CH354071A - Procédé de préparation de cétostéroïdes non saturés - Google Patents
Procédé de préparation de cétostéroïdes non saturésInfo
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Description
Procédé de préparation de cétostéroïdes non saturés Parmi les hormones stéroïdes à activité cortisoni- que utilisées en thérapeutique, la Al-déhydrocortisone (prednisone) et le Al-déhydrocortisol (prednisolone) ont acquis récemment une place très importante.
D'autres 3-cétostéroïdes diéniques 1,4 constituent des produits intermédiaires pour préparer soit l'un des composés précités, comme c'est le cas de la A1-déhy- dro substance S (17u,21-dihydroxy-Al,4-prégnadiène- 3,20-dione), soit, depuis plus longtemps, des estro- gènes comme c'est le cas de la Al@4-androstadiénolone ou des dérivés apparentés.
Pour accéder aux Ah4-3-cétostéroïdes de la série de l'androstadiène ou du prégnadiène, on peut soit utiliser des méthodes microbiologiques en mettant à profit les propriétés deshydrogénantes des ferments sécrétés par certains micro-organismes, comme l'ont montré parallèlement Vischer, Meystre et Wettstein (Helv. Chim. Acta, 195, 38, 835) et Hershberg et Collaborateurs (J.
Am. Chem. Soc., 1955,<I>77,</I> 4184), soit encore partir du dérivé 2,4-dihalogéné corres pondant au cétostéroïde diénique qu'on veut prépa rer, lequel, par double déhydrohalogénation, fournit le produit voulu, selon le schéma
EMI0001.0038
X et X' constituant dans cette formule des halogènes identiques ou non.
D'après ce qui précède, cette double déhydro- halogénation constitue la dernière ou l'avant-dernière étape de la synthèse du composé diénique cherché et intervient donc à un moment où le rendement, et sur tout la .pureté du produit, exercent une influence pri mordiale sur le prix de revient et la production.
Lorsqu'on essaie de déhydrohalogéner ces dérivés 2,4-dihalogénés par les méthodes usuelles (traitement à la collidine, passage par les dinitro-phény1hydr- azones ou semi-carbazones, ou traitement aux halo génures de lithium dans le diméthylformamide selon la méthode de Holysz (J.
Am. Chem. Soc., 1953, <I>75</I> 4432)), on se heurte à différentes difficultés dont la principale est constituée par la migration concomi tante de la double liaison 1,2 en 6,7. Cette constata tion des inventeurs est corroborée par la publication de Fried et Collaborateurs (J. Am. Chem. Soc., 1955, <I>77,</I> 4432 note 14).
En effet, ces auteurs préconisent, comme méthode de préparation de choix de l'acétate de 6-déhydro-9a-fluoro-hydrocortisone, l'action du chlorure de lithium au sein du diméthylformamide sur le dérivé 2,4-dibromé correspondant. A cette dif ficulté s'ajoute, dans le cas du passage par la dinitro- phénylhydrazone ou la semi-carbazone, celle du cli vage de l'hydrazone diénique. La présence du diène. 4,
6 indésirable se révèle immédiatement à l'examen du spectre U.V. du produit obtenu qui montre la pré sence de deux maxima d'absorption avec très souvent prépondérance du diène 4,6.
Le produit réactionnel étant constitué par un mélange de diènes 1,4 et 4,6 ainsi que de produit de départ non transformé ou altéré, on est obligé de recourir à une purification laborieuse par cristallisa tion fractionnée très poussée ou par chromatographie, et les rendements en diène 1,4- cherché sont souvent assez bas. C'est ainsi que Herzog et Collaborateurs (J.
Am. Chem. Soc., 1955, 77, 4782) obtiennent, au départ de 20 g de 17a-hydroxy-21-acétoxy-prégnane- 3,11,20-trione, après dibromuration et débromhydra- tation, seulement 2,4 g d'acétate de Al-déhydro- cortisone.
Dans son brevet suisse No 324083, la titulaire a décrit un procédé de préparation de cétostéroïdes a-bromés convenant particulièrement bien à l'obten tion de 3-cétostéroïdes 2,4-dibromés, aussi bien en série allo qu'en série<I>normale</I> et permettant notam ment un accès facile à la 2,4-dibromo-androstane- 3,17-dione, aux esters en 17 de la 2,
4-dibromo an- drostanol-3-one et à la 2,4-dibromo-17a-hydroxy- prégnane-3,11,20-trione.
D'autres 3-cétostéroïdes 2,4-dibromés peuvent être préparés par des procédés qui font l'objet des brevets suisses Nos 337840, 339202, 340506 et 345003.
L'objet de la présente invention est un procédé de double déhydrohalogénation des 3-cétotstéroïdes dihalogénés en position 2,4- de la susdite formule A appartenant à la série allo ou à la série<I>normale,</I> les dits cétostéroïdes pouvant faire partie du groupe de l'androstane, de l'étiocholane, de l'allo-prégnane ou du prégnane et tous analogues à chaînes ramifiées en 17.
Ces cétostéroïdes peuvent porter dans les noyaux B, C et D d'autres substituants, notamment des grou pes hydroxyles libres ou estérifiés, des groupes car bonyles libres ou bloqués et, s'ils appartiennent à la série du prégnane ou de l'allo-prégnane, leur chaîne latérale comportera un carbonyle ou un ester d'énol en position 20, un groupe méthyle libre ou halogéné ou une fonction acyloxy en 21.
Le nouveau procédé selon l'invention est remar quable en ce qu'il fournit, de façon pratiquement exclusive, le diène 1,4 cherché, l'analyse spectrogra- phique révélant l'absence de l'isomère 4,6 facilement décelable par son maximum d'absorption caractéristi que différent du maximum d'absorption du diène 1,4.
On a en effet trouvé que si l'on traite à chaud un 3-cétostéroïde 2,4-dihalogéné par un excès (géné ralement un poids égal) de carbonate de lithium, en présence d'un amide disubstitué comme le diméthyl- formamide, il y a formation concomitante d'halogé nure de lithium, en même temps que s'opère la dou ble déhydrohalogénation en 1,4, sans formation simultanée de diène 4,6.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on traite un 3-cétostéroïde dihalogéné dont le cycle A présente la structure
EMI0002.0067
dans laquelle X et X' constituent des halogènes iden tiques ou non, au sein d'un amide disubstitué d'un acide gras inférieur, à chaud, avec un produit ren fermant du carbonate de lithium.
La réaction, assez lente au début, progresse ensuite plus rapidement, toujours en présence d'un excès de carbonate de lithium. Ce dernier n'étant pas soluble dans le milieu réactionnel, on peut le mainte nir en suspension par une bonne agitation. Après précipitation par l'eau acidulée pour dissoudre le carbonate de lithium, on obtient le cétostéroïde di- énique cherché, qui est généralement pur après une seule recristallisation. Les rendements sont élevés.
Un mode d'exécution du présent procédé con siste à employer un mélange halogénure de lithium- carbonate de lithium et peut ainsi accélérer la ré action.
EMI0002.0085
<I>a) Par le bromure de lithium seul:</I> A 50=0 de diméthylformamide on ajoute 2,6 g (0,03 mol.) de bromure de lithium anhydre.
Puis on fait passer un courant d'azote dans la solution et l'on ajoute 5,52 g (0,01 mol.) de 17- benzoate de 2,4-dibromoandrostane-17p-ol-3-one et chauffe sous agitation et barbotage d'azote pendant deux heures à 90-95 C. On refroidit et verse dans 200 cm3 d'eau. Le produit est traité comme en b). F = 1800 C.
D'après le spectre U.V.
a, max. = 231,5 mu avec a = 18 000 min. = 251 m#t avec E = 9 250 1 max. = 2.83,5 mtt avec E = 16 900 Le produit de débromhydratation contient 60-61 0/a de 17-benzoate de A4,6-androstadiène- 17(3-ol-3-one et 36-37 a/o de 17-benzoate de Ai,
4_androstadiène-1 7p-ol-3-one. <I>b) Par le mélange bromure de</I> lithium- carbonate <I>de lithium</I> A 50 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 2,6 g (0,03 mol.) de bromure de lithium anhydre et 2,2 g (0,03 mol.) de carbonate de lithium anhydre.
On fait passer un courant d'azote et ajoute 5,52 g (0,01 mol.) de 17-benzoate de 2,4-di- bromo-androstane-17p-ol-3-one de formule A (préparé selon l'exemple 5 du brevet suisse NI, 324083) et chauffe le mélange sous agitation et sans interrompre le barbotage d'azote pendant quinze heures à 90-950 C. On refroidit à la tem pérature ambiante et verse dans 200 cm3 d'eau contenant 5 cm3 d'acide acétique. On essore, lave à l'eau, sèche et recristallise dans l'acétone.
On obtient ainsi 3,1 g de 17-benzoate de A14-andro- stadiène-170-ol-3-one de formule B, soit un ren dement de 80%, F=221 o C, [a]20 =+122, (c=1%, chloroforme), a max. = 235 m[. avec F,= 24450 et 1. = 283,
5 m#t avec F=1500. Le produit ne renferme donc pas de diène 4,6.
EMI0003.0034
<I>a) Par le chlorure de lithium seul</I> A 20 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1 g (0,025 mol.) de chlorure de lithium anhydre. En faisant passer un courant d'azote, on ajoute 1,78 g de 2,4-dibromo-androstane-dione de formule C préparé selon l'exemple 6 du brevet suisse No 324083, [a120 = + 390 (c =1 0/0, chlo roforme). On chauffe sous azote et agitation pen dant deux heures à 95o C, refroidit et verse dans 200 cm3 d'eau. On essore, lave à l'eau et sèche.
On obtient 0,82 g, F = 1460 C, [a]20 = + 1260 (c = 1 0/0, éthanol). Le spectre U.V. montre Imax. = 280 m#t avec s = 17 450 Mnf. = 245 mg avec s = 6 000 Le produit renferme par conséquent 64-65 % de A4,6-androstadiène-3,17-dione et 8 % de A1,4- androstadiène-3,17-dione de formule D.
<I>b) Par le mélange chlorure de lithium-</I> <I>carbonate de lithium</I> On opère comme dans l'exemple a), mais on introduit au début 2 g de carbonate de lithium. Le produit obtenu est constitué exclusivement par la AM-androstadiène-3,17-dione, F = 139o C, [ ]20 = + 1140 (c =1 0/0, chloroforme), @max. = 244 ml, avec s = 16 200.
EMI0003.0064
A 100 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 5,2 g (0,06 mol.) de bromure de lithium anhydre et 4,5 g (0,06 mol.) de carbonate de lithium anhydre.
Sous agitation et sous courant d'azote, on ajoute 4,9 g de 17-acétate de 2,4-dibromo-étio- cholane-170-ol-3-ane de formule E (0,01 mol.) et porte à l'ébullition sous reflux pendant une heure. On refroidit et verse le mélange dan> 300 crus d'eau glacée renfermant 10 crus d'acide acétique. On essore, lave à l'eau et sèche.
On obtient 3,2 g (soit un rendement de 98 0/0) de 17-acétate de Al,4 - androstadiène -17(3 - ol-3-one, F= 151ô C de formule F.
Après purification par empâtage avec l'éther isopropylique, essorage et séchage, on obtient 3,02 g (soit un rendement de 92 0/0) de produit pur, F=152,50 C, [a]20 =+30 , (c = 1 0/0, éthanol), @max. = 245 mou avec s =15 100, ce qui dénote l'absence complète du diène 4,6.
En opérant dans des conditions identi ques avec seulement 0,087 g (0,001 mol.) de bro mure de lithium pour 4,5 g (0,06 mol.) de carbo nate de lithium et 4,9 g (0,01 mol.) de 17-acétate de 2,4-dibromo-étiocholane-17p-ol-3-one, on obtient 3,2 g (98 %) de 17-acétate de Al>4-andro- stadiène-17(3-ol-3-one, F = 150 C, [a]20 = + 32,5- (c = 1 0/0, éthanol).
Après purification par l'éther isopropylique, on recueille 2,95 g (90'0%), F. (instantanée) = 152,5 C, [a] D = 30 (c = 10/0, éthanol).
<I>b) Par le carbonate de lithium seul</I> Dans 40 ce de diméthy1formamide chauffé à 1000 C, on introduit, en agitant, sous barbotage d'azote, 2 g de carbonate de lithium anhydre, puis 2 g de 2,4-dibromo-17(3-acétoxy-étiocholane-3- one. On chauffe pendant une heure au reflux, defroidit, filtre et précipite par l'eau. Après lavage, on recristallise dans l'acétate d'éthyle.
On obtient ainsi 42 % de 17p-acétoxy-Al.4-andro- stadiène-3-one, F = 1520 C, [a]20 = + 32- 2 (c = 2%, chloroforme) ; @max. = 244,5 mil, E = 15 700, ce qui indique l'absence de diène 4,6.
EMI0004.0026
A 50<I>ce</I> de diméthylformamide, on ajoute 0,87 g (0,01 mol.) de bromure de lithium anhydre et 4,5 g (0,06 mol.) de carbonate de lithium anhydre.
Sous barbotage d'azote et agitation, on introduit 5,04g de 2,4-dibromo-17cc-hydroxy-prégnane-3,11, 20-trione de formule G, F = 245 C, M<B>D</B> = + 62o (c = 1 010, acétone) préparée selon l'exemple 4 du brevet suisse No 324083. On chauffe pendant quinze heures à 95-100 C en maintenant l'agitation et le courant d'azote. Après refroidissement, on verse dans 500 ce d'eau renfermant 10 cm3 d'acide acétique. On essore, lave à l'eau et sèche.
On obtient 3,08 g de 17a-hydroxy-Ah4-prégnadiène-3,11,20-trione de for- mule H (soit un rendement de 90'%), F = 242o C, [a]D = + 1500 (c =1'0/0, chloroforme). Ce composé est nouveau.
<I>Analyse:</I> Cz1H";04 = 342,42 Calculé: C 73,66,% H7,65% 018,69% Trouvé: C73,6 % H7,7 % 018,7 0/0 Le spectre U.V. (@max. = 239,5 mu avec a = 14 650) montre l'absence totale de diène 4,6 vers 283 mu.
EMI0004.0066
<I>a) Par le carbonate de lithium seul</I> Dans 35 eml de diméthylformamide, on intro duit, sous courant d'azote et agitation, 4,5 g de carbonate de lithium anhydre (0,06 mol.), puis on ajoute 5,6 g de 2a,4p-dibromo-17a,21-acét- oxy-prégnane-3,11,20-trione (0,01 mol.). On chauffe pendant cinquante heures à 95-100 C en maintenant le courant d'azote et l'agitation. On refroidit et verse le mélange dans 200 ce d'eau et 10 ce d'acide acétique.
Après essorage, la vage à l'eau et séchage, on obtient 3,6 g (soit un rendement de 90 0/0) de 21-acétate de AI-dé- hydrocortisone brute exempte de résines. Le spectre U.V. révèle @max. = 239,5 mu.
avec E = 11 000 @max. =<B>285</B> mu avec e = 700 Le produit renferme donc 70 % d'acétate de Al-déhydrocortisone avec absence complète du diène 4,
6. Il reste environ 20 % de produit non transformé.
<I>b) Par le mélange bromure de lithium-</I> <I>carbonate de lithium</I> A 35 ce de diméthylformamide, on ajoute 2,6 g (0,03 mol.) de bromure de lithium anhydre et 4,5 g (0,06 mol.) de carbonate de lithium anhydre.
Sous forte agitation et courant d'azote, on introduit 5,6 g (0,01 mol.) de 2u,4r-dibromo- 17a - hydroxy-21-acétoxy-prégnane-3,11,20-trione et, sans interrompre le courant d'azote et l'agita tion, on chauffe quinze heures à 95o C. On re froidit, verse le mélange dans 200 cm; d'eau et 10 ce d'acide acétique. On essore, lave à l'eau, sèche. On obtient 3,92 g (soit un rendement de 98 0/0) d'acétate de Al-déhydrocortisone pratique ment pur.
F = 222-232 C, [a]D =<B>4183a</B> (c = 1,%, dioxane) avec imax. = 239,5 mu. avec e = 14 300 et @ = 285 m#t avec s = 600. Le diène 4,6 correspondant est donc absent. Le produit est purifié pour analyse par recristallisation dans l'acétone.
Il fournit 3,6 g (soit un rendement de 90'0/0) d'acétate de Al-déhydrocortisone puris- sime, F = 225-2350 C, [ ]20 = + 1850 (c = 1 0/0, dioxane), @max. = 239,5 mit avec 3 = 14 950 et # = 285 m#t avec s = 600.
EMI0005.0027
La 2a,4(1-dibromo-17a-hydroxy-21-acétoxy-pré- gnane-3,20-dione de formule L, de départ, est pré parée comme suit, en appliquant le procédé de bro- muration dans le dioxane décrit dans les brevets cités à la page 4 de ce texte.
On dissout 39 g (0,1 mol.) de 17a-hydroxy-21- acétoxy-prégnane-3,20-dione, F = 197o C, [a]2 = + 68o 2 (c = 1 0/0, éthanol) dans 600 cm3 de di- oxane anhydre. On ajoute 1 cm3 d'acide acétique à 50 % d'acide bromhydrique sec,
puis introduit très rapidement 36 g de brome dans 100 cm3 d'acide acétique. La température s'élève de 10o C environ. Après avoir vérifié que tout le brome a été absorbé, on ajoute 300 cm3 d'eau distillée. La solution ainsi obtenue est versée lentement sous agitation dans 6 litres d'eau. Le produit dibromé précipité est essoré et lavé à l'eau, puis séché sous vide à la température ordinaire.
On obtient 54 g de produit brut titrant 29 à 29,5 % de brome (théorie 29,2'%). Après recris- tallisation dans le mélange acétate d'éthyle-hexane, on obtient la 2a,4(3-dibromo-17a-hydroxy-21-acét- oxy-prégnane-3,20-dione de formule L, pure, [ ]D = -16 4 (c = 0,5 0/0, acétone).
Calculé<B>:</B> Br 29,2 0/0 Trouvé : Br 29,1'% Le même produit peut également être obtenu, avec les mêmes rendements, à partir de la 4-bromo- 17a-hydroxy-21-acétoxy-prégnane-3,20-dione par bromuration dans les mêmes conditions.
A 35 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 2,6 g (0,03 mol.) de bromure de lithium anhydre et 3 g (0,04 mol.) de carbonate de lithium anhydre.
On agite la suspension sous azote et introduit 5,4 g de composé de formule L préparé comme on vient de l'indiquer. Le mélange réactionnel est chauffé sans interrompre l'agitation ni le courant d'azote pen dant vingt heures à 95-100c, C. On refroidit et verse dans 100 cm3 d'eau et 10 cm3 d'acide acétique. On essore, lave à l'eau et sèche. On obtient 3,7 g de 21- acétate de Al-déhydro substance S de formule M.
Le produit est purifié par recristallisation dans le mélange acétone-hexane et fournit 2,7 g de 21-acét- oxy-17a-hydroxy-Ai>4-prégnadiène-3,20-dione, F = 2270 C, [a] D = + 780 (c = 0,5 0/0, acétone) ; spectre U.V. @max. = 245,5 mec avec E = 14 650.
Par saponification de l'acétate, on obtient la Al-déhydro substance S, F = 258o C.
<I>Analyse:</I> Cs1H.,804 = 344,44 Calculé: C 73,22 % H 8,19:()/o Trouvé : C 73,0 % H 8,2 0/0 Spectre U.V. ?.max. = 245 mu, avec 8 = 15 280. Le produit ne renferme pas de diène 4,6.
EMI0005.0122
A 36 cm3 de diméthylformamide, on ajoute, sous courant d'azote et agitation: 1,75 g de bromure de lithium anhydre et 1,75 g de carbonate de lithium sec, puis on introduit, sans interrompre le barbotage du gaz ni l'agitation, 3,6g de 2a,4(3-dibromo-11(3, 17a-dihydroxy-21-acétoxy-prégnane-3,20-dione de formule N, préparée selon l'exemple 5 du brevet suisse No 345003, [a]D = 00 2 (c = 0,5 0/0, acétone) et maintient pendant quinze heures à 97 C, on refroi dit,
verse dans le mélange 350 cm3 d'eau glacée et 8 cm2 d'acide acétique. Le précipité est essoré, lavé à l'eau puis séché. On obtient 2,4 g, soit un rende ment de 93 %, d'acétate de Al-déhydrocortisol brut de formule P. Après purification par recristallisation en acétone, on obtient l'acétate de d1-déhydrocortisol pur, F = 2440 C, [a]D = + 1150 (c = 1 /o, dioxane), ?,max. = 243 mu, avec e = 14 400.
EMI0006.0012
Dans 60 em3 de diméthylformamide, on dissout 5,83 g (0,01 mol.) de 2(3,4(3,21-tribromo-17a-hydroxy- prégnane-3,11,20-trione de formule R, préparée selon l'exemple 1 du brevet suisse No 339202, [ ]ri = + 83,51) (c = 1 /o, acétone), F (décomposition) = 2310 C, et ajoute 6 g de carbonate de lithium anhydre (0,08 mol.).
Sous agitation et courant d'azote, on introduit 2,9 g de bromure de lithium anhydre (0,033 mol.) et chauffe sans interrompre le courant gazeux et l'agitation pendant dix minutes au reflux du diméthylformamide. On refroidit et verse dans l'eau glacée contenant 20 cm3 d'acide acétique. On essore le produit précipité, le lave à l'eau et sèche sous vide.
On obtient 3,35 g de produit brut (soit un rendement de 80 /o), [a]20 = + 171 (c = 1 %, di- méthylformamide). Le spectre U.V. montre que Imax. = 239 mu avec e = 14 800.
Après empâtage dans l'acétone, on obtient la 21-bromo-17a-hydroxy- Ol,4-prégnadiène-3,11,20-trione pure de formule S, F (décomposition) =<B>2510</B> C, [a] D = + 1771, (c = 1 /o, diméthylformamide), #max. = 239 mu avec = 15 000.
EMI0006.0055
<I>Analyse:</I> <SEP> C@1H<I>#,</I>5O4Br <SEP> = <SEP> 421,33
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 59,85 <SEP> /o <SEP> H <SEP> 5,98 <SEP> a/o <SEP> <B>0</B> <SEP> 15,19 <SEP> % <SEP> Br <SEP> 18,97 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 60,1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 15,4 <SEP> <B>%</B> <SEP> Br <SEP> 18,95 <SEP> %
EMI0006.0056
En traitant, dans des conditions strictement iden tiques à celles de l'exemple 8, la 2a,4(3,21-tribromo- 17a-hydroxy-prégnane-3,11,20-trione de formule T, préparée selon l'exemple 2 du brevet suisse N@1 339202, [a]21 = - 40 (c = 0,5 %, acétone), F (décomposition) = 2.30-235 C,
on aboutit de même à la 21-bromo-17a-hydroxy-Ol,4-prégnadiène-3,11, 20-trione pure de formule S identique en tous points de vue au composé décrit dans l'exemple précédent.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de cétostéroïdes A1-4-di- éniques, caractérisé en ce qu'on traite un 3-cétosté- roïde dihalogéné dont le cycle A présente la struc ture EMI0006.0073 dans laquelle X et X' constituent des halogènes iden tiques ou non, au sein d'un amide disubstitué d'un acide gras inférieur, à chaud, avec un produit ren fermant du carbonate de lithium.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on emploie, comme produit renfermant le carbonate de lithium, un mélange comprenant en outre le bromure, le chlorure ou l'iodure de lithium. 2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on emploie un mélange constitué par un excès de carbonate de lithium et une quantité d'ha- logénure de lithium d'au moins 0,1 mole par mole de cétostéroïde dihalogéné. 3.Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on emploie du carbonate de lithium seul. 4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le solvant employé est le diméthylform- amide. 5. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la température réactionnelle est située entre 70 C et le reflux du solvant. 6.Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on traite la 2,4-dibromo-17[3-benzoyloxy- androstane-3-one par un mélange bromure de li- thium-carbonate de lithium au sein du diméthylform- amide et puis en ce qu'on ajoute au mélange ré actionnel de l'eau acidulée pour précipiter la 17(3- benzoyloxy-01,4-androstadiène-3-one. 7.Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on traite la 2,4-dibromo-androstane-dione par un mélange chlorure de lithium-carbonate de lithium au sein du diméthylformamide puis en ce qu'on ajoute au mélange réactionnel de l'eau acidulée pour précipiter la A1@4-androstadiène-dione. 8.Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on traite la 2,4-dibromo-17(3-acétoxy-étio- cholane-3-one par un mélange bromure de lithium- carbonate de lithium au sein du diméthylformamide, puis en ce qu'on ajoute au mélange réactionnel de l'eau acidulée pour précipiter la 17(3-acétoxy-andro- stadiène-3-one. 9. Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 8, caractérisé en ce que la réaction a lieu en présence d'un excès de carbonate de lithium. 10.Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on traite la 2,4-dibromo-17u-hydroxy-pré- gnane-3,11,20-trione par un mélange bromure de lithium-carbonate de lithium au sein du diméthyl- formamide, puis en ce qu'on ajoute au mélange ré actionnel de l'eau acidulée pour précipiter la 17a- hydroxy-41-4-prégnadiène-3,11,20-trione. 11.Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on traite la 2a,4(3-dibromo-17a-hydroxy-21- acétoxy-prégnane-3,11,20-trione par un mélange bro- mure de lithium-carbonate de lithium au sein du diméthylformamide, puis en ce qu'on ajoute au mélange réactionnel de l'eau acidulée pour précipiter l'acétate de 41-déhydrocortisone. 12. Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 11, caractérisé en ce que la réaction a lieu en présence d'un excès de carbonate de lithium.13. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on traite la 2a-4(i-dibromo-17a-hydroxy-21- acétoxy-prégnane-3,20-dione par un mélange bro mure de lithium-carbonate de lithium, puis en ce qu'on ajoute au mélange réactionnel de l'eau acidulée pour précipiter la 21-acétoxy-17a-hydroxy-Ol>4-pré- gnadiène-3,20-dione. . 14.Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on traite la 2a,4(3-dibromo-11(3,17a-dihydr- oxy-21-acétoxy-prégnane^3,20-dione par un mélange bromure de lithium-carbonate de lithium au sein du diméthylformamide, puis en ce qu'on ajoute au mé lange réactionnel de l'eau acidulée pour précipiter le A'-déhydrocortisol. 15.Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on traite la 25,4p,21-tribromo-17a-hydroxy- prégnane-3,11,20-trione par un mélange bromure de lithium-carbonate de lithium, puis en ce qu'on ajoute au mélange réactionnel de l'eau acidulée pour préci piter la 21-bromo-Ol>4-prégnadiène-3,11,20-trione. 16.Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on traite la 2a,4(3,21 tribromo-17a-hydroxy- prégnane-3,11,20-trione par le mélange bromure de lithium-carbonate de lithium, puis en ce qu'on ajoute au mélange réactionnel de l'eau acidulée pour préci piter la 21-bromo=41,4-prégnadiène-3,11,20-trione. 17.Procédé suivant la revendication et les sous revendications 1 à 16, caractérisé en ce que le pro duit renfermant du carbonate de lithium est un mé lange halogénure de lithium-carbonate de lithium.
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