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La présente invention a pour objet des sempasé@@ dant à la formule générale 1 annexée ainsi que leurs sels d'ad- dition d'acides et un procédé de préparation de ces divers corps. Dans la formule 1, Hal représente un atome d'halogène, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoylique à bas poids moléculaire et X représente un radical amino-alcoyli- que dont le groupe aminé terminal peut être primaire, secondaire ou tertiaire; dans ce dernier cas, le groupe aminé de X, soit
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seul, soit conjointement avec la partie alcoylique de Xpeut appartenir à un édifice nucléaire hétérocyclique, par exemple un noyau de pyrrolidine, de pipéridine ou de morpholine.
On sait que certains 2-halogèno-4-amino-alcoyl-amino- toluène montrent de l'efficacité contre les infections des ani- maux à sang chaud par les schistosomes.
Or, la 'demanderesse a trouvé qu'il était possible d'ob- 'tenir des composés qui, abstraction faite de leur bonne tolé- rance, faisaient preuve d'une efficacité excellente dans le traitement de la schistosomiase si, dans des composés répondant. à la formule générale 2 annexée (dans laquelle R1 et Hal ont les significations indiquées plus haut), on remplace, le cas échéant par étapes, un atome d'hydrogène lié à l'atome d'azote radical ,, par un/amino-alcoylique répondant à la formule générale suivan- te :
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Clans laquelle R2 représente une chaîne alcoylénique, droite ou ratifiée, possédant 2 à 5 atomes de carbone, et R3 ainsi que
R4 représentent des atomes d'hydrogène ou/des radicaux alcoyli- ques, alcoyléniques ou cyclo-alcoyliques, le cas échéant por-
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teurs de groupes hydroxyliques ou de groupes alcoxyliques, -ai # #eoyldniquoa ou cyclo-aleoyliques à-bas poids maléculaire, l'ato- me d'azote pouvant former, soit avec R3 et R4, so.it avec R2 et
R4 un hétéro-cyclé saturé.
La présence d'un atome d'halogène en position 4 et de trois groupes méthyliques dans les positions 1. 3 et 5 est lar- gement spécifique pour le développement d'une grande .efficacité thérapeutique des produits préparés conformément à l'invention.
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Il est possible de faire réagir des 4-halogéno-2-nmino-1.3 5-tri' méthyl-benzènes avec des alcanolamines comportant 2 à 5 atomes
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de carbone, le cas échéant en chaîne ramifiée et dont l'atome d'azote peut aussi être alcoylé ou appartenir à un hétérocycle saturé, au avec des esters réactifs des composés mentionnés ci- dessus, s'il est nécessaire en présence d'agents de condensa- tion.
Cependant, on peut aussi exécuter la réaction en plusieurs
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stades, en faisant réagir les 4-halogêno-2-araino-1.3.5-triméthyl* benzènes correspondants avec des halogènes hydrines d'alcoylène qui peuvent être ramifiées et qui contiennent 2 à 5 atomes de carbone , en transformant alors le groupe hydroxylique des pro- duits de condensation obtenus en un groupe'd'ester réactif, en faisant réagir les produits estérifiés avec de l'ammoniaque ou des amines primaires ou secondaires et, le cas échéant, en alcoylant les produits de la manière connue, si l'on utilise de l'ammoniaque ou des aminés primaires.
Pour mettre l'invention en oeuvre, on peut utiliser, comme réactifs d'une des catégories, des alcanolamines ou leurs esters réactifs, par exemple les composés suivants : l'éthanola- mine, le chlorure de diméthylamino-éthyle, le chlorure de dié- thylamino-éthyle, le chlorure de di-n-propyl-amino-éthyle, le chlorure de di-isopropylamino-éthyle, le chlorure de di-ss-mé- thoxy-éthylamino-éthyle, le chlorure de Jf -diméthylamino-n- propyle, le chlorure de ss -diéthylamino-isopropyle, le chlorure
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de (/ -dimétylamino-n-butyle, le 2.-chloro-3-diêthyl-amino-butane, le l-chloro-3-diéthyl-amino-butane et le 3-chloro-4-diéthylamino'' pentane. '.
Le groupe aminé peut aussi appartenir à un.hétérocycle saturé. On mentionnera, par exemple, le chlorure de pipéridino- éthyle, le chlorure de morpholino-éthyle, le 2-chloro-3-pipéri- dino-butane, le chlorure de pyrrolidino-éthyle et la N-éthyl-3- @ chloro-pipéridine.
Les radicaux dialcoylamino-éthyliques à bas poids molé- culaire se sont révélés comme étant particulièrement appropriés
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Comme réactifs de l'autre catégorie, on peut utiliser des halogèno-hydrines d'alcoylène, particulièrement la chlorhy- dprne d'éthylène, pour la réaction avec les 4-halogéno-2-amino- mésitylènes. En outre, entrent en ligne de compte, par exemple, le l-chloropropane-3-ol, le cloro-propane-2-ol, le 1-chloro- butane-4-61, le 1-chloro-butane-3-ol, et le 2-chloro-butane-3-ol.
Pour préparer les nouveaux composés, on fait réagir des esters réactifs d'éthanolamines, de préférence ceux qui portent un groupe aminé, secondaire ou tertiaire, sur des 4-halogéno-2- amino-1.3.5-triméthyl-benzènes; au cours de cette réaction, il se forme les halogéno-.amino-mésitylènes désirés qui portent des groupes amino-alcoyliques comme substituants. Comme esters réac- tifs, on utilise, de préférence, des esters halogène-hydriques ou des esters sulfoniques. La réaction peut être effectuées à une température élevée,-préférablement entre environ 80 et 160 , avec ou sans solvants. Comme solvants on peut utiliser,¯ par exem- ple, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluè- ne ou le xylène.
On peut aussi opérer avec addition d'agents de condensation, de préférence des amidures de métaux alcalins.
Si l'ester d'alcanolamine utilisé possède une chaîne de carbone ramifiée, une transposition peut se produire, en même temps qu'a lieu la réaction et on obtient alors deux composés isomères qui se distinguent par l'échange mutuel des deux grou- pes aminés en ce qui concerne leur position sur la chaîne de carbone (cf.Schultz, Robb et Sprague, J. Am. Soc. 69, (1947), page 188; Brode et Hill J. Am. Soc. 69 (1947), page 724; Bockmühl et Ehrhart Ann.d.Chem. 561 (1948) page 520.
Suivant les conditions- de réaction choisies, les deux bases isomères se ferment dans des proportions différentes, de sorte que l'on peut orienter la réaction vers la formation de celui des deux composés que l'on désire comme produit principal.
Pour la réaction avec les 4-halogéno-2-amino-1.3.5-tri-
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méthyl'!';bJ1ène il n'est pas indispensable d'utiliser les esters réactifs. On peut aussi faire réagir les alcanolamines elles- mêmes; il est avantageux, dans ce cas, de faire appel à des agents de condensation acides, en particulier des hydracides halogénés, et d'appliquer des températures élevées, favorable- . ment de 200 à 250 .
Une autre façon d'exécuter le procédé objet de l'inven- tion consiste à construite le radical d'àmino-alcoyle en diffé- rentes étapes. A cet effet, il est possible de faire réagir les
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4-halogèno-2-amino-l.3.5-triméthyl-benzènes d'abord avec des al- cools correspondants ou leurs esters réactifs qui possèdent un substituant que l'on peut transformer en groupe aminé ou alcoyi- aminé, par exemple un autre groupe hydroxylique. Dans ce cas, on utilise; de préférence, des alcoylène-halogénohydrines. On opère à des températures élevées, de préférence d'environ 110 à
160 .
On peut transformer d'une manière usuelle le groupe hydro xylique des produits de condensation ainsi obtenus afin d'arri- ver à un groupe d'esters réactifs. Il est utile d'appliquer com- me esters réactifs ceux qui dérivent d'hydracides halogènes et dont la.'préparation peut se faire, par exemple au moyen d'halo- génures d'acide phosphorique, de chlorure de thionyle ou d'hydra cides halogénés concentrés et aqueux.
La transformation des produits de condensation portant un groupé d'esters réactifs en les amino-alcoyl-amino-mésitylènes désirés peut être effectuée par traitement au moyen d'ammo- niac ou d'amines primaires ou secondaires, la présence d'agents de condensation pouvant être avantageuse. Cependant, on peut se servir aussi d'un surplus de l'amine utilisée, comme agen de condensation . Il est aussi avantageux d'opérer en présence de solvants organiques, par exemple d'alcools aliphatiques à bas poids moléculaire. Les amines à préférer pour cette réaction
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socles amines de nature aliphatique. Si on le désire, il est
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possible d'alcoyler ultérieurement un groupe aminé libre ou se- condaire éventuellement présent, en appliquant des méthodes connues.
Si les produits de condensation obtenus contiennent en- 'core un atome d'hydrogène libre lié à l'atome d'azote du noyau, il est possible de le remplacer par un groupe alcoylique, d'une manière connue, par exemple par une réaction hydrogénante avec de la formaldéhyde en présence de nickel comme catalyseur.
Les nouveaux composés constituent des huiles incolores ou d'une-teinte allant jusqu'au jaune ; ils sont solubles dans les acides organiques et minéraux et forment des chlorhydrates qui cristallisent bien. Comme autres acides minéraux, entrent en ligne de compte, par exemple, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide amido-sulfonique. Comme acides organiques pouvant être utilisés pour la préparation des sels correspondants,on mentionnera les acides formique, acétique, oxalique, succinique, malique, lacti- que, tartrique, maléique, citrique, hydroxy-éthane-sulfonique,
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acéturique, éthylène-diamine-tétracétique, palmitique et stéari- que.
Les composés obtenus selon le procédé objet de la pré- sente invention constituent des médicaments précieux. Abstrac- tion faite de leur bonne tolérance, ils se distinguent par une efficacité excellente dans les schistosomiases et, à cet égard ils sont supérieurs aux composés connus. Par exemple, un seul traitement, par voie buccale, de souris infectées par Schisto- soma mansoni, au moyen de 30 milligrammes de chlorhydrate de 4-
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chloro-2-diéthYlamino-éthYlamino-l.3,.5-trméthyl-benzène) par kilo d'animaleprovoque la guérison de 95% des animaux.
De plus, les composés montrent une bonne efficacité danr le traitement des cercaires. Par exemple, le chlorhydrate de
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4-chloro-2¯éthylamino-éthylamlno-1.3 .5-trirnéthyl-benzène A une concentration de 60 Y /cm3 tue les cercaires de Schistosoma mansoni en une minute.
En outre, il est possible,, au moyen des composés en ques-
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t3.on,d'air sur une infection expérimentale par Schistosoma mansoni, chez la souris, dès .la période de latence. Par exemple, on parvient à empêcher une infection massive par bilharzies au par @ '
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moyen d'une seule dose de 40 milligrammes kilo d'animal (administrée à la souris par la voie buccale) de chlorhydrate de
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4-chloro-2-diéthylamino-éthylamino-1.3.5-triméthyl'-beïizène peu-. dant une période de 4 heures avant l'infection IÜÙ:J.I.\'à 6 h,7 " jours après l'infection par Schistosoma mansn3 1.s la mesure où ils seraient destinés à servir de remèdes, les composés dé- crits dans.le présent mémoire ne font pas partie de' l'invention EXEMPLE 1 :
4-chloro-2-(diéthylamino-éthylamino)-1.3'5-t'riméthyl- benzène, A une solution bouillante de 23 grammes de 4-chlore-2- 'amino-1.3.5-triméthyl-benzène dans 70 cm3 de benzène absolu, on ajoute, goutte à goutte, en 30 minutes', 19 grammes de chlorure de diéthylamino-éthyle. On chauffe ensuite pendant 5 heures avec reflux, tout en agitant, avant d'évaporer le solvant. Après tri- turation du résidu avec de l'acétone, on obtient 23,5 grammes d'un produit brut ayant un point 'de fusion de 120 ; après l'avoir dissous dans de l'acétone et après .évaporât ion du solvant, on
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obtient du chlorhydrate pur de 4-chloro-2-(diéthylamino-éthylami no)-1.3.5-triméthyl-benzène ayant un point de fusion'de 120-121% EXEMPLE 2 :
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1-elibro-2-( diéthylamino-éthylamino ) -.l .3 .5- triméthyl- benzène.
On ajoute, goutte à goutte, en 2 heures à environ 140- 150 , tout en agitant, 450 grammes de chlorure de diéthylamino-
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éthyle à 509 grades de 4-chloro-2-araino-1.3.5-triméthyl-benzône.
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On chauffe ensuite le mélange de réaction pendant 5 heures jusqu' à atteindre 140-150 , on dissout le produit de réaction dans 1' .eau, on rend la solution alcaline au moyen-d'hydroxyde de sodium dilué et on introduit la base précipitée dans du chloroforme.
Après séchage sur du carbonate de potassium et double distilla- tion, on obtient 551 grammes de 4-chloro-2-(diéthylamino-éthylami.
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no)-1.3.5-triméthyl-benzëne ayant un point d'ébullition de 159- 161 sous une pression de 7 mm de mercure. Le p-amino-salicylate fond à 115 , le malonate à 66 , le citrate à 116-117 , le tar- trate à 113 et le phosphate à 148 .
EXEMPLE 3 :
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I-fluoro-2-(diéthylamino-éthylamino)-1.3.5-triméthyl- benzène.
A 64 grammes de 4-fluoro-2-amino-1.3.5-triméthyl-benzène, on ajoute,goutte à goutte, tout en agitant, à une température d'environ 135 , 62,5 grammes de chlorure de diéthylamino-éthyle, et on agite le mélange à 135 pendant une autre demi-heure. On obtient la base en dissolvant le mélange de réaction dans de l'eau, en rendant la solution alcaline, en l'épuisant à l'éther et en distillant sous pression réduite.
A une température de 111 à ll6 sous une pression de 0,2 mm de mercure, il passe 80
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grar'l!'f1es d'une huile incolore qui, après dissolution dans 160 cm3 d'acétate d'éthyle, neutralisation au moyen de 35 cm3 d'acide chlorhydrique éthanolique 8,74 N et dilution au moyen de 100 cm3
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d'éther, fournit 65 grammes de chlorhydrate del-fluoro-2-(dié- thylamino-éthylamino)-1.3.5-triméthyl;benzène, ayant un point de fusion de 93-95 .Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, le chlorhydrate fond à 94,5-95,5 . Le citrate corres- pondant fond à 99-105 et le phosphate à 122,5-124,0 .
EXEMPLE 4 :
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4-bromo-2-(diéthYlamino-étYlamino)-1.3.5-trimYl- benzène.
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On traite une solution de 107 grammes de 4-bromo-2-amino-
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1.].5-triméthyl-bcnzène dans 250 crn3 de benzène absolu, suivant les prescriptions de l'exemple 1, au moyen de 74,5 I3rar.Jmes de chlorure de diétliylamino-éthyle. On triture le résidu avec de l'éther de pétrole. On obtient 85 grammes d'un produit brut qui, après recristallisation double dans un mélange d'acétate d'éthy-' le et de méthanol, fournit le chlorhydrate pur de 4-bromo-2- (diéthylamino-éthylamino)-1.3.5-triméthyl-benzène, ayant un point de fusion de 136 .
EXEMPLE 5 : ss mi no
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a) 4-chloro-2-( -thyla -êthylamino)-1.3a5-tr'iméthyl- benzène.
On chauffe à 120-140 , tout en agitant, un mélange de 85 grammes de 4-chloro-2-amino-mésitylène et de 32 grammes de chlorhydrine d'éthylène, puis on introduit le produit réaction- nel dans de l'hydroxyde de sodium fortement dilué. On reprend l'huile qui a précipité au moyen de chlorure de méthylène et on distille le résidu sous pression réduite après séchage et distil'
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lation du solvant. Le 4-chloro-2-( -hydroxy-éthylamino)-mési- tylène distille sous la forme d'une huile jaune et visqueuse ayant un point d'ébullition de*177-180'.sous une pression de 1 mm de mercure.
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b) .-cilora-¯( 3 -éthylamino-éthylamino)-1.35-trimé- thyl-benzène.
A une solution de 42 grammes de 4-chloro-2- ( ss -hydro
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xy-athy7.a:nino)-més.tylêne dans 150 cm3 de benzène-on ajoute 30 cm3 d'oxychlorure de phosphore et on chauffe le mélange de réac- tion pendant 2 heures sur un bain de vapeur, avec reflux. Après refroidissement, on introduit le mélange de réaction dans de l'eau glacée, on lave la couche de benzène avec une solution de bicarbonate diluée et froide, on la sèche sur du sulfate de sodium et, finalement, on évapore le benzène sous une pression réduite.
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On dissout? le résidu dans une solution de 2S ra.imes d'éthylanine dans environ 1000 cm3 d'alcool éthylique et on le chauffe à 150 pendant 6 heures dans un autoclave. Après distil- lation de la majeure partie de l'alcool, on reprend dans l'éther
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l'huile sëparéapar addition dthydroxyde de sodium dilué. De cette solution on extrait le 4-chloro-2-( -éthylamino-éthylar-iino)- mésitylène au moyen d'acide acétique dilué, on le met de nouveau en liberté au moyen d'hydroxyde de sodium et on le reprend avec du chlorure de méthylène avant de le distiller sous pression réduite.
Le 4-chloro-2-( ss -éthylamino-éthylamino)-mésithylène distille alors sous la forme d'une huile jaune clair, ayant un point d'ébullition de 156-158 sous une pression de 0,5 mm de
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mercure. A partir de cette huile en solution acétonicuejon ob- tient le chlorhydrate sous forme de cristaux incolores fondant à 163 . Le stéarate correspondant fond à 38-43 .
EXEMPLE 6 :
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a) Bromhydrate de 4-chloro-2-( fi -brométhylamino)-1.35- triméthyl-benzène.
On chauffe 161 grammes de 4.-chloro-2-( ,3-hYdrOXY-éthYl- amino)-1.3.5-triméthyl-benzène obtenu selon les prescriptions de l'exemple 5 a) avec un mélange de 720 grammes d'acide bromhydri- que à 48 et 160 grammes d'acide sulfurique concentré, pendant sept heures, avec reflux. On essore à la trompe les cristaux qui se sont formés après repos du mélange pendant la nuit et on les lave avec de l'acétone. On obtient environ 220 grammes de bromhy-
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drate de 4-chloro-2-( -brométh1-amino)-1.3.5-triéthYl-benZ8ne brut fondant à 193-196 ; on peut le traiter ultérieurement sans purification additionnelle.
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b) 4-chloro-2-( -allylaniino-éthylamino ) -1. 3 . 5-trirnstl.y S- benzène.
On dissout 34 grammes ci' allylar'line et 36 grammes de brom- hydrate de 4-chloro-2-( -brométhyl-amino)-1.3.5-trimétlÂyl-b;,n- zène dans 200 cm3 d'alcool éthylique et on chauffe le mélange
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dans un autoclave pendant 6.heures à 120 .,On introduit le,conte- nu refroidi de l'autoclave dans de l'hydroxyde de sodium dilué et on reprend l'huile séparée avec du chlorure de méthylène. Après séchage sur du sulfate de sodium et évaporation du solvant on distille le mélange sous pression réduite. On receuille ainsi
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z 19 grammes de 4-chloro-2-( -allylamino-éthylarnino)-1.3.5-tri- méthyl-benzène sous la forme d'un huile jaune clair ayant un point d'ébullition de 172-174 sous une pression de 2 mm de mer- cure.
On peut obtenir le chlorhydrate correspondant par neutra- lisation d'une solution de la base dans de l'acétone avec de l'acide chlorhydrique alcoolique. Il cristallise en petites aiguilles incolores, fondant à 154-156 et qui sont solubles dans l'eau.
EXEMPLE 7 ;
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4-chloro-2-( -n-butylamino-éthylamino)-..3.5-triméthyl-. benzène.
On dissout 40 grammes de n-butylamine et 36 grammes de
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bromhydrate de 4-chloro-2-( 113 -brométhyl-amino)-1.3.5--triméthy benzène (obtenu selon les prescriptions de l'exemple 6 a) dans 200 cm3 d'alcool éthylique et on fait réagir le mélange pendant 6 heures à 120 dans un autoclave. Après avoir introduit le mé- lange de réaction dans de l'hydroxyde de sodium dilué et repris la base avec du chlorure de méthylène, on distille et l'on re-
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cueille 19 grammes de 4-chlore-2- 3 -n-butylamino-éthyl-amino)- 1.3.5-triméthyl-benzène sous la forme d'une huile jaune ayant un'
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point d'ébullition de 182-183" sous une pression de 2mm de rieur- cure. On obtient le chlorhydrate, qui fond à 163-lbl. par neu- tralisation de la solution acétonique de la base.
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EXEnPLE [5 4-chloro-2-( 3 -cyclohexylanino-éthylamino)-1.3.5-tri- méthyl-benzène.
Par réaction de 38 grammes de cyclo-hexylamine eb 27 grammes de bromhydrate de 4-chloro-2-( ss -brométhylamino)-1.3.5-
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trj.l.tLl::rl-1):::!lzènt... (obtenu 8,.;1011 1.-s pr,;. t.nly:7.rJ':3 ci- 1.' (:X' >lr Ü a) dcns li c3 d'alcool étlly1if}lle c13ns un autoclave, à envi- ron 1: , on obtient,au bout de 6 due réaction, du 4-chlo- ro--( /3 -cyclohcxylanino-8thylai,'lÍno) )-1. .5-tY'itua-yl-tr'lzF ne qui distille sous la forme d'une huile jaune ayant un point - d'ébullition de l.r-201 sous une pression de 1,3 nui de d:'Y'cure..
Le chlorhydrate correspondant, qui se précipite sous forme de
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cristaux incolores dans l'acétone, fond à 1'J-.'-0? .
EXEMPLE 9 : 4-chloro-2-(amino-éthylanaino) -1. .5-trirnétliyl-benzène .
On chauffe lentement, en agitant de tenps en temps, un mélange de 102 graines de 4-eliloro-2-amino-1-3.5-trir.-i-éthyl-ben- zène, 44 grant-nes d'éthanol-amine et 154 cm3 d'acide bromhydrique à 48,, jusque atteindre une te:J11 rature de 190 à 220 , et on maintient cette' température pendant 4 heures. On dissout la masse refroidie dans de l'eau, et. on obtient la base libre en rendant la masse alcaline, en extrayant à l'éther et en distil- lant sous pression réduite. On dissout dans l'acétone la frac- tion' (70 g) passant à une température de 100-117 sous une pres- sion de 0,4 mm de mercure et on la neutralise au moyen d'acide chlorhydrique éthanolique.
On obtient 42,4 grammes de chlorhydra-
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te de --chloro-2-(atnino-éthylam:ino)-1.:5-triIéthyl-benzène; son point de fusion est de 247-250 ; après recristallisation dans du méthanol,il fond à 249,5-251 . Le point d'ébullition de la base pure est de 118 sous une pression de 1,5 mm de mercure.
EXEMPLE 10 : 4-chloro-2-(diéthylamino-éthyl-éthylamino)-1.3.5-trimé- thyl-benzène.
On chauffe, pendant 2 heures, sur un bain de vapeur,
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dans un récipient ouvert, 170 grammes de 4-chloro-2-a,nino-1.3.5- triméthyl-benzèbe avec 1C6 grammes de benzaldéhyde. On chauffe le composé-de hersai brut du 4-chloro-2-amino-1.3.5-triméthyl- benzène avec 370 rra rues de sulfate de di-éthyle perdant 5 heu- res sur un bain de vapeur, on dilue le produit de réaction avec
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0(10 ct,t3 d'eau eh ]'ou traite le mélange ,du réaction avec de .la
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"vapeur d'eau en entraînant ainsi, la 1)mlmld;rryre. Quand 1 ' dli mi- natton de la beuz.aldéhyde est fi nie, on filtre: le résidu et on libère la base qui s'est forcée, par addition d'hydroxyde de
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sodium.
Après l'avoir repris.e dans du chloroforme et séchée sur
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du carbonate de potassium, on la distille On obtient litS gram- mes de -c>taro-2.-éth,ylatnino-1.j,5-tr:irnétrlrl.--'benèrle ayant un point d'ébullition de 129 sous une pression de 16 mm cle mercure.
On chauffe 99 grammes de .-chloro-2-éthylarrti.no-1. .5- briMethyl-benzène avec 75 grammes de chlorure de diéthylamino-
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éthyle pendant 5 heures à 140-150 . Après le traitement ulté-
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rieur selon es prescriptions de l'exemple 2, on obtient 53 grammes de l-chJ.oro---(diéthylantinoâthyl-êthylatnino).-1,3.5-tr.- méthyl-ben:4Ème ayant un point d'ébullition de l5l--J 56 sous une pression de 6 mm de mercure. Le chlorhydrate fond à 115 .
1 ll!:J lI-I,l 11 : 4-fluoro-L-(diéthylamino-éthyl-mëthylanino)- l 3 5-triméthyl-ben&ène.
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On chauffe à 130-140 , pendant 5 heures, 42 grammes de
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L...f.ltloro--lacthy.ami.no-1,35-txi.ntéthy.-benëne (point d' ébulli- tion 10î.to sous une pression de 25 mm de mercure: obtenu selon les prescriptions de l'exemple 10 à partir de 4-fluoro-2-amino- 1. Jo-triméthj'l-bcnaène) avec 37)5 gracies de chlorure de diéthyl amino-éthyle et on les traite ultérieurement selon les prescrip- tions de l'exemple 1. On obtient )2,9 grammes de 4-fluoro-2- idialxylGctni.tto-éthy-nléU,ltyatnino)-1.>.5-tr:il:tâtlu5l-laenène ayant un point ct'8hnllition de 155 sous une pression de 17 un ae mbrcure, Lu chlorhydrate correspondant fond 11 143-144".
C::\ 1", PL... 1:": di-r:llt1'Cr--'-(i.lCûrpho.i.no-,t:1:yla.ntirrC7 )-1.3.5-tï'.Itlatyl,,'... b,W.&..1E:r .
On Hjouf-Gj goutte à r'mlll,t,E,a lWuÎtixlt une heure, à ,;;1111r':.J l.'O-l.'ti)0, 1,;1\ t .... n "s i tél r" ,,1 i.i-t..nrW#b dt' chlorure dd morpholino
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éthyle à 85 grammes de 4-chloro-2-amino-1.3.5-triméthyl-benzèn& puis on chauffe le mélange de réaction pendant encore 4 heures à 130-140 . Après avoir traité de nouveau le mélange selon les prescriptions de l'exemple 2, on obtient sous la forme d'une
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huile visqueuse 77,6 grammes de 4-chloro-2-(diéthyl-amino-éthyl ûmino)-1.35triméthyl-benzène ayant un point d'ébullition de 174-176 sous une pression de 5 mm de mercure. Le chlorhydrate correspondant fond à 148 et le succinate à 104-105 .
EXEMPLE 13 :
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4-chloro-2ipipéridino-éthylamino)-1.305-triméthyl-b, ère A 42,5 grammes de -chloro-2-amino-1.3.5-triméthyl-ben- zène,on ajoute)goutte à goutte, en une heure, à environ 130-140 et tout en agitant, 40,5 grammes de chlorure de pipéridino-éthylt Après traitement ultérieur selon les prescriptions de l'exemple 2, on obtient 35,1 grammes de 4-chloro-2-(pipéridino-éthylamino).
1.3.5-triméthyl-benzène ayant un point d'ébullition de 171 - sous une pression de 6 mm de mercure. Le succinate correspondant fond à 126-127 et le chlorhydrate à 179 .
EXEMPLE 14 :
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4-chloro-2-( /:7 .-pyrrolicüno-éthßlmino ) -1.3 . 5-trimé- thyl-benzène..
On dissout 37 grades de pyrrolidine et 27 grammes de bromhydrate de 4-chloro-2-( ss -brométhyl-amino)-1.3.5-trimé- thyl-benzène (obtenu selon les prescriptions de l'exemple 6 a) dans 150 cm3 d'alcool éthylique .et on chauffe la solution pen- dant 6 heures à 120 dans un autoclave. Après avoir introduit le produit de réaction dans de l'eau et l'avoir repris dans du chlorure de méthylène, on distille et l'on receuille le 4-chloro.
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2-( j3 ":pyrro1idino-éthylamino )-1.3'.5-triméthyl-benzène sous la forme d'une huile jaune clair, ayant un point d'ébullition de 186-188 sous une pression de 4 mm de mercure.
Il forme un chlorhydrate que l'on obtient sous forme de cristaux incolores fondant à l62-l63 en neutralisant la solution de la base dans l'acétone avec de l'acide chlorhydrique alcoolique.
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EXEMPLE 15:
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.-chloro-2¯('-hydroxy¯éthy.¯amina)-éthylamino-1.3.- tritréthyl-benzène.
On dissout 23 grammes d'éthanolamine et 27 grammes de bromhydrate de 4-chloro-2-( ( .Il -brométlay.-amino ) .. .5-triméthyl- 'benzène (obtenu selon les prescriptions de l'exemple 6 a) dans 150 cm3 d'alcool éthylique et on chauffe la solution pendant 6 heures à 120 dans un autoclave. Après refroidissement, on intro- duit la solution dans de l'hydroxyde de sodium dilué, on reprend l'huile séparée sans du chlorure de méthylène, et on sèche la solution obtenue sur du sulfate de sodium. Après évaporation du solvanton distille l'huile résiduaire sous une pression réduite;
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le 4-chloro-2-( ( fi -hydro.Yy-éthyl-.amino)-éthylamino-1.3 .5-tri- méthyl-benzène passe sous la forme d'une huile visqueuse jaune clair, ayant un point d'ébullition de 214-216 sous une pression de 6 mm de mercure.
Dans une solution acétonique du composé obtenu et après neutralisation dans de l'acide chlorhydrique alcoolique, on ob- tient un précipité de 12 grades du mono-chlorhydrate correspon- dant sous la forme de cristaux incolores qui se dissolvent facile- ment dans l'eau et qui, après lavage à l'acétone et à l'éther, fondent à 137-139 .
EXEMPLE 16 :
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4-chloro-2-( ..mé,¯êthyl-amino)-êthylamino-1.3.5.tri.. méthyl-benzène.
-On chauffe, pendant 1 heure à 80 , une heure à 110 et trois heures à 130/un mélange de 33,6 grammes de 4-chloro-2-
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amino-éthylamino-1.3.5-triméthyl-ben2ène (obtenu selon les pres- criptions de l'exemple 9), 16,4 grammes de chlorure de ss -mé- thoxy-éthyle et $ grammes d'oxyde de calcium dans 200 cm3 de méthanol, dans un autoclave oscillant. On dilue ensuite le mé- lange avec de l'eau,
on évapore la plus grande partie du métha- nol et on extrait le résidu à l'éther. En distillant sous près-
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sion réduite le résidu obtenu après évaporation de 1' thery on incolore obtient une huile/à partir de laquelle on obtient 20 grammes de chlorhydrate en la dissolvant dans l'acétone et la neutralisant au moyen d'acide chlorhydrique éthanolique. En vue de purifier le produit brut, on le dissout deux fols dans peu de chlorure de méthylène, on filtre pour en séparer le chlorhydrate de la matiè- re première qui.est de la matière très peu soluble dans le chlo- rure de méthylène et on recristallise le produit de réaction en le diluant avec quatre fois sa quantité d'acétate d'éthyle.
On obtient 15 grammes de chlorhydrate de 4-chloro-2-( ss -méthoxy-é-
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thylamino-éthylamino-1.3.5-triméthyl-benzène, ayant un point de fusion de 112,5-113,5 .
EXEMPLE 17 :
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4-ehloro-2- i-( 3 -méthOXy-éthYl)] -.amino..éthylamino- 1.3.5-triméthyl-benzène. lentement Ori ajoute/, goutte à goutte, à 130-140 et tout en agi-
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tant, . grammes de chlorure de di-( /1-méthXYéthYl) -amino- éthyle à 66 grammes de 4-chloro-2-amino-1.3.5-triméthyl-benzène.
On agite la masse)pendant'deux autres heures,à 120 , on dissout dans de l'eau la masse fondue refroidie et,avant de l'extraire
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à l'éthrJon la dilue au moyen.d'hydroxyde de sodium. Par distil- lation sous pression réduite)on obtient 100 grammes de 4-chloro- 2- Edi-( -méthoxy-éthyl)-amino-éthylamino-1.3.5-triméthyl- benzène, ayant un point d'ébullition de 167-169 sous une pres- sion de 0,3 mm de mercure. Le chlorhydrate correspondant cristal- lise dans de l'acétate d'éthyle quand on neutralise le produit avec de l'acide chlorhydrique éthalo nique. Il fond à 120 et peut être recristallisé dans de l'acétone ou dans de l'acétate d'éthy- le.
EXEMPLE 18: 4-chloro-2- di-( ss -éthoxy-éthyl) -amino-éthylamino-
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1.j.5-triméthyl-benzène.
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À 22 grammes de l.-chloro-2-amino-1.35-triméthyl-benzène, on ajoute, lentement, goutte à goutte, à 130-140 , 32,1 grammes de chlorure de di- ( f3 -éthoxy-éthyl) -amino-éthYl. On agite en- suite le mélange réactionnel pendant deux autres heures à 110 , on le reprend dans'de l'eau, on le rend alcalin et on'l'extrait à l'éther. Pendant la distillation de l'extrait éthéré sous pression réduite, 35 grammes du produit brut passent à 170-173 sous une pression de 0,2 mm de mercure. On dissout cette fraction dans quatre fois sa quantité d'acétone, on la neutralise au moyen d'acide chlorhydrique étha.nolique et on la laisse reposer pendant un à deux'jours à environ 0 .
On obtient 9 grammes de
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chlorhydrate, de 4-chloro-2- [di-( 13 -éthoxy-éthyl)] -amino- éthylamino-1.3.5.-trimêthyl-benzëne pur, ayant un point de fusion de 120,5 - 122 .
EXEMPLE 19 : 4-chloro-2-( Y -diméthylamino-n-propylamino)-1.3.5-tri- méthyl-bcnzène.
Dans une solution de 42 grammes de 4-chloro-2-amino-
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1.3.5-triméthyl-benzène dans 150 cm3 de benzène) on met en sus- pension 10 grammes d'amidure de sodium et on ajoute;, goutte à
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goutte, tout en agitant, 32 grammes de chlorure de o #-diméthyl- amino-n-propyle. Par refroidissement modéré,on maintient la tem, pérature entre 20 et 30 environ. Quand a cessé l'échauffement spontané,on chauffe encore,pendant 90 minutes, sur un bain de vapeur et on secoue le mélange :de réaction avec de l'eau. On sépare la couche benzénique et on l'épuise à de l'acide acéti- que dilué. On la rend alcaline et il se sépare une huile que Il'on reprend avec du chlorure 'de méthylène avant de la distil- ler sous pression réduite, après séchage de la solution et éva- poration du solvant.
On recueille, lors de la distillation, 23
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grammes de 4-chloro-2-( 'If -diméthylamino-n-propylamino)-1.3.5- triméthyl-benzène sous la forme d'une huile jaune clair ayant un
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point d'ébullition de 163-167 sous une pression de 0,5 mm de il mercure.
On obtient le mono- chlorhydrate correspondant sous forme de cristaux incolores fondant à 136 , par neutralisation d'une solution de la base de l'acétone au moyen d'acide chlorhydrique alcoolique.
EXEMPLE 20 :
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a) 4-chlore-2--( ' #' . droxy-n-propylamino)-1.3.5-trimé- thyl-benzène.
On cuauffe, pendant 20 heures, à 130-140 , tout en agi-
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tant, 169 grammes de 4-chlor-o-2-amino-l.3.5-triméthyl-benzène et 92 grammes de l-chloro-propanol-(2), on dilue le mélange de ré- action pendant qu'il est encore chaud au moyen d'eau et on le rend alcalin au moyen d'hydroxyde de sodium. On reprend l'huile
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s:f- rée dans du chlorure de méthylène et on distille l'huile sous pression réduite après l'avoir séchée et concentrée.
Le 4-chloro-2-( 14 -hydroxy-n-propylamino)-1.3.5-trimëthyl-benzène passe alors sous la forme d'une huile jaune et visqueuse, ayant un point d'ébullition de 15-157 sous une pression de 1,2 mm de mercure; il se solidifie en donnant une masse cristalline jaune clair quand on la laisse reposer.
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b) bromhydrate de 4-chloro-2-( -bromo-n-propy*lamino)- 1.3.5-triméthyl-benzène.
On chauffe, avec reflux, pendant 8 heures, '60 grammes
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de 4-chloro-2-( -hydroxy-n-propylamino)-1.3.5-triméthyl-ben- zène avec un mélange de 300 grammes d'acide bromhydrique à 48% et 36 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après refroidissement il précipite une huile foncée dans laquelle des cristaux commen- cent à se former -au bout de quelques jours. Tout le produit se solidifie quand il'est trituré. On l'essore à la trompe et on le lave avec un peu d'acétone,.. On peut utiliser le bromhydrate brut obtenu sous forme de cristaux bruns, sans devoir le purifier davantage.
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c) 4-chloI'o-,,:-( ,(!1 -dir)thyh.1t1ilJo-n-pI'ül"yl<mi.no)-L).5- :W'7.nlÉ: 11y1-b:rJlt C, .
On dissout 29 graimes du c' i ':l:hy1 ar:;:inrf et 30 ,fr'f.jI!)r,1G5 <Je hronihydrate de 4-chloro-2¯( yv Mbzrntio-n-pxopr.a;ino)--1.3.5-trïrnê- thyl-benzène dans 150 cm3 d'alcool éthylique et on chauffe la
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solution deins un autoclave pendant 6 heures à 12 . On introduit le mélange refroidi dans de l'hydroxyde de sodium dilué, on reprend dans du chlorure de méthylène l'huile qui s'est séparée et, après séchage sur du sulfate de sodium et élimination du solvant par distillation, on distille l'huile sous pression ré-
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duite. Le 4-chloro-2-( -diêthrl-amino-n-propylamino)- 1,.3.5.. triméthyl-benzène passe sous la forme d'une huile jaune ayant un point d'ébullition de 164-169 sous une pression de 1,6 mm de mercure.
Pour obtenir le chlorhydrate, on neutralise exactement la solution de la base dans un peu d'acétone avec de l'acide chlorhydrique alcoolique et on recristallise dans de l'acétone @ le sel essoré à la trompe après un bon refroidissement. Les cristaux incolores fondent à 150-154 ' EXEMPLE 21 ;
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4-chloro-2-( -diéthylamino-n-propylam.no).=1.3.5-tri- méthyl-benzène et 4-chlore-2-( z -diéthyl-amino-isopropylamino)- 1.3.5-triméthyl-benzène.
On mélange 42 grammes de 4-chloro-2-amino-1.3.5-triméthyl. benzène et 40 grammes de chlorure de ss -diéthylamino-isopropyle et on chauffe le mélange, pendant 3 à 4 heures,à 140-150 . Par traitement avec de l'hydroxyde de sodium dilué et de l'éther, on dissout le mélange de réaction refroidi. On extrait la couche éthérée avec de l'acide acétique dilué, on libère les bases, dissoutes maintenant l'acide, en les diluant avec de l'acide et on les reprend dans du chlorure de méthylène.
Après séchage
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et évaporation du solvant, on distille sous pression réduite, 55 nranuo;-, d'un m41 n,'e de 4¯chloro--( P-dié1ïhYl:d:",inO-i.Gopro-
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pYl-amino)-1.J.5-trinléthYl-benZme et de 4-chloro-2-( -rîié- thylamino-n-propyla:<iino ) -1 . 3 .5-triméthyl-benzène. passant s ous la forme d'une huile jaune ayant un point d'ébullition de 155- 162 sous un pression de 1 mm de mercure.
On dissout le mélange de bases dans un peu d'acétone et le neutralise exactement avec de l'acide chlorhydrique alcooli- que. Après l'avoir bien refroidie on essore à la trompe le mélan- ge des chlorhydrates (34 grades), on' le traite avec beaucoup
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dtac.one bouillant et on le filtre à chaud. Le chlorhydrate du 4-chloro-2-( fi -diëthylaruimo-isoprolyl-am.ino}-1.3.5-triraéthyl- banzèney très peu soluble dans l'acétone, se présente alors, com- me résidu, sous la forme d'une poudre cristalline incolore, tan- dis qu'il est possible d'obtenir sous forme de cristaux incolo- res le chlorhydrate de la base isomère à partir du filtrat par concentration et refroidissement.
Après avoir répété cette sépa-
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ration} on obtient 8 gra:1lileS de chlorhydrate de 4-chloro=z-( j3 -diéthyl1l.hliIio-isopropyl-R.Llino) -1.3. 5-tritnÉthyl-.benzène fondant à 197-199 et modérément soluble dans l'eau -froide, et 23 gram- mes de chlorhydrate de 4-chloro-2-( /*-diéthylainino-n-propylami- no)-l.3.5-triméthyl-benzène fondant à 1--15 et bien soluble dans l'eau froide.
EXEMPLE 22 :
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4-chloro-( -diéthylamino-isopropylamino ) -1.3 .5-tri- méthyl-benzène et 4-chloro-2-( j3 -:Léthylamino-n-prOPYlamino}...
1.3. 5-trimé tlyl-benzène .. ' On met 10 ra',1tlleS d'amidure de sodium en suspension dane- 150,,cm3 de benzène sec, on y ajoute 42 graines de 4-chloro-2- amino-1..3.5-tr.méthy-benzène puis on ajoute, goutte à goutte, 40 grammes de chlorure de /-diéthylamino-isopropyle. Par refro4
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dissement mo'déréypn maintient la température à une valeur de 20 à 30 . Après cessation de réchauffement spontané, on chauffe encore pendant 1 à 2 heures avec reflux et ¯on dilue le mélange
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de réaction avec de l'eau. On soumet la couche de benzène à une extraction avec de l'acide acétique dilué, on sépare les bases de la solution acide par addition d'hydroxyde de sodium et on les reprend dans du chlorure de méthylène.
Par distillation,on obtient 42 grammes du mélange de bases sous la forme d'une hui- le jaune ayant un point débullition de 165-175 sous une pres- sion de 1,4 mm de mercure. Selon les prescription de l'exemple 21,on transforme ce mélange de bases en mélange des chlorhydra- tes et on le sépare par traitement au moyen d'acétone bouillant.
De cette manière)on obtient 35 grammes de chlorhydrate de 4-
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chlora-2-( -diéthylamino-isopropylamino)-1.3.5-triméthyl- benzène ayant un point de fusion de 197-199 et 4 grammes de chlorhydrate de 4-chloro-2- '-( /9 -diéthylamino-n-propylamino)- 1.3.5-triméthyl-benzène ayant un point de fusion de 150-152 .
EXEMPLE 23 :
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4.-chloro-2- -( 1!Le''thy'.-pipéridy lamino-1.3 5-triméthyl- benzène.
A une suspension de 5 grammes d'amidure de sodium dans 75 cm3 de benzène secon ajoute d'abord, goutte à goutte, 18
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grammes de 4-chloro-2-amino-1.3 5-triméthyl-benzène puis 18 grammes de 3-chloro-l-éthyl-pipéridine, tout en agitant. Enfin, on chauffe le tout pendant deux heures au bain de vapeur, avec reflux. Après refroidissement, on dilue le mélange de réaction avec de l'eau, on sépare la couche de benzène et on la soumet à une extraction au moyen d'acide acétique dilué. On rend alca- line la solution acide et on reprend la base dans du chlorure de méthylène. Après avoir séché et distillé le solvant, on distille
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. le .--chloro--L3-(l:r..thy¯l-pipéridyl--amino¯-1.3.5-triméthyl-ben- zène sous pression réduite.
On obtient 15 grammes de ce composé une
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sous 1!1 forme ..: V:ui1e jaune, virant rapidement au rouge et ayant un point d'ébullition de 16-17 sous une pression de 1,3 mi de mercure.