CH332666A - Procédé de préparation d'un produit thérapeutique apte à provoquer le relâchement des muscles - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation d'un produit thérapeutique
 apte à provoquer le relâchement des muscles
 L'invention a pour objet un procédé de préparation d'un produit thérapeutique apte à provoquer le relâchement des muscles avec un effet de blocage interneuronal.



   Ce produit est doué de qualités que ne possèdent pas les produits sédatifs et relaxants utilisés jusqu'ici. L'ingrédient actif de ce produit est le dicarbamate de 2-méthyl-2-n-propyl1,3-propanediol.



   Le procédé selon l'invention est   caracté-    risé en ce que l'on fait réagir du   2-méthyl-2-n-    propyl-1, 3-propanediol avec du phosgène, en présence d'un composé apte à se combiner avec un acide, par exemple de l'hydroxyde de sodium, de l'antipyrine, ou une dialcoylaniline, pour former le dichlorocarbonate correspondant et en ce qu'on ammonise ce dernier par réaction avec de l'hydroxyde d'ammonium ou de l'ammoniac, pour former le dicarbamate de   2-méthyl-2-n-propyl-1,    3-propanediol.



   L'ingrédient actif peut tre aisément et économiquement incorporé à un comprimé, convenant à des usages cliniques, en se servant   d'un    appareil usuel pour fabriquer des comprimés. On peut obtenir ces comprimés sous une forme telle que, lorsqu'ils viennent en contact avec de l'humidité après avoir été ingérés, ils se désagrègent rapidement pour libérer   l'in-    grédient actif qui peut alors exercer son effet thérapeutique.



   On peut également obtenir le produit sous forme de préparations liquides contenant du dicarbamate de   2-méthyl-2-n-propyl-1,    3-propanediol comme ingrédient actif en quantité thérapeutiquement efficace, et en particulier sous forme de préparations liquides injectables qui contiennent du dicarbamate de   2-méthyl-    2-n-propyl-1, 3-propanediol comme ingrédient actif en quantité suffisante pour permettre son usage parentéral.



   Le dicarbamate de   2-méthyl-2-n-propyl-      1,    3-propanediol est une matière solide blanche cristallisée, soluble dans la plupart des solvants organiques mais peu soluble dans l'eau. Il forme une solution stable dans   l'eau    et, après ébullition avec un acide ou un alcali, il s'hydrolyse en   2-méthyl-2-n-propyl-1,    3-propanediol, ammoniac et bioxyde de carbone.



   L'exemple ci-dessous illustre le procédé de l'invention.



   Une solution, contenant 52,8 parties de 2  méthyl-2-n-propyl-1,    3-propanediol et 128 parties d'acétone, est ajoutée en agitant à 112 parties de phosgène liquide avec un débit tel que la température de réaction soit maintenue entre 50 et   00.    On agite la masse de réaction pen dant une heure à environ 0  et on la refroidit ensuite à-15 .

   Une solution à 30    /o    refroidie contenant 32 parties d'hydroxyde de sodium, est ajoutée à la masse de réaction avec un   dé-    bit tel que la température soit maintenue entre   150 et5O.    Le mélange est agité pendant une demi-heure supplémentaire à environ   0O    et est ensuite refroidi   à-200.    On ajoute 180 parties d'une solution refroidie d'hydroxyle d'ammonium (28,6 ouzo de   NH3),    en refroidissant et en agitant, avec un débit tel que la température monte lentement à   20 ,    et on continue à agiter pendant une demi-heure   supplémen-    taire. Le mélange est versé, avec agitation, dans 1700 parties d'eau glacée.

   La matière solide, qui se sépare, est enlevée par filtration et séchée. Une recristallisation dans   l'eau    donne 55 parties   (63  /o    du rendement théorique) de dicarbamate de   2-méthyl-2-n-propyl-1,    3-propa  nediol    avec un P. F. =   104-1050.    Ce produit est soluble dans   l'eau    à raison d'environ 0,2    /o    à la température ordinaire. L'analyse du composé   CgHl8N204    donne N = 12,5    /o    ; par calcul on trouve N   =    12,8  /o.



   Des épreuves cliniques sur les   tres    humains et les animaux ont montré que le dicarbamate de   2-méthyl-2-n-propyl-1,    3-propanediol est un médicament de valeur pour la réduction de l'excitation, la nervosité, l'épuisement rapide les tremblements et les palpitations ainsi que pour la réduction du degré   d'hyperhidrose.   



   Dans une étude clinique, 58 personnes souffrant de réactions d'angoisse, aiguës ou chroniques, qui ne réagissaient pas au traitement aux barbiturates ou à la   méphénésine,    ont été traitées au dicarbamate de 2-méthyl-2-n  propyl-1,    3-propanediol pendant une période de douze mois.



   Le produit pour le relâchement musculaire obtenu par mise en oeuvre du procédé de   l'in-    vention a conduit à une amélioration dans 76    /o    des cas. De plus, les comptages effectués sur le sang et les analyses d'urine des sujets de l'étude clinique n'ont révélé aucun signe de toxicité ou d'effet secondaire sérieux.



   On croit que le dicarbamate de   2-méthyl-    2-n-propyl-1, 3-propanediol est efficace comme relachant des muscles à cause de son effet de blocage   interneuronal.    Des études pharmacologiques ont montré que la paralysie est produite par un effet déprimant sur le système nerveux central. Les nerfs et leurs extrémités restent non affectés par l'usage du produit. Les structures les plus sensibles à son effet dans le système nerveux central sont les   interneurones.   



  Ce composé est d'action analogue à celle de la   méphénésine    à de nombreux égards mais il diffère de celle-ci par sa durée d'action plus longue et par son efficacité un peu supérieure en administration par la bouche. La   méphéné-    sine est un médicament très répandu pour le traitement des spasmes musculaires, les angoisses et de nombreux troubles du système nerveux. Le plus grand défaut de la   méphénésine    est sa très courte durée d'action. La durée d'action de la   méphénésine    a été comparée à celle du carbamate de   2-méthyl-2-n-propyl-1,    3-propanediol au cours d'une série d'essais sur des souris, comme indiqué dans le tableau   I.   



   TABLEAU
 Dicarbamate du
   Méphénsine      2-methyl-2-n-propyl-1,    3-propanediol
 sujets durée de la sujets durée de la
Dose en paralysés paralysie paralysés paralysie    mg/kg en o/o en minutes en c/o en minutes   
 1400 100 113,0       14,5 100 420
 940 100 57,4       10,4 100 317,2       42,0
 620 80 19,2       2,0 100 182,1       24,8
 420 50 11,0       2,0 100 90,0   16,    9
 280 10 4,5 20 82,2 
 On constate qu'avec les différentes doses avec lesquelles la comparaison a eu lieu,   l'ac-    tion du compose obtenu selon l'invention a une durée cinq ou dix fois plus longue que celle produite par la   méphénésine.   



   Le dicarbamate de 2-méthyl-2-n-propyl1,3-propanediol peut tre mis sous forme de comprimés, avec adjonction d'un agent liant, d'un désintégrant, et d'un agent lubrifiant.



   Des limites générales de composition et une composition préférée, pour constituer de tels comprimés sont indiquées ci-dessous, les proportions des ingrédients étant exprimées en   O/o    en poids.
EMI3.1     


<tb>



   <SEP> Ingrédients <SEP> I <SEP> Générale <SEP>    | <SEP> Préférée    <SEP> 
<tb> Dicarbamate <SEP> de <SEP>    2-méthyl-2-n-propyl-1,    <SEP> 3
<tb>  <SEP>    propanediol.. <SEP> 68-75 <SEP>  /o <SEP> 72, <SEP> 72 <SEP>  /o    <SEP> 
<tb>  <SEP>    Gélatine.....    <SEP>    3, <SEP> 8-6,    <SEP> 8 <SEP>     /o <SEP> 4, <SEP> 55 <SEP>  /o    <SEP> 
<tb>  <SEP>    Amidon.........    <SEP>    18, <SEP> 8-20,    <SEP> 4 <SEP>     /o    <SEP> 20,0 <SEP>  /o
<tb> Acide <SEP> alginique. <SEP> 1,5-3,4 <SEP>     /o <SEP> 1, <SEP> 82e/o    <SEP> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium........

   <SEP> 0, <SEP> 75-1,36 <SEP>     /o <SEP> 0, <SEP> 91 <SEP>  /o    <SEP> 
<tb> 
 Le remède peut également tre mis sous la forme d'une solution injectable comprenant, outre l'agent actif, de   l'eau    et un polyéthylèneglycol comme agent solubilisant.

Claims (1)

1. REVENDICATION : Procédé de préparation d'un produit thérapeutique apte à provoquer le relâchement des muscles, caractérisé en ce que l'on fait réagir du 2-méthyl-2-n-propyl-1, 3-propanediol avec du phosgène, en présence d'un composé apte à se combiner avec un acide, pour former le dichlorocarbonate correspondant et en ce qu'on ammonise ce dernier par réaction avec de l'hydroxyde d'ammonium ou de l'ammoniac, pour former le dicarbamate de 2-méthyl-2-npropyl-1,3-propanediol.

   SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé selon la revendication, caractérise par le fait que le composé apte à se combiner avec un acide est l'hydroxyde de sodium.

   2. Procédé selon la revendication, caracté- risé par le fait que le composé apte à se combiner avec un acide est l'antipyrine.

   3. Procédé selon la revendication, caracté- risé par le fait que le composé apte à se combiner avec un acide est une dialcoylaniline.