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L'invention est relative à la préparation d'un produit propre à relâcher les muscles avec un effet de blocage interneurona.
Elle a pour but de préparer un produit de ce genre ayant des qualités que ne possèdent pas les produits sédatifs et relâchants utilisés jusqu'ici. L'ingrédient actif de ce produit est le dicar-
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bamate de 2-méthyle-2-n-propyle-1,3-propanodiol.
Un autre but de 'l'invention est de réaliser un comprimé perfectionné ou analogue comprenant du dicarbamate de 2-méthyle- 2-n-propyle-l,3-propanodiol comme ingrédient actif, ce dernier pou- ,vont être aisément et économiquement transformé en un comprimée convenant à'des usages cliniques, en se servant d'un appareil usuel pour fabriquer des comprimés. Un autre but de l'invention est de rendre ces comprimés tels que, lorsqu'ils viennent en contact avec de l'humidité après avoir été absorbés par la bouche, ils se désagrègent rapidement pour libérer l'ingrédient actif afin qu'il
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puisse exercer son effet thérapeutique.
Un autre objet de l'invention est de réaliser des prépa- rations liquides contenant du dicarbamate de 2-méthyle-2-n-propyle- 1,3-propanodiol comme ingrédient actif en quantité thérapeutiauement iefficace; et elle a pour but, plus particulièrement, de réaliser des préparations liquides injectables qui contiennent du dicarbamat: de 2-méthyle-2-n-propyle-1,3-propanodil comme ingrédient actif , en quantité suffisante pour permettre son usage parentéral.
Le dicarbamate de 2-méthyle-2-n-propylep1,3-propanoldil est une matière solide blanche cristallisée, soluble dans la plupart dessolvants organiques mais soluble -seulement à un degré réduit dans l'eau. Il forme une solution stable dans l'eau et, après ébullition avec un acide dans un alcali, il hydrolyse pour former le 2-méthyle-2-n-propyle-1,3-proapanodil correspondante de l'ammoniac et du bioxyde de carbone. On le prépare par la réaction du 2-méthyle-2-n-propyl-1,3-propanodiol avec du phosgène pour former le dérivé dichlorôcarbonate correspondant- Cette réaction est facilitée avantageusement par l'addition, aux composés réagis- sants,d'un composé de liaison d'aciee approprié., tel que l'hydroxyde de sodium, l'antipyrine, la dialcoylaniline et analogue.
Cette phase du procédé est suivie par l'ammoniation du dichlorocarbonate en utilisant.'de l'ammoniac anhydre .et de l'hydroxyde d'ammonium aqueux comme sources d'ammoniac convenant à cet effet- L'exemple ci-dessous sert à illustrer le procédé de préparation.
EXEMPLE 1. - .
Une solution, contenant 52,8 parties de 2-méthyle-2-n proyle-1,3-propanboldio et 128 parties d'acétone, est ajoutée en agitant à 112 parties de phosgène liquide avec un débit tel que la température de réaction soit maintenue entre 5 et 0 On agite la masse de réaction pendant une heure à environ 0 et on la refroidit ensuite à -15 .
Une solution à 30% refroidie, contenant 32 parties d'hydroxyde de sodium, est ajoutée, en agitant à la masse
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de réaotlun avec un débit tel que la température soit maintenue entre 15 et 5 Le mélange est agité pendant une demi-heure supplémentaire à environ 0 et est ensuite refroidi à 20 On ajoute 180 parties d'une solution refroidie d'hydroxyde d'ammonium
28,6% de NH3 en refroidissant et en agitant, avec un débit el que la température monte lentement à 20 , et on continue à agiter pendant une demi-heure supplémentaire* Le mélange est versée avec agitation, dans 1700 parties d'eau glacée. La matière solide qui se sépare, est enlevée par filtration et séchée.
Une recristallisation hors d'eau donne 55 parties (63% du rendement théorique) de dicarbonate de 2-méthyle-2-n-proptyle-1,3-propanodiol avec un P.F=104-105 d Environ 0,2 % de ce produit est soluble dans l'eau à la température ambiante ordinaire* L'analyse du composé
C9H18N2O4 donne, par calcul, N=12,5 %; on trouve N=12,5 %.
Des investigations cliniques pour les êtres humains et les animaux ont montré que le dicarbamate de 2-méthyle-2-n-propyle- 1,3-propanodiol est un médicament de valeur pour la rééducation de la tension des muscles, la nervosité, l'épuisement rapide, les tremblements et les palpitations ainsi oue pour la réduction du degré d'hyperéphidrosde
Dans une. étude clinique, 58 personnes souffrant de réactins d'angoisse, aiguës ou chroniques, qui ne réagissaient pas au traitement par le barbiturate ou la mephénesine, ont été traitées au dicarbamate de 2-méthyle-2-n-propyle-l,3-propanodiol pendant une période de douze mois. Les résultats de cette étude sont indiqués dans le tableau 1 ci-dessous.
TABLEAU 1
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<tb> ,.- <SEP> ,. <SEP> Total <SEP> Gurison <SEP> Très <SEP> Certain
<tb>
<tb>
<tb> . <SEP> Maladie <SEP> en <SEP> Guérison <SEP> favorable <SEP> effet <SEP> Aucun
<tb>
<tb>
<tb> . <SEP> groupe <SEP> favorable <SEP> favorable <SEP> changement
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Réactions <SEP> 58 <SEP> 19 <SEP> 19 <SEP> 16 <SEP> 14
<tb>
<tb>
<tb> d'angoisse
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> a) <SEP> aiguös <SEP> 25 <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> il@ <SEP> ironiques <SEP> 33 <SEP> 9 <SEP> 6
<tb>
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Les résultats donnés dans-le tableau I ci-dessus furent évalués et interprétés de la manière suivante : guérison: dans ce cas les symptômes disparurent complètement du point de vue subjectif et objectif, la personne retour- na à son travail et devint socialement productive; très favorable :
dans ce cas les symptômes diminuèrent considérable.. ment, du point de vue subjectif et objectif, la personne retourna à son travail devenant socialement productive.
. Les symptômes moindres étaient tolérés ou n'étaient pas gênants; . certain effet favorable : dans ce cas certains effets favorables étaient ressentis, subjectivement, avec le médicament, mais le malade espérait que son état pouvait encore s'éméliorer (néanmoins, le malade devenait socialement . productif malgré les symptômes); aucun changement :. ces cas sont ceux pour lesquels le médicament n'avait aucun effet sur les symptomes.
Le tableau I montre que, dans le groupe de 58 personnes, 19 ont été classées dans celui des personnes guéries, 9 dans le groupe.n très favorable " et 16 dans le groupe favorable ce qui fait un total de 44 personnes ou 76 % des malades ayant obtenu de bons résultats avec le dicarbamate de 2-méthyle-2-n- ' propyle-l,3-propanodiol, alors que, par contre, pour 14 personnes aucun changement n'a été signalé. Par conséquent, le produit de relâchement des muscles, obtenu conformément à l'invention, a procuré une amélioration dans 76 % des cas, alors que les médicament généralement utilisés pour. le traitaient par les barbiturates et là méthénésine, étaient inefficaces.
Pour l'étude susindiquée, des analyses complètes du sang et des urines ont eu lieu pour les 58 sujets cliniques, avant et deux mois après l'usage continuel du dicarbamate de 2-méthyle-2-n- propyle-l,3-propanodiol et ces analyses n'ont révélé aucune preuve
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de toxicité. Une étude des analyses susdites du sang et de l'urine ne fait apparaître aucun signe d'anémie de leucopénie, de glucosurie, d'acétoneurie, d'albuminurie ou d'autres altérations de l'image
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microsoQpique du sang ou de l'urine. Par conséquente le dicarbamate de 2-méthyle-2-n-propyle-1,3-propanodiol, dans les limites de la dose, 'peut être utilisé sans danger, sans qu'il en résulte des effets auxiliaires sérieux ou des manifestations toxiques.
Des
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expériences ont montré que le dicarbamate de 2-méthyle-2-n-propyle'l,3-pnopanodiol est environ 5 fois moins toxique que la plupart des barbiturates qui sont les médicaments utilisés le plus souvent comme . sédatifs.
Par ailleurs, au cours de cette étude,, on n'a eu aucune plainte au sujet d'étourdissements,vertiges, nausées, vomissements, diarrhée ou manifestations dermatologiques, de même qu'il n'existe aucune indication, basée sur cette étude, que le dicarbamate de
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2--uét.yle-2-n-propyle-1,3-propanodiol se prête à l'accoutumance' On croit que le dicarbamate de 2-mèthyle-2-n-propyle-1.3prppanodiol est efficace comme relâchant des muscles, à cause de son effet de blocage interneuronal. Des études pharmacologiques ont' montré que la paralysie est produite par un effet déprimant sur le système nerveux central.
Les nerfs et leurs extrémités restent non affectés par l'usage du produit: Les structures les plus sensibles à son effet dans le système nerveux central sont les in-
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terneurpnsw L'action de ce composé est analogue à celle de la phénésine à de nombreux égards mais diffère de celle -ci en ayant une durée d'action plus longue et un peu.plus d'efficacité, en'étant administré par la bouche*-La méphénésine est un médicament très répandu pour le traitement des spasmes musculaires, les angoisses et'de nombreux désordres du système nerveux. Le plus grand défaut de la méphénésine est sa très courte durée d'action.
La durée
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d'actif de la méphénésine a été comparée à celle du carbamate de 2-mêthl.e--?.-n-pxop;le-1,3-ropanodiol cours d'une série d5essaïs P" ?">l'3ft Pn di 1 au cours d'une série d'essais
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sur des- souris, comme indique dans le tableau 11
TABLEAU II
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<tb> dicarbamate <SEP> du <SEP> 2.-méthyle-2-
<tb>
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Mëphénésine n-propyle-1,3-propanodiol **########sujetsDurée de la sujet I)urèe de la
EMI6.3
<tb> Dose <SEP> paralyses <SEP> paralysie <SEP> paralyses <SEP> paralysie
<tb>
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mg/kg- en% en mihutes er en % 1400 100 113,0 11+55 100 420 z0 100 5', l 10,4 100 317, 2 .
.2, 0 620 80 19,2 2,0 100 182el + 24,8 420 50 11,0 2, 0 100 90, 0 + 16, 9
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<tb> 280 <SEP> 10 <SEP> 4,5 <SEP> 20 <SEP> 82,2
<tb>
On constate qu'avec les différentes doses avec lesquelles la comparaison a eu lieu, l'action du composé obtenu selon l'inven- tion a une durée cinq ou dix fois plus longue que celle produite
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par la méphénésine* Le dicarbamate de 2 méthyle-2 n-propyle-7.,3-propa.nodiol tel qu'il est fabriqué généralement et recristallisé dans un but de purification, possède une faible densité apparente. De plus, les dimensions de ses particules sont réduites et sa structure cristalline tend à empêcher que le produit devienne compact ou s'agglomère par l'effet d'une pression mécanique, a.isni que cela se fait généralement au cours de la fabrication usuelle de comprimés.
De même, quand le produit.est à l'état de comprimée un désintégrant doit être présent, l'obligeant à gonfler et à se .rompre quand il vient en contact avec l'humidité afin ,que la libération de l'ingrédient actif puisse être accélérée après l'absorption du comprimé. Les comprimés contenant le dicarbamate
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de 2-méthyle-2-n-propyle-1,3-propan6diol comportent également, de préférence, un agent lubrifiant à l'aide duquel le produit peut être aisément comprimé en se servent d'une machine usuelle pour la fabrication de comprimés.
On a découvert que l'on peut donner au produit l'état
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compact désiré, pour former un comprimée en incorporant dans ce produit un agent de liaison. Celui-ci est utilisé généralement suivant une quantité correspondant approximativement à 1-15% de l'ingrédient actif., la quantité proférée étant comprise entre
5 et 10 % Un agent de liaison particulièrement avantageux, con- venant à cet effet, est la gélatine.
Par exemple, une solution aqueuse, contenant approximativement 30% de gélatine en poids, 'peut être mélangée au produit, à l'état pulvérulent, en vue d'incorporer dans celui-ci le liant formé par la gélatine* Ce mélange peut ensuite être débarrassé de sa gélatino et comprimé pour former un comprimé ou analogue, par l'application d'une pression. Si on le désire, d'autres agents de liaison 'peuvent être utilisés sans ou'ils soient aussi efficaces, ces liants comprenant diverses gommes naturelles et synthétiques ainsi que des sucres et étant utilisés suivant des. quantités indiquées plus haut.
Pour aue le comprimé soit efficace, il est nécessaire que le médicament ou-,il contient soit libéré facilement au contact du comprimé dans l'eau ou d'autres liquides se trouvant dans la cavité buccale ou dans la voie digestive. Par conséquent, un comprimé de ce genre doit être capable de se désintégrer au contact de ces liquides* On a découvert que.l'amidon, incorporé dans un comprimé contenant du dicarbamate de 2-méthyle-2-n-propyle-1,3-propanoldil provoque une désintégra- tion du comprimé quand celui=ci est en contact avec de l'eau* généralement, l'amidon désagrégateur est présent en quantité correspondant approximativement à 10 à 40% en poids de l'ingrédient actif, la quantité'préférée'étant comprise entre 25 et 30% En plus de l'amidon,
d'autres.agents désargrégateurs, que l'on peut utiliser.comprennent des hydrates de carbone, des gommes, des produits cellulosiques modifiés, de.la pulpe de citron séchée et analogues.
On a découverte en outre, que la vitesse, à laquelle les 'comprimés obtenus sont désagrégés quand ils sont en contact avec l'eau, peut être accrue d'une manière appréciable quand
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on ajoute de l'acide alginioue en auantités correspondant à 1-10%, de préférence à 25%, de l'ingrédient actif, Par exemple, l'usage d'acide alginique en quantité correspondant à environ 2,5 % de l'ingrédient actif diminue la durée de désagrégation de 20 à 15 secondes quand cette durée est mesurée comme décrit dans le U.S.P.XIV sous le titre " Essai de désagrégation de comprimés .
Avantageusement, la présence de stéarate de magnésium,
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en Quantités correspondant à 0, 5-5, de préférence de 1 â 2%, de l'ingr.édient actif,fournit un mélange qui peut être aisément comprimé pour former-des comprimés ayant une dureté, une ré-sistan- ce et un aspect satisfaisants en se servant d'une machine usuelle, . que l'on trouve dans le commerce, pour la formation de comprimés*
Une composition générale et une'composition préférée, pour constituer les comprimés selon l'invention sont indiquées ci-dessous,les proportions des ingrédients étant exprimées en parties en poids..
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<tb>
Ingrédients <SEP> 'Générale <SEP> Préférée
<tb>
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dicarbamate de 2-méthyl-z-r¯-propyle- 1,3-propanôdiol 68-75 l' 72,?2 $ gélatine . 'jS - '1S 4,55 amion 18.8 -?-O,4 20,0 acide alginique . 1,5 - 3,4 1,2
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<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,75-1,36 <SEP> 0,91
<tb>
Des comprimés, ayant la composition préférée indiquée plus haut, peuvent être fabriqués comme suit..
EXEMPLE II . -
On mélange 72,72'parties de dicarbamate de 2-méthyle-2-n
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propyle-j,3-propanodiol, 4,55 parties de gélatine et 10 parties d'amidon avec de l'eau pour former un mélange ayant la consistance d'une pâte dure. -Ce mélange est ensuite étalé sur un plateau et séché à une température d'environ 50 à 55 jusque avoir un état granulaire dur la matière séchée est ensuite réduite enparticules
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dont les Oil:1011.8ie'n8 correspondent à un tan 15 n lÙ ou ,9, un tamis plus fin.
Le produit est lor:7 mé lc,ng6 soigneusement &.vec lu parties d'pi0n, 1.,,$2 partie diacide alginique et 0,31 p:rtie de st<Jar;.tù de .n:Ggnc siurt:, Le mélange obtenu est ensuite comprime pour lui donner la forme de comprimes.
Il est bien connu qu'une drogue administrée par injec- tion peut être beaucoup plus efficace que lorsqu'elle est adminis- 'trée par voie buccale car le premier mode d'administration peut assurér la meilleure absorption de l'ingrédient actif. Pour aucune splution injectable d'une drogue puisse convenir, elle doit, toutefois, contenir une quantité appropriée de l'ingrédient a.ctif afin de ne pas être obligé de faire un nombre excessif d'injections à cause du malaise provoqué par ce 'mode d'administration.
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Le dicarbamate de 2-méthle-2-n-propyle-13--propanodiol a une solubilité limitée dans l'eau. Il est soluble dans l'eau à un degré d'environ 0,34 % â 20 , 0.% â 30 et 090% â .0 .
A cause de cette solubilité réduite, les solutions aqueuses de cette drogue ne conviennent pas particulièrement à l'usage comme solutions injectables. A cause de la quantité relativement réduite
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de .'3,n.grdient -actif contenu dans de telles solutions, l'adminis- tration. de volumes de liquides excessivement grands ou l'interven- tion,d'un nombre relativement important d'injections pourrait être nécessaire pour être efficace. En incorporant un agent de solubili- sation pour l'ingrédient actif, il est toutefois possible d'obtenir des préparations injectables contenant une quantité, qui convient thérapçutiquement., de l'ingrédient actif.
On a découvert maintenant que la quantité de dicarbamnte
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de 2--mcthle-2-n-propyle-1,3-propanodiol, qui peut être rendue soluble dans une quantité d'eau, peut être augmentée par'l'addition
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à ce .produit d'un glycol polyéthylénicue liruide et non toxique.
Les glycols pOlYéthjrl6nj.çuqs sont des polymères du glycol éthylénique ayant pour formule HOCH2 OCH2)nCH2OH
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Des glycols polyéthylénicues p-propri's, par l'objet de
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l'invention, sont ceux qui ont'comme propriété d'être des liquides hydroscopicues, limpides comme l'eau, solubles dans l'eau et stables à la chaleur. Ils sont aussi relativement toxiques, ils résistent à la stérilisation à la vapeur .et sont capables de rendre l'ingrédient actif soluble. En général, les glycols polyéthyléniaues convenant à cet usage ont un poids moléculaire moyen de l'ordre d'environ 200 à environ 600, n dans la formule indiquée plus haut étant égal à un nombre entier' compris entre environ 3 et environ 12.
Logent de solubilisation préféré, en ce qui concerne la toxicité, le manque général d'effets auxiliaires indésirables et analogues, est. le glycol polyéthylénique ayant un poids moléculaire moyen d'environ 400, n dans la formule susindiquée ayant une valeur moyenne d'environ 8.
En général, les solutions injectables comprennent l'ingrédient actif, de l'eau. et un glycol polyéthylénique De préférence, le glycol polyéthylénique est utilisé en quantité suffisante pour rendre soluble l'ingrédient actif pour au'il ait la concentration désirée, mais cette quantité ne doit pas être ' plus grande que celle nécessaire pour produire l'effet solubilisant voulu. En, d'autres mots, le pourcentage du glycoi polyéthylénique doit être maintenu .à un minimum et celui de l'eau à un maximum pour obtenir-la solution de l'ingrédient actif, car l'eau est plus compatible avec le corps humain Que le glycol polyéthylénique La - quantité effective d'ingrédient actif est généralement comprise ' entre environ 50 et environ 100 mg/ml de solution.
De préférence, la quantité d'ingrédient actif utilisée est denviron 80 mg/ml.
-Ces concentrations peuvent être obtenues quand le solvant est constitué par environ 55% àd environ 70% en volume de glycol polyéthyléniq et' par environ 45% à 'environ 30% en volume d'eau-
Généralement, la solution injectable contient un anes- thésique modéré pour diminuer le malaise que l'on éprouve parfois quand la.- solution est injectée.
Un'produit convenant particulière- ment bien à cet effet est l'alcool benzylique car, non seulement
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il procure l'effet anesthésique désiré, mais il a, en outre, des propriétés antibactériennes modérées, de sorte qu'il constitue un antiseptieuq pour la préparation- Par ailleurs, il augmente la solubilité de l'ingrédient actif jusqu'à un certain degré* En 'générale la quantité d'anesthésique utilisé correspond à environ
1 à 4% en volume, de préférence à environ 2% en volume.
Dans le tableau III ci-dessous on indique plusieurs- mélanges d'eau, de glycol polyéthylénique ayant un poids molé culaire moyen d'environ 400 .(GP 400) et d'alcool benzylique qinsi que les quantités de dicarbamate de 2-méthyle-2-n-propyle-1,3- propanodiol dissoutes dans ces mélanges-
TABLEAU III
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<tb> Alcool
<tb> GP <SEP> 400 <SEP> benzylique <SEP> Eau <SEP> Solubilité <SEP> en <SEP> %
<tb> en <SEP> % <SEP> en <SEP> vol. <SEP> en <SEP> % <SEP> en <SEP> vol. <SEP> en <SEP> % <SEP> en <SEP> vol. <SEP> (pds/vol)
<tb>
<tb> 50 <SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> 3,4
<tb> 60 <SEP> 0 <SEP> 40 <SEP> 6,3
<tb> 70 <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> 9,3
<tb> 50 <SEP> 2 <SEP> 48 <SEP> 4
<tb> .
<SEP> 60 <SEP> 2 <SEP> 38 <SEP> 7
<tb> 70 <SEP> 2 <SEP> ' <SEP> 28 <SEP> 10
<tb>
Pour l'usage sous une forme convenant à l'injection Intramusculaire,, -une concentration d'environ 9% ou de 80 mg/ml est-avantageuse* Une composition de solvant préférée, à cet effet, est la suivante : .alcool benzylique 2% en volume ; GP 400 65% " eau convenant aux injections 33% " "
Une composition préférée, pour laquelle on utilise ce solvant, est préparée comme suit. On dissout 8g de dicarbamate de 2-méthyle-2-n-propyle-1,3-propanodiol dans une quantité suf- fisante du solvant ayant la composition indiauée plus haut pour qu'on obtinene uri volume final de 100 ml. Cette solution contient alors 80 mg de l'ingrédient actif par ml de solution.
Il est bien entendu que les solutions, décrites plus haut, bien que désignées comme étant des solutions injectables peuvent également être
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administrées par la bouche, si on le désire. Dans ce cas, l'anes thésique est supprimé et on ajoute de préférence, à la solution, -' une substance qui lui donne un goût agréable..