BE678891A

BE678891A -

Info

Publication number: BE678891A
Authority: BE
Priority date: 1966-04-01
Filing date: 1966-04-01
Publication date: 1966-10-03

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  "C8t<:1.ls - @pour la synthèse aes stfcroldesr 
Le   soussigné   M'ignore pas qu'aucun document joint au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature à apporter, soit à la   description,   soit aux dessins, des modifications de fond et déclaure que le contenu de cette note n'apporte pas   de     telles     modifications   et n'a d'autre objet que de signaler une ou   plusieurs     erreur:;     Matérielles.   



   Il   reconnaît,   que le contenu de cette note note ne 
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 peut avoir pour ,f1',;: de rendre vc.l.:<tal.  totalomont ou partiellement le- brevet, qui 1,: cri;, uccoj-ol sur la de..1'.nÜc de brevet   précitée   si   celui-ci   ne l'était pas en tout ou en partie en vertu de la   législation     actuellement   en   vigueur.   
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 Il ,u:aI'i!:;0 1.'.c.r.in.;tr.tion à joindre cette note au dossier du brevet et à   en   délivrer   photocopie.   

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   Citais  intermédiaires pour la synthèse des stéroldes. 
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  La présente invention concerne la 5cl7a-dihydroxy-20- étaylnec.àor.6-év;aylpréns.re-3-one et certains composés apparentés. 



   Les composés en question peuvent être préparés à partir de 17a-hydroxy (ou acyloxy) prégnénolone de la façon indi-   quée   par le schéma de réaction suivant, dans les formules duquel X   représente   un atome d'hydrogène ou de fluor, Y représente un radical méthyle, éthyle ou propyle et R représente un atome 
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 d hydrogène ou un radical acyle inférieur. 

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   Comme le montrent les formules, le   3-aonoacylate   (qui est de préférence le 3-acétate) de la   l7a-hydroxy-(ou   acyloxy) - 
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 prégnénolone (qui peut porter un atome de fluor cosse substituant en position 21) (Formule I) est transformé d'abord en 20-c6tal correspondant (Formule II) par trans-cétal isation,âe préférence à l'aide de 2- méthyl-2-éthyl-l,3-dioxolane. Toutefois, on peut utiliser tout diol saturé ou non saturé approprié ou toute source 
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 convenable d'un .diol. Par la suite, le stéroide subit l'époxydation à lealde diacide mêta-chloroperbenzoiquepqui conduit de façon exclusive à la formation d'un 5a ,6a-époxyâe tout en laissant le radical 2Q-(alkylène inférieur)-<?étal intact (Formule III). 



  D'autres peracides or3anîquesco=e l'acide peracétique, l'acide permaléique, l'acide perbenzolque et l'acide perphtaliç,ue,condu3,- sent à des résultats quelque peu moins bons. Par la suite, une réaction de   Grignard   avec un bromure   d'(alkyl   inférieur)magné- 
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 s.iUr:l"qu:t est de préférence le bromure de méthylmagnésium, permet de transformer l'époxyde en dérivé 5a-hydroxy 6a-(alkyl intérieur) (Formule   IV).  Ce radical alkyle inférieur peut être un radical 
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 méthyle éthyle ou propyle. La réaction avec l'iodure de aéthylmagnésîuia et le chlorure de méthylmagnésium est presque aussi efficace que la réaction avec le bromure de méthylmagnésiucn. 



   Le produit final, de formule V, est obtenu par oxydation à   laide   d'un complexe trioxyde de chrome-pyridine en solution dans de la pyridine, coince indiqué par G.I.   Poos   et   collaborateurs,     J.   Am. Chem. Soc. 75, page 422   (1953).   Ce procédé offre l'avantage que l'attaque par oxydation du radical hydroxyle en position 3 est absolument sélective, de sorte que le rendement en composé de formule V est bon. 



   Le composé préféré de formule V, à savoir la 5a,17a- 
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 dihydroxy-20-éthylënedioxy-6a-Néthylprégnane-3-one est un inter- médiaire important de la chimie des stéroldes en raison de sa transformation facile en nombreux   stéroïdes   d'intérêt connu ou 

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 prévisible. Par exemple, le composé peut être transformé en      
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 3,17a-diacétoxy-6-m*èthyl-3.5-Prégnadîùne-20-one par simple chauffage en solution dans de l'anhydride acétique contenant de l'acide para-toluènesulfoniaue. Ce diacétate d'énol est un agent   progestationnel   très actif par voie orale,comme indiqué dans le brevet américain n    2.889.342.   



   Par chauffage du composé de formule V   (où.   X et R représentent des atomes d'hydrogène et   Y   un radical méthyle) en solution acétonique en présence d'un acide   minéral fort, on     obtient   la 17a- 
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 hydroxy-ba-.mêthyl-proges térona qui est également, corme on le sait, un agent   progestationnel   actif qui, à son tour, peut être 
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 acylé facilement en position 17 pour donner de la .7a-acétoxy- 6a-métayl-progestêrone (Pro\ ira) , 
En outre, par un procédé en deux temps, le composé de formule V subit facilement la transformation en composé de la 
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 . formule suivante CH2X 1 C =0 ...

   ¯ (? .5 il 1 où X représente un atonie   d'hydrogène   ou de fluor, Y représente un radical méthyle, éthyle ou propyle, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle inférieur. La chaîne hydrocarbonée du radical acyle R comptantau maximum 8 atomes de carbone peut être un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée, par exemple méthyle, éthyle propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, t-butyle, n-pentyle, néopentyle etc. La chaîne hydrocar- 
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 bonée peut être également un radical cycloaliphatiq:, par 

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 exemple cyclopentyle, cyclohexyle, cyclopentylaéthyle, cyclohexyl- méthyle etc. 



   Le cétal cyclique en position 3 est de type éthylène- 
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 dioxy 1,2-propylènedioxy, 1,2 ou 2,3-butylnedioxy. Tes composés préférés sont la l'a-'nyd.roxy-3-éthylnedioary-6-méthyl-preg-5¯ ne-20-one et son 17-acétate (qui est également un agent progestat10nnèl très actif).Ces composés ont des propriétés progestationnel1e antiandrogënes et anti-oestrogène. Ce sont des agents hormonaux extrêmement actifs en administration par voie orale. 



  Sous de nombreux rapports, ces composés ont une activité plus importante que celle de composés connus pour leur activité en administration par voie orale et qui portent les mêmes substi-    tuants en positions 6 et 17,mais qui ont la structure ¯ 4,   3-cétone. 



   La haute activité de ces composés   aprs   administration par voie orale semble intimement associée à la structure 3-cétal 
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 5v6-méthyle. Des essais comparés ont permis d'établir que des composés analogues ne portant pas de radical méthyle en position 6 n'ont pas une activité élevée. D'autre part, des essais comparés à l'aide des dérivés précurseurs non cétalisés, 
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 e"est-à dire des 3-cêto,'-stsro5:des,ont indiqué que ces compo- sxs sont plus efficaces que les précurseurs en administration par voie orale. 



   Dans le cas du composé   17-hydroxylé,   la structure de 20 cétone est d'abord régénérée (à partir du   20-cétal)   en mettant le composé à digérer jusqu'au lendemain environ à la température ambiante en solution acétonique contenant une trace d'un acide 
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 fort,comme l'acide p-toluè.ns sulfonique,tandis que la solution est de préférence agitée. Seul le radical cétal est attqué et 
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 le radical 5a-hydroxyle n'est pas éliminé. Le second stade,qui combine une cétalisation et une déshydratation, peut être exécuté par une réactioncatalysée par un acide,avec un composé choisi 

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 dans la classe comprenant le 2.-méthyl-2-éthyl-1,3-dioxolane, le 2,2-diméthyldioxolane ou tout autre source appropriée de diol. 



  Une quantité catalytique (une trace à environ 1%) d'un acide fort .comme l'acide p-toluêne sulfonique convient comme catalyseur acide. Toutefois, de préférence, le second stade.conduisant à la cétalisation sélective en C-3 est exécuté par chauffage au 
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 reflux ou à l'ébullition dans le 2-métiyl-2-éthyl l,;r-dioxolane en présence d'acide p-toluème sulfonique (li.J. Dauben, B. Loken, H. J. Ringold, J. Am. Chem. Soc. 76, page 1359   (1956)).   L'ébullition prolongée dans ce milieu acide provoque simultanément l'élimination du radical 5a-hydroxyle faisant apparaître une double liaison en 5,6. 
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  La 17a-acylox,y-3-(alkylène inférieur)dioxy-6-alkylpreg- 5-ène-20-one peut être préparée en soumettant d'abord le composé de formule V ( R représente un atome d'hydrogène) à l'action d'un anhydride, de préférence l'anhydride   acétique contenant   une trace d'acide   p-toluène   sulfonique à des températures relativement basses. Ce traitement régénère la 20-cétone (bien qu'un peu d'acétate de glycol se forme comme sous-produit) par une réaction rapide, 
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 après quoi le radical 17a-hydroxyle subit l'acylation. Dans les con- ditions de la réaction,aucune élimination n'a lieu au niveau du 
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 radical 5a-hydroxyle qui ne subit pas l'acylation non plus.

   Par la suite, la 5a-hydroxy-17a-acyloxy-3,20.-dione est cétalisée sélec- tivement en pdsition 3 avec élimination du radical hydroxyle en position 5 faisant apparaître la double liaison en   5,6,comme   décrit ci-dessus pour le dérivé   17a-hydroxylé.   



   En outre, le composé de formule V (où X et R représentent des atomes d'hydrogène et Y représente un radical méthyle) s'est révélé convenir comme composé de départ pour la synthèse de la   17a-hydroxy-6a-méthyl-pregna-4-ène-20-one   et de ses esters. A 
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 cette fin, le composé subit une réduction de Wolff-Kishner classi- que.

   L'hydrazone est formée en premier lieu mais la réduction 

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 ultérieure de la fonction carbonyle en c-5 en un radical méthylène,par ébullition de   l'hydrazone   dans une solution concentrée d'hydroxyde de potassium et d'éthylène glycol,permet de constater,avec surprise,que le radical hydroxyle en position 5 est éliminé et que le produit obtenu est la   17a-hydroxy-6a-méthyl-   
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 prègna-4-ène¯2Q-one (identique aa composé obtenu par d'autres procédés comme dans le brevet américain n    3.192.202).   On est porté à croire que l'élimination a entraîné la formation d'une 
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 amine diénique tautomère éno11que 3,5 ou qu'une double liaison a   @   dû migrer de 5,6en   4,5,

  de   sorte que le radical méthyle vient occuper la position 6a équatoriale plus stable. La 20-cétone est régénérée par attaque classique, catalysée en milieu acide, du radical cétal. Si on le désire, le radical 17-hydroxyle peut êtreacylé. 
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  Confie indiqué ci-dessus, ls. 5a,17o-dihydroxy-20-alkyIfenedioxy-6j3- (alkyl inéri;ur) pxénane-3-ane est un composé intermédiaire très utile. On trouvera ci-après des formules indiquant de nombreux composés d'activité connue qui peuvent être   préparés   facilement par un procédé en un temps ou en deux temps   à   partir de cette oétone ou des composés correspondants substitués en 21 et 17. 
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   L'invention est davantage illustrée par les exemples   suivants.   
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 p;:x:,l'.J?LE 1. "'" 50 Acétoyy- 2O"éthylënedioxy¯preprna-5- ène-17a -oli 
Dans   un   ballon muni d'une colonne à remplissage et   d'un   dispositif à reflux total et prélèvement partiel, on chauffe au   reflux,en   prélevant 2 gouttes de distillat par minute, une 
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 solution de Ib g de 17a-hyâo-,°-acétox,pxegna-5-ne-20-one dans 600 ml de 2méthyl-2-Sthyl-- !,-dioxola.ne, 11 ml d'éthylène glycol et 300 mg d'acide   p-toluène   sulfonique mono hydraté.

   Après 7 heures de réaction, la totalisation de la fonction carbonyle 
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 en 20 est achevëe oomme l'indique la température qui se stabi-   lise à   118 C au sommet de la colonne (point d'ébullition du        dioxolane).     :La   détermination de l'indice de réfraction et le dosage volumétrique du distillât recueilli indiquent que de la   butanone   s'est formée dans un rapport molaire d'environ 1:1 par 
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 suite de la trans-cétalisation et a été éliminée. Le mélange   d   réaction est refroidi  lavé deux fois avec une solution aqueuse de carbonate de potassium 2N,puis concentré à siccité sous pression réduite. Le résidu est trituré dans de l'éther et le solide cristallin est recueilli par filtration,puis séché.

   Un 
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 échantillon analytique est obtenu par rec'ristallisation dans l'éther   diéthylique.  Pour la recristallisation, on procède par   extraction   dans un appareil de   Soxhlet.   On obtient 17,5 g de 
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 étal, J?11. : 3o5 G, (c').ù -66<' (chloroforme). 



  2 . yC"é;.'t E''if,nPJ,'  f:i3Oâ:rr..('G'Te:YÂ'CLa..rGicale-1a oZ A une solution contenant 12 g du 3-acétate de 17ahydroxy-prgnénolone cétal obtenu dans l'exemple 1 dans 120 ml de dichloroiaéthane, on ajoute (en .refroidissant dans un bain d'eau et de glace sous vive agitation mécanique) une solution de   -5 g d'acide   que dans 70 ml de   dichlorométhane.   Après environ 10 minutes de réaction, l'acide   m-chlorobenzoïque   

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 commence à précipiter. L'agitation du mélange dans le bain de refroidissement est poursuivie pendant 60 minutes au   total,puis   le mélange est conservé pendant 1 heure dans un appareil   frigori-   fique à très basse température.

   L'acide m-chlorobenzoïque précipité est séparé par filtration et le filtrat est lavé à deux reprises avec deux fois   200   ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium   2N,   séché sur du carbonate de potassium anhydre et évaporé   à.   siccité sous pression réduite. Le résidu est trituré dans de l'éther,puis les cristaux obtenus sont séparés par filtration, séchés et recristallisés dans l'éther (appareil de   Soxhlet).   On obtient 11,2 g de cristaux blancs, P.F.   214-217 C     (a)4   -63,8  (chloroforme). 



  EXEMPLE 3. 
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  2G-Ethylèneâior-6-méthylnrena.ne.- 8, 5.a,l']¯a.-t2lpl A une solution de 23,. ml de bromure de méthylmagnésium 3 dans de l'étLèr.dilu6aavec 23 ml de toluène, on ajoute (lentement à l'aide d'une ampoule à brome) une solution de 3 g de 3p-acétoxy-5a,6a-époxy-20-éthylènedioxypregnane-17a-ol (produit de l'exemple 2) dans 120 ml de toluène. Avait l'opération, l'appareil est rincé soigneusement à l'aide   d'argon     (Linde,à     99,996).   



  Une atmosphère   d'argon   est entretenue dans l'appareil pendant l'addition et le chauffage au reflux ultérieur. On sépare par distillation environ 25 ml de solvant (pour la majeure partie de l'éther) de façon à pouvoir amener la température du mélange de réaction au point d'ébullition du toluène. Au terme de la distillation, le mélange est chauffé au reflux pendant   26   heures. 



  Le mélange de réaction est refroidi en atmosphère d'argon. Par la suite, le mélange est additionné, goutte à goutte, par l'intermédiaire de l'ampoule à brome,de 12 ml d'une solution aqueuse sturée à 25  de chlorure d'ammonium.   Après   la fin de l'addition, le liquide opaque se divise en une couche surnageante limpide et un précipité blanc de sel de Mg++. Le liquide surnageant est séparé par décantation sur un   jOltre   et les solides sont soumis 

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 à une extraction par 3 parties d'éther, après quoi   l'extrait   est décanté sur le   mme   filtre. Les filtrats combinés sont concentrés à siccité sous pression réduite.

   Le résidu est recristallisé dans 
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 l'éther poux, donner 2,4 g de cristaux blancs, F.r . lb2-185 C,   (ci) 24   -68,w  (chloroforme). 
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  EJ#:#LB 4- a9.'rxihy drot20-é-hylènedio:T.a-métrxylaxe.ane-3-one (1) Une solution de 1,5 g du triol obtenu dans l'exemple 3 
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 dans 15 ral de pyridine est combines avec une suspension 3aune¯, agitée>comprenant 1,5 g de trioxyde de chrome dans 15 ml de pyridine. Le ballon de réaction   est fermé   et son contenu est   mélangé   intimement puis msi à reposer à la température ambiante jusqu'au lendemain (17 heures). Ensuite, le mélange de réaction est versé dans de l'eau, filtré et séché. La poudre brun foncé est soumise à   l'extraction à   l'aide de dichlorométhane. L'extrait est évaporé à siccité sous pression réduite, puis trituré dans de   l'éther.   On obtient   1,0 g   de cristaux de couleur crème pâle. 



  Une   re cristallisation   donne un -échantillon analytique ayant un 
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 point de fusion de 'r6-2Ia5 C, (a)' , -20,bu (chloroforme). 



  &1Q&J?Lb MtiUQj;j,OlL¯dELJ.Y21,:f:f'-ICishner d la 17 a-hydroX,'[-6o:-méthyl 'Pregna-"::. ètne0one Un mélange de 50 ml de diéthylene glycol, de 2,5 5 d'hydroxyde de potassium et de zur ml d'hydrate d'hydrazine est additionné de 4,0 g de 5a,17a-dihydroxy-20-éthylènedioxy-6i3-mé¯ thy1pregne-3-one. Le mélange obtenu est chauffé et agité à 115 C pendant environ 1 heure. L'eau formée par suite de la réaction est éliminée de façon continue à l'état de vapeur au moyen d'un courant lent et régulier d'argon traversant le ballon (non muni d'un condenseur). Le mélange est alors chauffé à environ 200 C et cette température est maintenue pendit environ 35 à   40   minutes, après quoi le mélange est refroidi environ jusqu'à la température ambiante, puis additionné de 300 ml d'eau 

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 et de glace.

   Les solides formés sont séparés par filtration, lavés à l'eau et   séchés,puis   recristallisés -dans l'éther pour donner la 17a-hydroxy-6a-méthylpregna -   4-ène-20-one   
 EMI13.1 
 P.F. 183-185 C, . ' 2,90, 5e9O, 7,40, 9el0e 12,40 /u. 



   Le 17-acëtate est obtenu en laissant reposer le composé 17-hydroxylé (2 g) jusqu'au lendemain entre 30 et 35 C en présence d'anhydride acétique (20 ml) contenant 200 mg d'acide p-toluène sulfonique monohydraté. Le mélange est versé sur de la gluce et agité pendant 1 jour après quoi le précipité brut est séparé par filtration et recristallisé dans le méthanol. 
 EMI13.2 
 



  On obtient ainsi 1,8 g de 17a-acétoxy¯6a¯méthylpregna-4-ène- 
20-one , P.F. environ   167-170 C.   



   Le dérivé   17-hydroylé   et le 17-acétate se sont révélés ', identiques (par mesure du point de fusion mixte et comparaison   @  des spectresinfrarouges) avec les composés correspondants obtenus par hydrogénolyse au moyen de nickel de Raney des 3-éthylène- thiocétals appropriés (voir George Kaumas, Irving Scheer, brevet américain n    3.192.202   du 29 juin 1565 et Irving Scheer, brevet américain   n    3.162.629 du 22 décembre 1964). 



    EXEMPLE 6.-   
 EMI13.3 
 1 a drox - -éth lènedio. -6-méth 1Y re a- -ène-20-one Une suspension de 1,0 g de 5a,17cc-dihydroxy-20-éthylènedioxy-6-méhylpregna-3-one dans 50 ml d'acétone est additionnée de 50 mg d'acide p-toluène-sulfoni.que monohydraté et le mélange est mis à reposer jusqu'au lendemain (20 heures) en étant agité à 20 C. Le mélange est additionné de 2   gouttss   de diéthylamine, puis concentré sous pression réduite   à   petit volume (environ 15   ml) .   Une addition prudente d'eau provoque la précipitation du produit décétalisé,brut qui est recueilli par filtration et séché. 



  Le spectre infrarouge n'indique pas la présence d'une bande d'absorp- 
 EMI13.4 
 tion due Lu groupe cétal ni à un groupe carbonyle a,(3-non saturé. Le composé est dissous dans 25 ml de 2¯méthyl-2-éthyl-i,5-dioxo- 

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 lane et additionné de 60 mg d'acide   p-toluène     sulfonique.     La-   solution obtenue est chauffée à l'ébullition dans un ballon muni   d'une   colonne à remplissage avec dispositif   à.   reflux: total et de prélèvement partiel correspondant à environ 40 plateaux théoriques au reflux total. Initialement, la colonne est maintenue à un taux de reflux d'environ 1:8 (deux pre-   mières   heures) puis de 1:60 jusqu'au lendemain ( 17 heures suivantes).

   Le lendemain matin.. la solution est refroidie et introduite dans un entonnoir de séparation et lavée deux fois avec des fractions de 25 ml de solution de carbonate de sodium 
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 2H. La couche de raéthylétLly1dioxola."le est séchée sur du carbo- nate de potassium anhydre, puis concentrée à siccité sous vide. 



  Le résidu cristallin est introduit   aans   la artouche d'un appa- 
 EMI14.2 
 reil de ohl,e et épuise à l'aida d'éther. La concentration de 1* extrait à petit volume donne 760 mj de cristaux, P.F. 213- 21501 (a9  '7Cdj.  (chloroforme) qui, après mesure du point de fusion, mixte et comparaison des spectres infrarouges, se révèlent identique à de la l7a-hydroxy-3¯é±hylénedioxy-6-méthylpregna- 5 ëno'"23-one préparée autrement. 



  T " 7>]' ;J::..:LE ? )LiAcétoxv--éthylèndi9.=9étr1fl¯gna-S-ènG-20-one Une suspension ce 1,0 g de a,l'Ia-ù.i;zyüroxy-20-êtzylène- â.o sc;-â'Gteaylp-renane-3-one dans 50 ail d'annydride acétique est additionnée de 50 a d'acide p-toluènesulfonique znonohydraté,puis le mélage est agité pendant 4 jours entre 0 et 5 C. Le mélange est ensuite versé sur 800 g de glace   pilée   et agité pendant 24 heures. Le produit de réaction est conservé en chambre froide pendant cette agitation et environ   seulement   la moitié de la glace fond.

   Le produit granulaire qui se torse estfiltré, lavé à   l'eau     (Jusque   fusion de la glace), remis en suspension dans une solution aqueuse de carbonate de   potassium   2N, filtré une nouvelle fois, lavé avec ae l'eau jusqu'à neutralité et séché. 

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  Les mesures dans l'infrarouge indiquent que le radical cétal a été attaqué et que la 20-cétone s'est reformée. Le radical hydroxyle en 17 est acétylé mais celui en5 est resté intact. Le produit est cétalisé à   l'aide   de   2-mêthyl-2   -éthyl-1,3-dioxolane en présence   d'acide   p-toluène-sulfonique,come décrit dans l'exemple 6,pour donner 800 mg   d'un   produit, P.F. 188-190 C (c)D -48    (chloroforme)   qui, par mesure du point de fusion mixte et comparaison des spectres infrarouges, se révèle identique à de la 17a-acétoxy-3-éthylèndioxy-6-méthylprena-5-ène- 20-one préparée autrement. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

REVENDICATIONS .- Procédé en un temps pour transforcer des composés EMI15.1 de formule CH2X 1 'C = 0 ###OR .Y CH en composés de formule CH ! 2 X Cl 0 OR <rfy x <Desc/Clms Page number 16> oùPO. représente un atome d'hydrogène ou un radical acylate, et Y représente un radical méthyle, éthyle ou propyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de départ avec un excès de 2-méthyl- EMI16.1 ?-.,.Yiy>.-1,3-d..oxoZsne, ae ;,2-ci,i.rr:éts;,lc;ioxolzne d'un diol ou. dune source appropriée quelconque de dio,en présence d'un catalyseur acide.

2,- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en EMI16.2 ce que la réaction est exécutée dans le 2¯inéthyl-2-éthyl-l,3- dioxolane en présence de quantités catalytiques d'aciae p-toluène sulfonique.

3.- Procédé suivant la revendication l, caractérisé en ce que le composé de départ,dans la formule duquel P représente un atome d'hydrogène ,est préparé initialement par scission du composé correspondant portant un radical éthylène dioxy en position 20 et un radical hydroxyle en position 17.

4- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de départ, dans la formule duquel R représente un radical acétate est préparéinitialement en soumettant à la scissin EMI16.3 et.2estéxif.cation de la 54sx7û-cxiriyûroxy-;r0-étty,;nedioxy-6:-éthyl pregnane-3-one par une réaction à l'aiae d'anhydride acétique qui est catalysée par un acide.

5. - Procédé de préparation d'une 53 hydroxy, 17a hydro- EMI16.4 xi (ou acyloxy) 2Q-(alkylène inférieur1) ÙiOX-Jr¯'bp-(a1ky1 inférieur) pregnane-3¯orie ou de son dérivé fluoré en position 21, caractérisé en ce que a) on cétalise le 3-uo.o-acylate de la 17c-hydroxy- (ou acyloxy)-pregnéolone ou de son dérivé fluoré en position 21 pour former le 20-cétal correspondant, b) on époxyde le composé EMI16.5 obtenu pour former un 5 6-époxyae, 20-cétal stéroide; c) on transforme le stéroïde,par une réaction de Grignard avec un halo- EMI16.6 génure de (allcyl inférieur) r.1agns1um en 20¯(alkylène inférieur) â3.o:v-6- ..hy7. inférieur) 3 jï, 5cL-aihydro, Yy,17c-hydroxy (ou acyloxy pregnane ou en son dérivé fluoré en position 21 ;

<Desc/Clms Page number 17> d) par réaction avec du trioxyde de chrome dans la pyridine, on forme la 5a hyàroxy, 17a(hydroxy ou acyloxy) 20-*clakylène inférieur) dioxy-6-(alkyl inférieur) pregnane-3-one ou son dérivé fluoré en position 21.

6. - Procédé pour scinder un cétal, caractérisé en , EMI17.1 ce qu'on agite de la 5a,l7a-dihydroxy-20-éthylènedIoxy-6pH2iéthyl- pregnane-3-one en solution acétonque,à une température environ égale à la température ambiante,en présence d'une quantité catalytique d'un acide fort.

7.- Procédé d'estérification et de scission d'un cétal, EMI17.2 caractérisé en ce qu'on agite un mélange de 5a,17a-dihydroxy-20- éthylënedioxy-6p-méthylpregnane-3-one et d'anhydride acétique, à une température inférieurà lr température ambiante,en présence de quantités catalytiques d'acide p-toluène-sulfonique, EMI17.3 de façon à former le 5a-hydroxy-1?a-acétoa-20-cétostéro,de .correspondant.

8.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé EMI17.4 en ce que la 5a,17a-dihydroxy-20-étnylènedioxy-6-méthylpregnane- 3-one est soumise à une réduction de Wolff-Kissner po.ur transformer le stéroïde en 17a-hydroxy-6a-méthylpregnane-4-ène-20-one, EMI17.5 9.- La 5a,17a-dihydroxy-20-éthylènedioxy-6p-méthylpregnane-3-one.

10.- Le 3-ac,étaxy-5a,ba-époxy-20-éthrlênedioxypregnane- 17a-01. 1 11.- Le 20-éthylénedioxy-6-méthylpregnane-g,5a,7.?a- triol.