BE547043A - - Google Patents

Description

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   La   présente     invention   se   rapporte   à la production de   composes   de la série de l'androstene et plus   particu-   
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 lièrement à la production de delta aé.,iïJ,oS'231e tsbCA3.aQr.a.,%rC.r'""i:.o.t et de delta -'endrostene-<.i,bta..l6. alpha-diol; aini Qu'a celle d3 10urs éthers et esters. 



   L'un des   buts   de   l'invention   est de créer un procédé de   préparation     rationnel   des   composes   de la série de 
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 ;.J. '..1..';; --..-.......,.>. type présentpnt ',in# tivité hor.":one.l3 réduite au {:i(ii;.1: ;#ni± une aixti<? action :;.l:.:.-sio1.o.;ique intéressante, en paiticulier 2.'-:: 1,"': i: i; 1 5= :J Iv;ert<;;;.1:::j';:S. 

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   Vautres buts apparaîtront au cours   ue   la desription   qui   va suivre. une étude très poussée des composés chimiques du 
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 groupe du cyclopentenophénanthrène a elairesjent démontré Que la ,S'Géi'O-SOalûrl.e ou isonérie de structure provoque des changements marqués dans Inaction physiologique de ces composés. Cn ca . de nombreux steréo-isonieres ou 1.= o["ères de structure à activité hormonale. certains exis- tent dans la   nature.   Il en est d'autres qui   n'ont   pas été isolés a partir de sources naturelles   !.Jais   qui se forment par modification   chimique   de composés connus.

   C'est- ainsi 
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 que le delta -a.é.rostne-.âta.l'7,.Qta-diol est un   steroïde     @   l'urine qui a été identifié   comme   produit 
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 métabolique fOI'lU6 par suite d' alteration fonctionnelle des galndes surrénales. 



     @es   recnercnes ont révélé qu'une modification chimique appropriée de la configuration moléculaire du 
5 delta permet d'obtenir des   isobares   de structure qui, sans manifester d'activité androgène notable, ont une action sur les états   hyperten-   sifs. Il était donc intéressant de créer un procédé   capa-   ble de les préparer commdément. 



   Les composes stéroïdes que permet d'obtenir le procédé, objet de l'invention comprennent le delta 5-an- 
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 drostàne-beta.l6..bta-diol et le delta v-androstène- 3.beta.13.alpna-diol et leurs dérivés fonctionnels tels' que leurs ethers et leurs esters, :-1us particulièrement, ces CO.¯,::OSt,;S ceuvr:t tre rep1 ésa=ités par la formule développée saivante : 
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 dans laquelle X est de l'hydrogène ou un groupe   -la   tel qu'un radical monovalent   comme   les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, amyle, vinyle,   cyclopentylpropyli:   acétyle, propionyle, butyryle,   cyclopentyl-propionyle,   benzoyle,   palmityle,     benzyle,   tolyle ou   naphtyle.   



   Les produits obtenus par le procédé, objet de   l'il,   
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 vent:on/ y compris le delta 5-androstène-S.bêta.13.betadiol, peuvent être préparés par conversion de la déshydro- épi-androftérone en delta v-androstène-3.bta-ol-16-one conformément au procédé décrit dans le brevet   frangais   déposé au nom de la   même   Société le 50 Mars 1956 pour : 
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 "procédé de fabrication de ú:.éto-stéroides ", puis réduction .de la delta v -androstène-3.bta-01-1.7 ..one obtenue. Il est commode dl'utiliser COULe agent reducteur le borohydrure du. sodium, l'hydrure d'aluminium et de lithium ou le borohydrure de lithium. 



   Le procédé de conversion de la déshydro-épi- 
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 androstérone en delta -a;ndrostène-3.bta-ol-16.-one con- siste à nitroser le groupe 17-cétonique du premier de ces composés au moyen de nitrite   d'isoamyle   et de tertio. butylate de potassium au sein de butanol tertiaire et 
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 à soumettre le composé lo-oximino-17-cétonique obtenu à la réduction de   todola   au moyen de zinc en poudre et d'acide acétique, de manière à former le composé 16-céto-   17-hydroxylé     correspondant.

   On   fait réagir celui-ci avec 
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 un chlorure d'ary1-su1fonyle cotnaie le chlorure de benzène sulfonyle ou le chlorure de p-toluène-sulfonyle, de manière à forcer le lC-céto-1?-aryl-sulÍ'onate, et on réduit le groupe 13-cetoniquè en groupe 1 -hydroJle au moyen d'un agent réducteur tel que le   borohydrure   de sodium, l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le borohydrure de lithium par 
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 exemple. La réaction du 16'-hydroxy-17-aryl-sulfonaie avec un hyjroxyde de métal alcalin provoque la ais.^¯o:.¯3x=., de 

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 l'acide aryl-sulfonique avec ..:'or.:ç,tOl1 de la delta  -a.drosne-.bt,a.ol-1S-one la position il e-usnt exec.pe d'un groupa fonctionnel quelconque. 



  Le stéréo aelta  - ËndroMne-S.cta.16. alpha-diol peut être obtenu par 6iQérisatioQ à delta 5-androstne-.0ta.13.tta-diol. Cette opération consiste à forcer ;du tii-tos3.late âe delta -a-'2Û.aW"-t?'E-'^ Vs..t l..s ^ ,?'-. -ü 2.0 par récotion avec le chlorure de p- 'iO¯LüÈn-Süî'011T1as puis p=r h':7.ra2JrS2 sélective de l'astei, en posiiion 11; avec formation du groupe hydroxy13 libre. 



  L' é91.G:E:rJ..sat1.0I en position J lô par réaction...... 10-p-: oluèr:?-su1for.:te de delta -andro, téne-û.btia.s iJe.'.,t3t. diol avec 1 acétate de sodium au sej-n diacide acétique i' o1 me le 15-acétate de delta -a:zâzostène-;3,iet:-..a2phadiole dont l'hydrolyse fournit l' i80è:t'e delta .5 -&10.1'".. ,O::,n:: ;:..b.t.a.l:.. a1yha-diol. 



  ;n peut 6;;,è;;le.,.ent ootanir le delta a-aïlda'O.Si',s.x2^.:.r p8t8,-lGï..pha-'d7.J2 par eSt8l.'l.t'3.cation de la delta --.c7.yostène-. bta-ol-1 -'on.e avec de 1-'anhydride acétique pour bloquer le groupe h3,-dr. yle en 83 et pour f orfier du 1,béta. acétoxy-delta 5-androstène-lS-one, puis par réduction du groupe 1.3-cétonique pour former le 3.b4ta-acétoxydelta  -anà osiène-13.béia-ol, Cn fait alors réagir ce 
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 dernier cociposé avec le chlorure de p-toluène-sulfonyle 
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 de manière . forcer le p-toluène-sulfonate sur l'atome de carbone lô, qui est épimerisé coudeie il a été dit par réaction acétique ü'échari5e avec formation de 5.bêtaacéta.-^lô.alpha-avétox;;- delta -androstène, le diacétate. étant ensuite hydrolyse en delta .5-2rostne-0.bta, 1&- 
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 alpha-diol. 
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  Ces composes peuvent E::ale,:.ent R'Gr'3 obtenus, suivent l'invention, en utilisant .Q:.:. matière de e9rt un etner en 03 de la delta -ü.,rcro.:v'ne-.nêGe.-o.-1.^o:.e , L'éther' désiré peut être obtenu à l'aide d'un a;'3':1t ét:,er'i.,::jl1t 

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 CO,llLIl6 le sulfate de diméthyle; le sulfate de diétl-iylej la sulfate de Ó.ibel1zyle, etc. "insie on peut partir de l'ether -.Rehylique S-éthylque S-propylique iJiyliq=ae, S-isoasylique, 3-a.nylique, 6-vinylique, cyclo.?entylpropyliÇ.116, 3-benzyliç,ue, 3 -t o 1 FJ.iq,ae ou. ànaphtylique de cette delta Ë-aiiàrosiéne-à,b@ta-ol-lô-one et soumettre le groupe 16-cétonique de ce dernier   composé   àla réduction décrite précédemment pour   l'orner   le composa 
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 16.0téi-hydroxy correspondant.

   Le groupe lô..b4ta.-hydroxy libre est alors converti en .p-toluène-sulfo;:1at( et celuici est épimbrisé au. iioyen d'étcétate de sodium au sein diacide acétique, avec fortriation du COih;)o.:e 12.a1p11aacétoxy. L'hydrolyse sélective donne le delta Z3-androstèilE à , b éta- é the r-lô , alpha- o 1 . Le groupe hydroxyle libre peut être éthérifié comme décrit. 



   Les deux groupes hydroxyle du delta 5-androstène-3 
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 bta.2ô.bGta-Ó.iol et du delta -ànmrostène-3, béta. îÈ,alpha. diol peuvent être facileaent esténfiës par réaction de ces composés avec par exemple de l'anhydride acétique, du chlorure de benzoyle, de l'anhydride   propionique,   du 
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 chlorure de palmityle, du chlorure de c 3rclopentyl-proçio nyle, etc.., avec formation du di-acétate, di-b;:>n,:oûte, di-propionate; di-palmitate oudi-cyclopentyl-propionate correspondant. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention   Mais   ne sont nullement limitatifs. 



   Exemple N  I 
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 On ajoute à 1 grande de delta 5-anjI'O;;t3;:1''-;;,.b4't.a.. ol-1'S-oïie <18.11", 80 ,01. de #,éthB1101 une solation d-2 .;' &l'6.;¯..e ce borohydrure de sodium àazs lui 1, ae ;..>t..iat"iol, et: on ..=a11iLient la teh1:,.er±;.ture au (itë.l.:1'': eú'lox'e a et 0Q S 2tni=1,nt 'ime heure et o.e;;J.8. On ajouts alors an ,,'1'¯::;'.), 

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 1\;;e.ctioL1.[lel 1 litre d'une solution aqueuse à éâ .µ3 de Cl¯lOlure de sodiucu, ce qui provoque la précipitation aa aelta -a.dro.tr e - bca-13. b .-aicl. Cn fait recris-   talliser   le produit au sein   d'une     solution   hyudromethanollque à 60% de méthanol contenant du carbone   décolorant..   



    Cn     obtient   un rendement de 88 % en delta 5-androstène- 3. 
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 bGta.16.bêta-diol fondant à 143-H4 5 C. Une n?G%"i-11,e cribcl2-iE.Ë.tion'e.u sen de méthanol aqueux à SO 5. élève le point de fusion à 146 - 147   C. analyse : C.lculé pour C:l9"''Ff3002 G 78,57 ; If lO,41 5 Trouvé : C 78,70 ; fi = 10,:':'4: 7. Le pouvoir rotatoire est (9É ) = -6lo (cône. l, 1 dans l'ethanol à >5 5,) . D 
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 .¯f r;.itiG e 1.

   Q 
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 On fait dissoudre mg, àe delta  -androstène-3 . bêta.l6..bGt.<.t-ciiol fondant à 145-145 5 C. dans environ 10   parties   en poids de pyridine sèche et on ajoute   environ   
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 10 parties en p 0 o.s d'anhydride acétique. un melne intimement et on laisse le   mélange   reposer pendant vingtquatre heures à environ 25  C , puis on   ajoute   environ   5CO   parties en poids   d'eau,   glacée pour précipiter le   di-   
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 acétate de delta 5-.:rastène-3.bta..6.bta--dâ.al. On sépare le produit par filtration et on le purifie par recristallisation au sein de méthanol aqueux à 80% Le   produit   force des aiguilles plates et soyeuses fondant 
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 à 127 6 - 12.60 C.

   Cn obtient un rendement de c8 1>g. 



  .......<.l J'" ,=aîc,u=1< po r 2 340 4 .. f..::: 3 e 7,3 1-5 l,'. 



  Trouvé : C ?3û E = ,1.: )-. L pouvoir rotatoire c-:i, CT.e E"'. <;t;s (ccnc. 1,C.,! #  .el1s le chloroforme). 

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 Exemple N  III 
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 Cn convertit le delta -.-:rotène-. c, I6. i 6101 en di-benzoate de delta 5-anârostène .b' c..lûp baviol par dissolution de 130 mg. du delta Ó-aIlcil'otil,ènè-3-bGtc -J c. bta,-â2c. dans 3 zal. de pyridin8 contenant 1,5 il. de chlorure de ben.oyle. lin saintient le mélange réactionnel   à. la   temperature ambiante   pendant   vingt-quatre heures et on précipite le   di-benzoate     :formé   par   a@uition   de 100 ml 
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 G'eau glacée.

   Cn purifie le produit par :r'8Cl':Lstal1isation o. plusieurs Z'et;T'2eS au sein d 1 etna.Gol aqueux à s..J ;"s 4'.'t obtient un rendement de 13j mg. de di-benzoate de delta 5-n.drosGène-3.bGa-16.bta--d3o:L sous forme de fines aiguilles soyeuses fondant à l13-193 5 C. Analyse. Calculé pour C ,-,..h,...,.., 4 : C 7'i:.;,48 E = 7 68 >1, Trouvé : C 7=à ,à,5 H = 7,70 %. 



   Exemplbe N  IV 
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 On ajoute 813 mg. de delta  -androstène-3.bta.16.   bta-diol   à une solution de 6   grammes   de chlorure de p- 
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 toluène-su3-fonyle dans 18 ml. de pyridine, tout en mainte na>nt le mélange réactïonnel à 01 C. On agite soi116usement le mélange et on le laisse reposer en revenant progressivement à la   température   ambiante.

   Au bout de vingt-quatre heures de séjour à cette   température,   on ajoute   lentement   de   l'eau,   placée au   mélange   de manière à précipiter le 
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 di-p-toll1ène-sulfonate de delta 5-endrostène-3.bêta.lô.bGtadiel. \-111 sépare le produit par filtration, on le lave à l' 6E'.1l at on le sèche, puis on le fait disfoudre dans 22 fnl. d'acu4tone exempte d'alcool et on ajoute f7 ml. d'(:\al1 contenant environ 0, S grar-n-.e diacide - ulfar iqi.e .

   La solution acide ainsi obtenue est alors chauffée au reflux . ;::8úCJ.a.nt';118.t:re 1 :'..eures, additionnée d'eau, puis concentrée par àistiîîation jusqa'à l'obtention d'un louche. 1>;tte 

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 hydrolyse sélective :['o::'.:,-:e 365 rJ2:. de lS-ü-tolu.èn8- 21fone.te de 0-e....'1ë.l'02t.;:;112 -3 .bta.l6. bSte.-é.iol, qu'on puri- 
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 fie par recristallisation au sein d'acétone en solution 
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 squeuse contensnt du carbone décolorant. Ce compose fond à i 1-1 6 C..dialyse : Jalculé g-o t-r li - :.. v -.:u.- v i7 U : ,5.3 : t.7 = ? .¯'-;... 



  '.!:1'OUVE; : tJ = 6; %é* 0n êpi.rise 130 :i. du L6-p-toJLuéxie-salto#iite précité par addition à 13 sil. diacide acétiqae pu-rifié contenant C, 8 ôra..w d'acétate de sodiam recèlent l'ondu. 
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 et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure, Le 
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 18-acët.ate de delta- ::;cir'osàne-:.bsta.l.alh:-â.oï Le sEp,re par refroidissement du fJ.él#ge réactionnel et Gcàzczon de 800 ull.  .'eau glacée. On maintient le mélange contenant le précipite à environ 6  C pendant vingt- 
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 quatre heures, on sépare le produit par filtration et on 
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 le sèche. Pour obtenir le delta5-androstène-3.bta.16. 
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 alpha-diol on saponifie 2'ester par addition du produit à 
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 une solution formée de lCO ml. de méthanol et de l ml. de solution d'hydroxyde de sodium contenant 1,3 gracie 1>' Î13râr.ox= yde et abandon du.

   Clélenge au repos pendant vinGt- <;'i1é.tr',? heures, à la te>;péz-atare axbiante. 011 secoue alors le Mélange alcalin dans une e.:19ou1e de décantation avec un :.;c: lange d' ther diethylique et à' u>-ie solution aqueuse '" t.:- i::..:..'e Ci' 1'..drJxe:le de soè.iuJú, de manière à obtenir une e.tr.cZzen sélective de la matière st6roYde. Ln sépare . l' c ..SZ' on le lave au f.:oyen C1' Gne solution aqueuse étendue d'.ct:z'o}:r,â2 de .so-iil1r.l, puis à l'eau.....;,r'6& e2irznaz an aa l' er.er, on fait recristalliser le résidu a deu:-: r.e;:ri&9S au r;.oyen d'un :;..élzng2 d'acétone et due ".;jkAll;-Tsolve '':11 puis à ,-18:"- reprises cl l'aide de :.: = .'.i01 c.li''.f 'c.-'. 



  """'t..;;;: ............. """ ";.) \..:-- î' aiie àe .....""""",......-,..J.J. --- ..,(..1'.. 



  7 '-71 obtient un rendement de 7: v. de delta- "1"-- ""0 ' téne-3*b4te*16 .alpha-diol fondant à 2L-1   C. 



  ..nslyse. Calcule 90ur Cl¯E.-,..,O.... : C = 7±157 ,. =:::: 1...1 ', 00 

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 EMI9.1 
 Trouve : ù- 7S,5C; -1 = ',.>>ce3 ,..;. Le pouvoir rotatoire est due (Q)2E -11Co (cône. 1,(,:?;. dens i' étiia--oi à -':6 ,:.). 



  -:3:-;Dle :'  VOn procède à l'acstylation de .S :... de del-ua -i:i¯.:r v..'. U::i  v.."rci,c.-G  ,'-GZ7,v fondant à 13..-l2C C. 



  B.Ll .ûßï 8T¯ d'  1.b.yë.r'ie acétique au sein de ;}J'''1':.i.n.2, et O¯1 sépara là ,.c'Ga-&f.'CG::;'-:iel.'a 5 - .t. ' 1,... 
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 forgea par addition d'eau, .--près séchage, on fait dissoudra 
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 l'acètat.e ainsi séparé dens 20 ml. c:' GGvc'te C1''liyr' a et on ajoute une solation de L/1-ù grbt.:;.u.2S de borûlVQJ.'Ul16 G.6 soaiaiii dans 0 Ni. d'éihaaiol, on ;!::..Lî;8 1I't:?.t.W:r.'.Il. et oxw.iûwe la solution reposer pendant quinze !üir:mt8Ë\ à îE.. te n;p e i at i,ire ambiante. Cn ajoute de 1/eau =iJ-s:c ==e pour '1'l1'É:C7..,2'Gv le bAt . t . 1t c:-<androstène-l3.bta--o3. 



  Cn' 031 sépare par filtration, qu'on lave SO.'4..ß';I1<?llr':i::c-!.'s à. 



  1.'e#u 8t qu'on sèche à 40  C. In introduit alors le produit dans une solution 6.e :2 gr8.::';;;es de chlorure de p-tolLl8113- !t1'U11Y:L dans .2..; atl. de pyriaine et on laisse le GIG1::;n2: reposer pendant deux heures à 0 . et pendant viTl;;;tqUC;1:,l\ heures à L6C -l . Le -aca-1ô-.P.Gu.nE¯..',ul'on.r; -"-1 5 bgta "'t< àà delta -c-nt-.ost .:ne-3,béta,16rc=icî est précipité de la 
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 solution par addition d'eau glacée, et le produit est' alors 
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 filtre; &Vl;. et iéciié. :uib on Cß."W..(.ï..'4'r.;-.".e le produit en Cib lr.c...l:.d¯vx'C. ,ßi oc tenir ,Le Q...GL'VC.In'.Wi. '.^.'ce.#.lQ. "ü.t:.E.l,'ti..4..::"v.4J.' a.;a.; ¯...,-ial.V1 par addition à une solution de 1,= re..,,;3i; ::'E,c9t±"Gt:1 de .'.

   G;:.LI.. réce::;':3nl, fendu dans .3-d: #ùl. d'acide é2\:.i'::3 purifie et chauffage eu r3:'::: ;2:1O:-l.t une heure; puie ):;ciitatic!1t:':;.r addition d'un- "ç:::3 , ;¯' e'C.'.;.;;. d'eau '1.^USA, (.:1 saponifie l'ester ainsi :o:-';;-2 ;J2 8.<:jitic.1. à. 



  '.:ne solution de S parties en poids ±'1-:=,-ii;>;;jr:ù> de .diu": pi=1#1 CO '-'!"-r¯ d'eau contenant làc f1 :'.-.1 V.u.:3 û '.L !¯- Jt: d3 ¯¯ -.¯'¯ :¯ =jj,3¯ st :..::'..i..:tiS'l1. :.:;,'3 la solution a±-1si cbt:":-:U2 j n¯ i..: .... '...i.''. 

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 ambiante pendant environ vinât-quatre heures. Cn procède au fractionnement de la solution alcaline en la secouant avec de   l'éther   diéthylique et une base aqueuse étendue dans un récipient approprié.

   Cn   soutire   la phase aqueuse et on lave la phase éther ethylique à deux reprises au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux étendu, puis on la lave   soigneusement   à l'eau.   Cn   épuise à fond le liquida aqueux provenant des lavages alcalins et aqueux au moyen d'éther, et on   mélange   les extraits   étherés.   On chasse l'éther par évaporation du mélange des extraits et on fait recristalliser à deux reprises au sein d'un mélange 
 EMI10.1 
 d'acétone et de 1I,)ellJrsolve B", puis au sein de méthanol aqueux.

   On obtient un rendement de 381 mg., soit 39% 
 EMI10.2 
 du rendement théorique, de delta 6¯aqdrostène-.bta.lô. alpha-diol, fondant à 213 5- 214 5 C.   exemple   N  VI 
 EMI10.3 
 On acétyle 151 mg. de delta 5-androstène-.bta.l.,. alpha-diol préparé   tiomnle   indiqué dans   l'exemple ?   V au sein d'un mélange de pyridine et d'anhydride acétique. Gn 
 EMI10.4 
 purifie le di-ac étate de delta d-andro stène -3 , bta.l6 . alph- diol par recristallisation au sein de méthanol; on obtient 169 mg. de paillettes en aiguilles fondant à   186 5 -   187 5C Une nouvelle recristallisation au sein de méthanol élève 
 EMI10.5 
 le point de fusion à 187-18705 C. Analyse. Calculé -cour i. G 7317Ô ; H ,15 5.

   Trouvé : G 7;..> c,'"  " '23344 ' .) 7 rouve: '" = H = 9,16   /  Le   pouvoir   rotatoire   est (Ó) 23 = -28 
D   (cône. ,  1,07% dans le   chloroforme).   



   Exemple N  VII 
 EMI10.6 
 Cn obtient le âi-ben#oate de delta 5-enroEtne -. cta.l6.alphs-diol par réaction du delta -a,rcro:.t ne-3. tA t[c.lê. a1;::1::3-6 iol avec le chlorure de 't,.DI:.O'16 au C3 in de 

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 pyridine. On fait cristalliser le   di-benzoate   fomé au sein d'ethanol aqueux à 95   7..., et   on constate qu'il   possède   
 EMI11.1 
 un point de fusion de 180 - 1810 . n.nal;se. Calct.ili pour C :,.-ï80 : C = '7g8; H = 7,6S .J..1....0.1. e . C 7b, 48; H   = 7,72   %. 
 EMI11.2 
 ilxe;.1r.! 19 o 'tfTi1 On rcduit e7E mg, de 3. bta-méthoxy-delta Ó-a..'1drostène-16-one fondant à ISo - l3ôO J par reaction avec un, solution de 0,8 graine de borohydrure de sodium dans SO 1, de méth6!lol à la température ambiante, pendant trente  ninutes.

   On précipite le 3. bta-fl1ethoxy-de1ta ô-androstène- 16. bdta-ol par addition d'eau au WélG:l'1ge reactionnel, en assurant une précipitation aussi complète que possible par   addition   de chlorure de sodium à l'eau ainsi ajoutée. 



  On fait recristalliser le précipité à deux reprises au sein d'une solution aqueuse de méthanol contenant du carbone 
 EMI11.3 
 décolorant, de manière à obtenir 700 mg. de 3...bta-méthoxydelta 5'-androstène-1S.b@.ta-ol fondant à 1J2 - 133  C. On en   purifie   environ les deux tiers par recristallisation au sein d'un mélange d'acétone et de "Skellysolve B", 
 EMI11.4 
 ;.Uii3 au sein de Í"léthano1. aqueux à 8t % ce qui donne li>4 1IJ de delta,5 fondant à 1,16 3 - 124  : , a:4TIL.IjrSC:.

   Calculé pour '" 2Cf1.3B g - 1 = ,0...; 11 = l. 3 d:. t Trouvé : C = 7S,02; H = lÔxi4 % Le pouvoir rotatoire est de (Ó)   29 '=   -70  (cône. 1,05% dans
D 
 EMI11.5 
 ., , e........., .,..,0" aqueux -CI ::; () .êJ[;ple; 1;0 IX Cn convertit le 3 .btç.-r:i8cthoxJ-delta 5-a..údr...,,:, tène- 13.*.-,-,tta-ol en 3.bta-xethoxy-delta --Gnâros t ene-,6. aloha-a3 p'aà  estérification du groupe 16.bta-hydroxy au moyen de, chlorure de p-to1uène-sulfonyle, de manière à 'ox:¯::r le l'-p-'to1une-cl11i'onate, et on épinérise celui-ci zou noyen 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 ô.J<.:.8éta.te de sodium fondu au. sein diacide &CtlCL:2, ça qui donne le 3 , béÉ *,-,;;étIno=iàr - 13 , a lpha- a± É t ox3.-lO ît éi 0¯1:'0}'¯- ^...nJV. li'v.:3.r Cn saponifie le 13-acétat5 par V.¯,^ i.Y...i C's dûproduit au reflux aa sein d 't-1e solution ;:r;

  -r042L.:¯C¯1,):!..lC¯l"¯ s t ¯r''i "" x r .-'1. de pGtùs=id21. -.àpTés séparation du. produit ON'.:\:, et recristallisation au. sein de r:,::.ke 11ysolve 1", puis ie methctnol &Clüt? rî.: on obtient le .ü;;"t&,-:L6thoxjT-..ielt . :iC'r^vSrtB-.ô-G...Ï?1.15.-0! sous f'or,:le de fines .;ü1.l..Lr,S ¯ ::J:.r-c'2' fondant à 1L.-1-=C :;...:-ill.a17se. Calculé poarC ,0 : o 2 78,89; H = 10,59       Trouvé : C 78,80 10,47 %   78,77   10,55%
Les détails de mise en oeuvre   précités     peuvent   
 EMI12.2 
 8tre fiioaifies dans le domaine de ...iülVß.12i1CeS 'tCr1ï21üc. sans qu'on s'écarte de l'invention. 



  :i.1. 1/ 'r ±1 Il le""" '? 1 0 1; S. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1.- Procédé de préparation de composés stéroïmes comportant un groupe hydroxy à configuration spatiale en alpha à la position 0 16, et des éthers et esters corres- pondants, consistant à utiliser comme matière de départ EMI12.3 la dela -androstene-3.beta-ol-16-one., ces composés stéroïdes répondant à la formule EMI12.4 EMI12.5 da:.s la4ùelle X est de z'ßâro;ée ou '"" ce groupe 8té::..nt un radical monovalent tel que les radicaux ;:#éih¯,le éthyle) tz'OTS;.2 buyle, a:.:rz2, vinyle, crclo;-3nt:rl?ro9yl::!, ac4t,nL., propionyle, batji,yls5 c;; clo-. tT:.î :.a-r;;1= ¯, [;::'lr.r:itrl"', bpnzyl'9, te,r1Z0:ILI?, tolyle ou Jr <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 i- . - 1' r o c é à é suivent la revendication 1 salon, :3f¯ß;.lw:

   on réduit la delta e,.ndroeêne-."'tû.-o1.-1-0 de ;..:sni.l':\ forcer le delta Ô- a-#ro< t àne -É.. l;#ta . l 1 . bétc--àio î, on esté:1ìe le delta -aniiosté=.ie-:1,b3t±,.13.1.?tE.-:J.iol de .-enivre a forcer on di-aryl-6ulfonat= de delta -aridrobt'la14ta,îÉ,à.#ta-iiol, on procède à 1'i'iJ'c.l,TU¯Ly'w-G' sélective d3 ce di-aryl-sull'onate de ;=1alaière à forcer le 16-arylsulfonate due delta ÔJ,.d'D.:WaCi.'V"'tJ.tJ'Glae.l..û'4'.OG"i.'.;i2y on fait réagir ce .-3-aryl-sulfonate de delta '-<nit-rJs;

   t4n>-#. EMI13.2 avec Lui acétate de métal alcalin au sein EMI13.3 à'i,c.Làe acétique pour epimeriser côa cotfiposcs et pour fortuer le la-acétate de delta -alaàifiosténe-à*véta.15. alpha-diol) puis on hydrolyse ce composé de Manière a former le delta -anàrostène-3.béta.lô.alpha-àîol. l.- Procédé suivant la revendication 1, selon lequel on estérifie la delta '='-sndrostène-3.bta-ol-16-one de manière à' forcer un 3-ester de delta -androstène-3.

   !.ava-o7.^.^one o. réduit le groupe cétonique, on fait réagir le 3-ester de delta 5-oand1 oitàne-3 b"<ùa.lô. oGa--:ïial obtenu avec un xm:la,..re d'axyl::'ony.e pour Lin ù-PS'Gex'-lz?e'.aû'tù-c^ü'yrl""St7..:;oiJ.r'7..'iie de delta "-em<àros.1;é.

   "le on fait réagir ce CC?:xl,i0: de, 1' &.= ±.i c,te de eodiu-t. da6 l'acide acëtiqae'de <ùi%.;J,x.à i'e à cet aryl-sulfonate et a forcer un 11 .b#ta- ester-13.al?ha-ac&t...te de delta -eaiàrost#rie-1,béta.16.' ;'.l;at.-.iâol9 et on hydrolyse ce di-estar de :n-ia1±re obbenir le dell-a -Ri'tros'c.ane-.b'&a..l6talpna"aiol.

   -w- frooédë suivant la revendication l selon lequel on fait réagir la. delta à-zô-airJst=n*-,ce.b@t.*-ol-1 "j-one avec un agent éthérifiant, !le ;,izàiiÉre forcer u-n 1-&ther- ù' une delta -androst:;ne-3btaol-13-one, on réduit ce composé de manière obtenir un 2-dt#;a; dcn delt,1, 5-1=,.-iifiJft;iim 5.bta.l$.bta-diol, on fait réagir le co;,ipocù h;,rira.rj,1.à <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 avec un 11G.... i.y(.tr2 d' &ry1.-suli'onyl; de ::c^w7.1-'... à l'O:, , Le . bta-ètl:.::r-13. t.ta-::.-.;l-sLl1fcnte de delta a -[nd1'o::;t.:...:cc e :,r s.

   La v s 1 v a ".s. lm..'."........ s on fait réagir ";:::,o:::+e11 diacide 21'71sû.1fo,:1iLle 3.1i¯ç ; '"tenu avec UIl 8..C .tc:.te de t n- 1 alcalin et de l'acide ccc 1 tï ¯ de cenière à forcer an :sbCtc:-î-.'!'.1CI'¯. : alpha-acétate ce delta -¯ùro6tene-3.ot.a.lo.alp-ùlol et o- hydrolyse ce composé de manière à forcer un 0-Gtl.,1' de v.2lT. û -GI:,'Td..tBX'iQ-:. D3'c',1¯J. c¯lLal:-.'.-a:e¯Ol. p-1.oîu,éne-1;li5Iates obtenus par le procédé SUiv81t les revendications 2, 3 et 4, co>iiprenzrt la di-(ptolu,ène-sulfonate) de delta o-an.â.xostns-:.b¯.2c.bt:dio1, le 16-(p-toluène s aitosate) de delta 5-androstène-3.

   . ta.l. bt:-dly le 3.bêta-acetat.e-l.bgta-(p-to111ènesci.li'onatejde delta 5-aaldioxtène-3,béta,16,bêia-àiol, et le 16.iéti-(p-ioiuèné--,suifonate) de .bta-a thoxydelta 5-androE.tène-16.bta-ol.

   6.- Composés stéroides obtenus par le procède suivant la revendication 1, c s.ractérisés par la formule EMI14.2 générale EMI14.3 EMI14.4 J::":.f laquelle X est je i iTi"Ji. ou 1:, 1 Éôl1- un radical . v,uOVc i.¯ w¯ 4 -c.2::" ÇY,2 les radicaux :.¯ y cthyle) ;W0',,,3'J¯v i:.c.- t.., -l7-, ::"'-t.'² le:, "'\1 :..:: -:l'2., C,,Y::toß ;;-1¯ :,; : , ±..2 ty:!-"'" , 1-.):: :. )l:c/ le, t1 t-l / j.e, c J- 10 .2: t.-l; r-er:: :'o:,:'l, ;l;.3"h:L 'Grle ) oé é11 L,' ié , :rGWZC"'1v Lv1" .i.? ou i¯è.; 1G .. .C 7.- 8o;..:?.)s; S.b'¯'Gi,..B 0..lÜ. ;:';.1 le :CG8±':; :12"jç1:l.t v:...'..e^¯ -1 "  ---n --:,;': 104.0.- 5 .- -...- r"" t:-.... -: 1- ""+... -J -; .1'.t. - :;..... ¯1. <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1

   8.- 2>,,.,>owe stéroïde obtenu par le procéaô Livab le. revendications ou 3; foru:é par le delta 0 "("a'l'O ., "- .... L É 1 T'''..... "'\ ,- 1 > bta.lc.alpp" iolt .- O:J.\?02 Eté:ro!5.e obtenu, par le procédé s?.ar:.:'v la r3'J'3.r:Ji6-tioTI 2, forelé par rt - d i ac ét ate de delta 5-[,2'.rQstà2-3.tG.16¯bta-diol.

   10. - Composé stéroïda Obt3TILl par le procéda suiv:-...... la revendication -:, formé par lLo .:; bP.tq-",.t '0 "-."c121r,e, v -&rlro 'Gbl1-l. bêta-al.

   11.- Coaiposé û't'rC'.C'CllÛ.'0' obtenu, par 18 procédé F.1:7..5! c..: la revendication 4, f oi;;::e par 102 lC-ace"t.,te i . I:n G 4L-' ,1..'#'ii-oôij"- delta Q ....,: 0 t:, 1 1- 1.. 1 12. - :C;a¯i'0 : 'G-'x"0'.ü' obtenu, par le procède i'11s.'..;. la :'1'L12J.2Cc"t.'G:i.Gi1 fornië pel' le C3.:Li..Ct'Gca'e de GT.L;: 0¯C<l- (.1.l'o::.;teùe- ."r. 't....b. c5.li2c^c-tï7.0L.

   13.- Composé stE::ro!de obtemi par le procède [\l1iv bit la revendication 4; i'o i,oeé par la ;;r. b@ta.-:J1ethox.ydette 5-nJro6tène-16. alpha-ol.

   ..i.', 1 '- À Tj ï 1 ù->o 1 ajoute