoluble de l'antibiotique, on décolore de préférence la solution aqueuse de l'antibiotique, si nécessaire, puis on la sèche par con- gélation sous vide pour obtenir une préparation amorphe de pureté très éle- vée. La forme amorphe est appropriée pour la plupart des utilisations la matière antibiotiqueo 
On peut faire cristalliser la cyclosérine antibiotique à partir d'une solution aqueuse au lieu de l'obtenir sous forme amorphe. On cristal- lise la matière en ajoutant un solvant miscible à l'eau à une solution a- queuse purifiée de l'antibiotique, la matière antibiotique étant insoluble ou faiblement soluble seulement dans le solvant miscible à l'eau.

   Des sol- vants miscibles à l'eau appropriés que l'on peut utiliser pour cristalliser la cyclosérine à partir d'une solution aqueuse comprennent l'acétone, le méthanol, le dioxane,   etc...   



   Les exemples suivants illustrent la récupération de la cyclosérine à partir de ses solutions impures aqueuses. L'invention ne se limite pas aux matières ou aux procédés donnés à titre d'exemple et on peut y apporter diverses modifications sans sortir pour cela du cadre de la présente inven- tion. 



  Exemple 1. 



   On filtre 288 litres d'un milieu nutritif dans lequel la   cyclosé-   rine a été produite et qui contient 4,8 unités de cyolosérine par cm3 et on les fait passer dans une colonne contenant 10 litres de   "Dowex-2"   (ré- sine échangeuse d'anions fortement basique) sous la forme OH-, avec un débit de 1.200 cm3 par minute. On lave ensuite la colonne avec de l'eau et on sépare la cyclosérine de la résine par élution avec de l'acide sul- furique 0,2 N avec un débit de   lo200   om3 par minute, le produit d'élution 

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 étant recueilli en dix-huit fractions de 2 litres.

   On règle ensuite le pH des fractions du produit d'élution à environ 7,0, après quoi on mélange   1%   en poids de charbon décolorant avec les fractions du produit d'élution, puis on l'en sépare par filtration. On ajoute ensuite au produit d'élution décoloré,   0,5   mg de nitrate d'argent par unité d'activité antibiotique du produit d'élution, le pH étant maintenu à 6,5 avec de la soude caustique. 



  Un dérivé cristallisé de l'argent de la cyclosérine précipité à partir du produit d'élution et on le filtre, on le lave: avec de l'acétone et on le sèche sous video Le tableau suivant mentionne les résultats obtenus pour neuf des fractions de produit d'élution mentionnées ci-dessus. 



   TABLEAU 
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<tb> Produit <SEP> Produit <SEP> Acti- <SEP> Filtrat <SEP> Activi- <SEP> Grammo <SEP> Produit <SEP> Acti-
<tb> 
<tb> 
<tb> d'élu- <SEP> d'élu- <SEP> vité <SEP> décolo- <SEP> té <SEP> AgNO3 <SEP> gr <SEP> vité
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> tion <SEP> n  <SEP> tion <SEP> Unités/ <SEP> ré <SEP> Unités/ <SEP> Unités/
<tb> 
<tb> 
<tb> Vol/cm3 <SEP> cm3 <SEP> Vo1/cm3 <SEP> cm3 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> 2260 <SEP> 15 <SEP> 2400 <SEP> 12 <SEP> 22,6 <SEP> 12,8 <SEP> 1,92
<tb> 
<tb> 
<tb> 11 <SEP> 2280 <SEP> 27- <SEP> 21 <SEP> 24,0 <SEP> 24,4 <SEP> 1,23
<tb> 
<tb> 
<tb> 12 <SEP> 2180 <SEP> 34 <SEP> 2340 <SEP> 31 <SEP> 35,0 <SEP> 33,9 <SEP> 1,80
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 13 <SEP> 2020 <SEP> 47 <SEP> 2120- <SEP> 43,4 <SEP> 29,7 <SEP> 2,12
<tb> 
<tb> 
<tb> 14 <SEP> 2220 <SEP> 55 <SEP> 2400- <SEP> 53,3 <SEP> 38,2 <SEP> 2,

  5
<tb> 
<tb> 
<tb> 15 <SEP> 2160 <SEP> 32 <SEP> 2465 <SEP> 28 <SEP> 36,7 <SEP> 29,4 <SEP> 2,4
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 16 <SEP> 2130 <SEP> 25 <SEP> 2370 <SEP> 20 <SEP> 28,8 <SEP> 24,4 <SEP> 2,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 17 <SEP> 2050 <SEP> 17 <SEP> 2220 <SEP> 13 <SEP> 22,6 <SEP> 21,8 <SEP> 1,18
<tb> 
<tb> 
<tb> 18 <SEP> 1960 <SEP> 11 <SEP> 2100 <SEP> 8 <SEP> 12,7 <SEP> 10,4 <SEP> 0
<tb> 
 
On mélange une portion de 10gr, du dérivé cristallisé d'argent pro- venant du produit d'élution n 14 du tableau ci-dessus,avec 60 cm3 d'eau et à ce mélange on ajoute 89 cm3 d'acide chlorhydrique   0,5165   N. La chlorure d'argent précipite à partir de la solution et on l'en enlève par filtrationo On sèche la solution restante par congélation sous vide et on obtient 4,4 gr. de cyolosérine solide et amorphe titrant 5,15 unités/mg. 



  Exemple 2. 



   Dans 7,5 cm3 d'eau, on dissout une portion de 1 gr. de la cyclosé- rine amorphe obtenue comme décrit dans l'exemple I et on ajouta 5 cm3   d'acé-   tone à cette solution. La cyclosérine cristallisée précipite à partir de la solution, après quoi on ajoute 5 cm3 supplémentaires d'acétone pour assurer une cristallisation complète. On filtre les cristaux pour les séparer de la solution et on lave avec de l'acétone, ce qui donne   0,6177   gr. de cristaux séchés à l'air titrant 4,32 unités/mg et contenant 14% d'humidité.   Quand   on a chassé l'humidité par dessiccation, la matière titre 5,02   unités/mgo   Exemple 3. 



   On mélange une portion de 102 cm3 d'un milieu nutritif contenant 5 unités par cm3 de cyclosérine avec 4% de charbon activé, on agite le mé- lange et on le filtre. On ajoute 170mg de nitrate d'argent au filtrat et le sel d'argent de la cyclosérine précipite sous la forme de petits cris- taux blancs. On filtre les cristaux et on les sèche pour obtenir 160 mg de sel d'argent cirstallisé de la cyclosérine. 



  Ensuite, on met le sel d'argent cristallisé de la cyclosérine en suspension dans 10 cm3 d'eau et on ajoute 1,47 cm3 d'acide chlorhydrique 0,505   N.   



  Le chlorure d'argent précipite à partir de la solution et on l'en extrait par centrifugation. On traite la solution restante avec du charbon acti- vé et on la sèche par congélation sous vide pour obtenir du chlorhydrate de 

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 cyclosérine titrant 4,85   unités/mg.   



   Exemple 4o 
On mélange une solution aqueuse de 100 cm3 de cyclosérine conte- nant 88 unités de cyclosérine par cm3, avec 4,89 gr. de sulfate de cuivre, ,et on règle le pH à 6,7 à l'aide de soude caustique. Il se forme un précipi- té du sel de cuivre de la cyclosérine et on le filtre, on le lave avec de l'acétone et on le sèche pour obtenir 3,92 gr. du sel de cuivre de la cy- 'closérine titrant 1,88 unités/mg. On met une portion de 1 gr. du sel de cuivre de la cyclosérine en suspension dans 20 cm3 d'eau et on fait passer de l'acide sulfhydrique bulle par bulle dans la suspension pendant 5 minu- tes. Du sulfure de cuivre insoluble précipite à partir de la solution et on le sépare par filtration,le filtrat étant séché par congélation sous vide, ce qui donne 0,457 gr. de cyclosérine titrant 3,3 unités par mg. 



   REVENDICATIONS. 



   1. Procédé de récupération de la cyclosérine, caractérisé en ce qu'il consiste à précipiter la cyclosérine à partir d'une solution aqueuse impure de celle-ci sous forme d'un sel métallique insoluble ; à extraire de la couche surnageante le sel précipité de cyclosérine; à mettre le sel in- soluble dans l'eau de cyclosérine en suspension dans l'eau; à précipiter l'ion métal du sel insoluble de cyclosérine sous forme d'un sel insoluble dans l'eau; enfin , à recueillir la cyclosérine à partir de sa solution aqueuse purifiée résultante. 



   2. Procédé de récupération de la cyclosérine à partir d'une solu- tion aqueuse impure de celle-ci, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter, à une solution aqueuse impure de la cyclosérine dont le pH est compris en- tre 5,5 et 9,0 un sel soluble dans l'eau d'un métal capable de former un sel de cyclosérine insoluble dans l'eau ; à extraire de la couche surnagean- te le sel métallique précipité de cyclosérine; à former une suspension dans de l'eau du sel métallique insoluble dans l'eau de cyclosérine; à ajouter à la suspension un acide dont l'anion est capable de former un sel insolu- ble dans l'eau avec le cation métal du sel métallique insoluble dans l'eau de la cyclosérine; à extraire le sel métallique précipité insoluble dans l'eau; enfin, à extraire la cyclosérine de sa solution aqueuse purifiée. 



   3. Procédé de récupération de la cyclosérine à partir d'une   solu   tion aqueuse impure de celle-ci, caractérisé en ce qu'il consiste à adsorber la cyclosérine à partir de sa solution aqueuse impure sur une résine échan- geuse d'anions fortement basique sous forme OH; à éluer ou extraire la cyclo- sérine à partir de la résine avec un anion autre que CH; à précipiter la cyclosérine sous forme d'un sel métallique insoluble à partir du produit aqueux d'élution; à extraire de la couche surnageante le sel métallique pré- cipité de cyclosérine; à mettre le sel métallique insoluble dans l'eau en suspension dans de l'eau; à faire précipiter l'ion métal du sel insoluble de la cyclosérine sous forme d'un sel insoluble dans l'eau;

   enfin, à re- cueiller la cyclosérine à partir de sa solution aqueuse purifiée résultante. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

4. Procédé de récupération de la cyclosérine à partir d'une solu- tion aqueuse impure de celle-ci, caractérisé en ce qu'il consiste à adsor- ber la cyclosérino à partir de sa solution aqueuse impure sur une résine échangeuse d'anions fortement basique sous forme OH; à éluer ou extraire la cyclosérine à partir de la résine avec un anion autre que OH; on ajoute au produit aqueux d'élution obtenu, qui est à un pH compris entre 5,5 et 9,0, un sel soluble dans l'eau d'un métal capable de former un sel insoluble dans l'eau de cyclosérine;

on extrait de la couche surnageante la sel métal- <Desc/Clms Page number 6> lique précipité insoluble dans l'eau de cyclosérine, on met le sel métalli- que insoluble dans l'eau en suspension dans l'eau; on fait précipiter l'ion métal du sel métallique insoluble dans l'eau de cyclosérine sous forme d'un sel insoluble dans l'eau ; enfin, on récupère la cyclosérine à partir de sa solution purifiée aqueuse résultante; 5.

Procédé de récupération de la cyclosérine à partir d'une solu- tion aqueuse impure de celle-ci, caractérisé en ce qu'on ajoute un nitrate d'argent à une solution aqueuse impure de cyclosérine, qui est à un pH cour- pris entre 5,5 et 9,0; on extrait de la couche surnageante le sel d'argent précipité de cyclosérine; on met le sel d'argent de cyclosérine en suspen- sion dans l'eau ; on ajoute de l'acide chlorhydrique à la suspension ; oné- limine de la solution le chlorure d'argent précipité; enfin, on récupère la cyclosérine purifiée à partir de sa solution aqueuse purifiée résultante.

6. Procédé de récupération de la cyclosérine à partir d'une solu- tion aqueuse impure de celle-ci, caractérisé en ce qu'on ajoute un nitrate d'argent à une solution aqueuse impure de cyclosérine, qui est à un pH d' environ 6,5; on extrait de la couche surnageante le sel d'argent précipité de cyclosérine; on met le sel d'argent de cyclosérine en suspension dans l'eau ; on ajoute de l'acide chlorhydrique à la suspension ; élimine de la solution le chlorure d'argent précipité; on ajoute un solvant organique miscible à l'eau qui n'est pas solvant vis-à-vis de la cyclosérine à la so- lution aqueuse purifiée de cyclosérine, après quoi on recueille les cris- taux de cyclosérine qui se forment, 7.

Procédé de récupération de la cyclosérine à partir d'une solu- tion aqueuse impure de celle-ci, caractérisé en ce qu'on ajoute un sel de cuivre soluble dans l'eau à une solution impure aqueuse de la cyclosérine dont le pH est compris entre 5,5 et 9,0; on élimine le sel de cuivre préci- pité de cyclosérine de la couche surnageante; on met le sel de cuivre de cyclosérine en suspension dans l'eau; on ajoute de l'acide sulfhydrique à la suspension ; élimine le sulfure de cuivre précipité de la solution; enfin, on récupère la cyclosérine à partir de sa solution aqueuse purifiée résultante.

8. Procédé de récupération de la cyclosérine à partir d'une solu- tion aqueuse impure de celle-ci, caractérisé en ce qu'il consiste à adsor- ber la cycloserine à partir de sa solution aqueuse impure sur une résine échangeuse d'anions fortement basique sous forme OH-; à éluer ou extraire la cyclosérine à partir de la résine avec un anion autre que CE;* on ajoute un sel d'argent soluble dans l'eau à la solution aqueuse d'élution de cy- closérine qui est à un pH compris entre 5,5 et 9,0; on élimine le sel d'ar- gent précipité de cyclosérine à partir de la couche surnageante ; on met le sel d'argent de cyclosérine en suspension dans l'eau; on ajoute de l'acide chlorhydrique à la suspension ; onélimine de la solution le chlorure d'argent précipité;

enfin, on récupère la cyclosérine de sa solution aqueuse puri- fiée résultante.

9, Procédé de récupération de la cycloserine à partir d'une solu- -tion aqueuse impure de celle-ci, caractérisé en ce qu'il consiste à adsor- ber la cyclosérine à partir de sa solution aqueuse impure sur une résine échangeuse d'anions fortement basique sous forme OH; à éluer ou extraire la cyclosérine à partir de la résine avec un anion autre que OH; à ajouter au produit aqueux d'élution obtenu, qui est à un pH d'environ 6,5, un sel d'argent soluble dans l'eau; à éliminer le sel d'argent précipité de cy- closérine à partir de la couche surnageante ; à mettre le sel d'argent de cyclosérine en suspension dans l'eau ; ajouter de l'acide chlorhydrique à la suspension; à éliminer de la solution le chlorure d'argent précipité;

<Desc/Clms Page number 7> à ajouter un solvant organique miscible à l'eau qui n'est pas solvant vis- à-vis de la cyclosérine à la solution aqueuse purifiée de cyclosérine, après quoi on recueille la cyclosérine cristalline qui se forme.

10. Procédé de récupération de la cyclosérine à partir d'une solu- tion impure de celle-ci, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter un sel soluble dans l'eau d'un métal capable de former un sel insoluble dans l'eau de cyclosérine à une solution aqueuse impure de cyclosérine à un pH compris entre 5,5 et 9,0; à éliminer de la couche surnageante le sel métallique pré- cipité de cyclosérine; à mettre le sel métallique insoluble dans l'eau de cyclosérine en suspension dans de l'eau; à ajouter à la suspension un acide dont l'anion est capable de former un sel insoluble dans l'eau avec le cation métal du sel métallique insoluble dans l'eau de cyclosérine; à éliminer de la solution restante de cyclosérine le sel métallique précipité insoluble dans l'eau;

enfin, à sécher par congélation sous vide la solution aqueuse purifiée de cyclosérine pour obtenir de la cyclosérine amorphe solide.

11. Procédé pratiquement tel que décrit ci-avant.