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Publication number: BE549736A
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Description


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  La présente invention a pour objet un procédé 
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 pour la préparation de caroténoïdes. 



   Le procédé suivant l'invention consiste à condenser l'acétylène à ses deux extrémités par réaction métal- 
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 organique avec un $-2 ,b",6 trxméthyya?ohexyiidnem ou 8-[211 ,6  16U-triméthylcyclohexén=(11l)ylJ=2,6=d1méthYl- 

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 octatrién-(2,,6)-al-(1) présentant un groupement hydroxy ou acyloxy eh position 48 [désignation abrégée: iso- ou e-al- déhyde C19 et à soumettre le,l,l$di-2d,6 ,6 atriméthyl-. cycloéexylïdénej- ou l,l8=di-[2\6%6 -.triméthyl cyclahexén¯ (l')-yl]=2,7,12,l6-tétraméthyl=8,ll-dihydroxy=octadécahexaén-  (2,4,6,12,l4,16)-yne-(9) résultant qui présente un groupement hydroxy ou acyloxy en position 4' de chacun des anneaux   [dési-   gantion abrégée:

   iso- ou -diol C40 substitué], éventuellement après   estérification, à   un traitement provoquant le départ de 2 molécules d'eau ou   d"acide   avec transposition allylique et, éventuellement, à une saponification alcaline.      



   Les composés de départ requis pour la :mise en oeuvre de ce procédé peuvent être préparés, par exemple, comme suit : 
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 8-[2' ,6'   , 6   -:'friméthyl-E  -acyloxy=ayclohexylidne,, 6=d... méthyl-oetatrién=(,,6)a11) Par traitement de la =1sophorone par de l'acide peracétique, on obtient 1 hydroxy=isophorone qui,lors de l'oxydation avec de 1 acide chromique, fournit la 2,6,6-tri- méthyl-cyclohexén-(2)-dione-(l,4)o Par réduction de celle-ci avec du zinc au sein d'acide acétique glacial, on obtient la 2,6,6atrimthyl-cyeâ.oYexanedione-(1,!) dont on cétalise le groupement céto en position 4 à 1 aide doéthylène-glycol et d'acide p-toluns,q,,tto f réaction di\ monooétal ré- sultant avec le sel lithique du 3mméthy103hydroxy.-méthoxy= butyne-(l) (préparé en ajoutant du 3=méthyl-3ahydroxy=4- méthoxy-butyne-(l)

   à une suspension   d'amidure   de lithium obtenue à partir de lithium et   d ammoniac   liquide), on obtient 
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 le 4-C2',6',6B-triméthyl-4 -éthylènedioxy-l4-hydroxy-cyclo 

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 hexyl ] 2-raéfchy i .H h5"diioiy J\¯méthaxy -butyne = (3).

   Par hydrogéna.- tion partielle 5X(' la #.f.spîe liaison, chauffage à ëbullition avec de 1!| acide farr-.iic-U'.- et traitaient avec de l'acide acétique glaei;:.! et- de L1' acétate de sodium, on obtient le 4-[2a ,6" ,6 -r-r-Lméthyl-11 cxocycy.chexylidëne]2méthylbutén (2)--ai=-{l) * Par acétaUsation de ce composé avec de .1 Il Grtho- 
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 formiate d'éthyle en présence d'acide orthophosphorique et de 
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 peu d'1ae21de p=!:Gd.u.enesulfo!'ÜqueJ réduct:tcm de l'acétal ré< sultant à l'aide d"hydrure de UJ:;1Üum""al urn:ln:

  l mn et a"Jétylat1on 
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 du produit réduit avec de l'anhydride acétique en présence de 
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 pyridine, on. obtient, le lf,[2a ,6u -,6rlo.trlmé'th1'lè,4tl-acétcJxy cyclohexyl idène ] -2¯raéthyl=butén -- (2) =acétal - (1 ) que l'on 
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 transforme, par condensation avec un éther vinylique en pré- 
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 sence de chlorure de zinc et hydrolyse à l'aide d'acide acétique et d'acétate de sodium, en 6-[2U ,6u ,6 tr1méthyl4Q-acétoxy... cyclú,hexy11dêne]1-méthyl=hexadién=(2J J+)-e.l..(l) 0 Pa!' aeéta  
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 lisation de cet aldéhyde à l'aide dU ú#thoformiate d'l 6thyJe e:n présence d'acide orthûphorphorique et de peu d'acide P-talt,iêr4eL,u'Lfc,inique, condensation de 11'3,céta.l résultant avec un éther p!,(jlp0nyl:l.qu( en présence de ch.l orure de zinc et 
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 hydrolyse du produit, de condensation à :

  ,' aide diacide acétique 
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 et d'aeétate de sodium, on obtient le 8, rtcJi6g!J6rl",t.rlt'néthyl... 4 G .,.acétç;xy - -eyclohexyl idène ]-2,6'liméthy] octa.trién-(2..4,6).al-(l) 
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 sous forme d'une résine jaune visqueuse  Maxima d'absorption u.v. 
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 à 338, 354 et 372 mu (au sein d'éther de pétrole). 



  ±L::I.r..! ..6¯,<:,::'rr!èt.h::1=' -hydroxx:, j:2ÊÈllsâ! Ce composé est. obtenu eir chauffant à ébul11tiom du 8-[21t ,6  ,6u ",',rlméthyl=411 -.aetoKy-cyclehexyliden.e]-2,6-dimthyl- 

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 octatrién-,s6)al-l) avec du bicarbonate de sodium dans du méthanol à 90 %. Maxima d'absorption u.v. à 338, 354 et 372 mu (au sein   d éther   de pétrole). 
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  8-(2 ,6 ,6  Triméthy.- -aeétoxy-eyclohexênml )-yi-,6 diméthyi-otatrén2,,6a-l) On acétalise le 4-[2U ,6 ,6 -trlméthyl=4u-oxo- cyclohexylidène]-2¯rnéthyl¯butén¯(2).=al=(l), on soumet 1 acétal résultant à une réduction à l'aide d'hydrure de lithium- aluminium, on hydrolyse le produit à   1 aide   diacide acétique 
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 et on l'acétyle.

   On transforme le 4-[2v ,6' J,faJ-triméthyl-4ll<- aoétoxy-cyelohexylidène3-2=méthyl=butén (2)-al-(l) en son acétate énolique à l'aide d'acétate   d'isopropényle   et on soumet l'acétate énolique à une saponification alcaline et 
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 à tacétylation pour obtenir le -2 ,6 ,6 triméthyl- -acétmxya eycldhexén-? )=yl==méthyl-buténW2)oal=l.)nPar acétalisation de cet aldéhyde, condensation de   1 acétal   avec un éther vinyli- que et hydrolyse du produit de condensation à l'aide d'acide 
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 acétique, on obtient le 6e(2 ,6 ,6 mt iméthylW -acétoxy- cyclonexén-Cl" )-yl]--méthyl-hexadién-(2,4)-al-(l) .

   Par acétalisation de cet aldéhyde, condensation de l'acétal avec un éther propénylique et hydrolyse du produit de condensation 
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 à 1 aide d'acide acétique,on obtient le 8-[2U ,6U,6U-triméthyl- 4v-acétoxy=cyclohexén=(lU)-yl]-2,6=diméthyl=octatrién-(2,4,6)- al-(l). 



  $, 2 ,6 ,6 - riméthyl- -hydrohycyclahexén-1 )qyl-2,6did méthyl=octatrién-2,,6)a11) , On obtient ce composé en chauffant à ébullition le 
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 $42 ,6 ,6 -timéthyl- -acétoxy-cyclohexén=1 )-yl,6=di- méthyl-octatrién-(2,4,6)-al-(l) avec du bicarbonate de sodium 

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 dans du méthanol à 90   %.   Maximum d'absorption u.v. à   312   mu au sein d'éther de pétrole. 



   La première étape du procédé suivant la présente invention consiste à condenser   1 acétylène     à   ses deux extrémités par une réaction métal-organique avec l'iso- ou   0-aldéhyde   C19 substitué. A ces fins  on peut condenser des dimagnésiens de dihalogénures d'  acétylène,     que l'on   peut préparer de manière connue à partir d'acétylène et d'halogénures d'alcoyl-magnésiens, avec   111 aldéhyde   C19 par une réaction de Grignard. Comme   composés   de départ, on utilise de préférence les aldéhydes C19substitués en position 4' par un groupement acyloxy.

   Le présent procédé est toutefois également applicable aux aldéhydes C19 substitués par un groupement hydroxy;dans ce cas, le groupement hydroxy libre nécessite l'utilisation d'un excès du réactifde   Grignard.   Il est avantageux   .d'effectuer   la condensation comme suit   on.   dissout l'iso- ou le ss-aldéhyde C19 substitué dans un solvant, inerte, par exemple dans   l'éther   diéthylique ou le benzène, on ajoute la solution, en agitant vi- goureusement, à la suspension du dimagnésien de   dihalogénure   d'acétylène et on agite le mélange pendant plusieurs heures à la température ambiante ou à la température d'ébullition du solvant.

   Par hydrolyse du produit de condensation, par exemple à l'aide diacide sulfurique dilué glacé, on obtient l'iso- ou le   p-diol   C40 substitué sous forme   d'une   résine visqueuse qui présente des maxima d'absorption dans le spectre ultra-violet à 310,   323,5   et   339,5   m  et à   28@,5   et 293 m , respectivement, au sein d'éther de pétrole. 

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   Un autre mode d'exécution de la première étape du présent procédé consiste à faire réagir l'iso- ou le ss-al- déhyde C19 substitué au sein d'ammoniac liquide avec un acétylure de métal alcalin ou   alcalino-terreux,   tel que l'acétylure de lithium, et à condenser le produit de conden- sation résultant, de préférence.après l'avoir hydrolysé en 10-[2',6',6'-triméthyl-cyclohexylidène]- ou 10-[2',6',6'- triméthyl-cyclohexén- (1')-yl]-4,8-diméthyl-décatrién-(4,6,8)- yne-(1)-ol-(3) substitué, par une réaction métal-organique avec une seconde mole d'aldéhyde C19 pour aboutir aux iso- et 0-diols C40 substitués mentionnés ci-dessus. 



   La seconde étape du procédé suivant la présente inven- tion .consiste à soumettre   l'iso-   ou le   P-diol   C40 substitué, éver tuellement après   estérification, à   un traitement provoquant le départ de 2 molécules   d'eau   ou d'acide avec transposition allylique. On peut effectuer cette réaction, par exemple, en traitant l'iso- ou le   p-diol   C40 substitué portant un groupe- ment acyloxy sur chacun des deux anneaux par de l'oxychlorure de phosphore au sein d'un solvant inerte en présence. d'un excès de pyridine ou en chauffant   l'iso-   ou le -diol C40 substitué avec un acide organique fort, par exemple   1 acide   p-toluène- sulfonique, au sein de toluène.

   La transposition allylique et le départ d'eau ou d'acide ont également lieu simultanément lorsqu'on soumet l'iso- ou le P-diol C40 substitué à l'action d'un acide halogènehydrique aqueux ou anhydre. Il est avanta- geux de procéder d'abord à l'estérification du diol C40 substi-      tué et de provoquer ensuite le départ de 2 molécules d'acide à partir du produit estérifié. Un mode opératoire convenable 

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 consiste à traiter une solution du diol C40 ou de   1 un   de ses esters dans un solvant inerte, tel que l'éther   diéthyli.   que, le chlorure de méthylène ou le dioxane, par un acide   halogênehydrique   anhydre. Il suffit d'utiliser une petite quantité d'acide lorsque la réaction est accélérée par chauffage.

   Il convient d'effectuer la réaction au sein d'éther diéthylique et d'utiliser un excès d'acide chlor- hydrique alcoolique. Un autre mode opératoire convenable consiste à traiter le diol C40 ou   1 un   de ses esters au sein d'un hydrocarbure halogéné présentant un moment de dipôle élevé par un acide halogènehydrique aqueux à une température inférieure à 0  C et à provoquer ensuite le départ d'halogénure d'hydrogène à partir du composé halogéné résultant en faisant agir sur celui-ci de l'eau   ou un   com- posé basique. Pour cette opération, on peut utiliser du chlorure de méthylène ou du chloroforme comme solvant et de l'acide bromhydrique aqueux concentré comme acide halogène hydrique aqueux.

   On obtient ainsi le 15,15'-déhydro-ss-carotène substitué par un groupement hydroxy ou acyloxy dans chacun des deux anneaux [15,15'-déhydro-zéaxanthène et ses esters] que l'on peut purifier par partage entre des solvants, par chroma- tographie ou par   cristallisation.   Les esters de   15,15'-     déhydro=zéaxanthène   peuvent être transformés par saponification en 15,15'-déhydro-zéaxanthène. Ce dernier.peut être re- transformé   en' ses   esters par estérification. La saponification est effectuée de manière connue, par exemple par traitement avec des   hydrôxydes,   carbonates ou bicarbonates alcalins à la température ambiante ou à température élevée en présence d'un solvant.

   Pour   1 estérification,   on procède selon une méthode 

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 usuelle, par exemple par traitement avec des halogénures ou des anhydrides d'acides en présence d'une base organique ter- tiaire telle que la pyridine. 



   Les produits du procédé suivant   la invention   sont des composés cristallins qui présentent des maxima d'absorption dans le spectre ultra-violet à 430 et 458 m  au sein d'éther de pétrole. Ilsconstituent des intermédiaires importants pour 
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 la synthèse du zéathêne et de ses esters. Ainsi, on peut hydrogéner partiellement le 15,I -dhydrawzéa,.anthïne ou l'un de ses esters sur la triple liaison et   isomériser   le produit d'hydrogénation par chauffage au sein d'un solvant inerte pour obtenir le zéaxanthène et ses esters,   respecti-     vement .    



   Les exemples suivants sont donnés à titre purement illustratif et non pour limiter la présente invention. 



     F:   emple 1 
A une suspension du dimagnésien de   dibromure   d'acétylène 
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 préparée à partir de 2, 7 parties en poids de magaéoiuni, 18., 5 parties en poids de bromure   d'hexyle,   50 parties en volume d'éther absolu et d"acétylène, on ajoute rapidement, goutte à 
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 goutte, 6,3 parties en poids de 8=[2Q ,69 ,6 =triméthyl..4u- acétoxy-cyeiohexylidène]--2,6-diméthyl=octatrién¯(2,4,65-al-(l) dans 75 parties en volume de benzène absolu. On chauffe le mélange pendant 3 heures à 60 C dans une atmosphère .d'azote, en l'agitant.

   Ensuite, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée contenant un peu d'acide sulfurique dilué et on extrait le produit à   l'aide     d éther.   La solution éthérée est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium diluée et de 

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   1  eau,   séchée sur sulfate de sodium et concentrée.

   On obtient ainsi 6,5 parties en poids de produit de condensation (maxima ' d'absorption u. v. à 310 et 323,5 m ) que   l'on   peut utiliser sans purification préalable pour la réaction suivante. - 
On dissout le produit de condensation dans 115 parties en volume de chlorure de méthylène et 4,3 parties en volume   diacide   acétique glacial., on ajoute à la solution obtenue', à -40 C, dans   l'espace   de 20 secondes,  4,6   parties en volume d'acide bromhydrique aqueux à 60 %, on agite vigoureusement   @   le mélange pendant encore 1,5 minutes à -35 C, on ajoute en- suite 115 parties en volume   d eau   et on agite le mélange pen- dant 3 heures à 0 C.

   La solution au chlorure de méthylène est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium diluée et de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. On agite le résidu avec 60 parties en volume   d'éther,     100   parties en volume de méthanol et 10 parties en poids d'hydroxyde de po- tassium pendant 12 heures à la température ambiante. On étend le mélange par.de   1   eau   et on lave 3 fois la solution éthérée avec de l'eau.

   Le produit brut obtenu par séchage de la solution et évaporation de   1 éther   est   chromtographié   sur une colonne de.500 parties en poids d'alumine (Wölm; degré d'activité 1 + 4% d'eau).   On   élue le 15,15'-déhydro-zéaxanthène à l'aide d'un mélange de quantités égales de chlorure de méthylène et   d éther   de pétrole (intervalle d'ébullition: 30-60 C). On recristallise le produit obtenu en le dissolvant dans du chlorure de méthylène et en ajoutant de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition: 
70-100 C), tout en évaporant de manière continue le chlorure de méthylène.

   Le produit obtenu fond à   207-208 C   et présente des maxima d" absorption u. v. à 430 et 458 m  (E1cm1% = 1923 et 1587) 

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 Exemple e 2 On traite &, 3 parties en poids de 8-[2',61,61-tri- métYYâ,.. .ao étaxf-cycl cxhexn.- l. Y aY:  2, 6d .méthyl. wocta.tri énm 2,5aa.-1 de la manière décrite dans 111 exemple 1. On obtient ainsi le .5,1.5 --déhydroléaxanthne, F. 207.,2080C.

Claims

Revendications EMI11.1 |T||# !-|| #[fcn >HiMlwi|l|IM # . Il -|lll.rfT¯l-rllT-"-# VT.-.Tf7T-f-Tr-TT-"-:-' #-#"-, " #,- "!# T - 1) Procédé pour la préparation de caroténoïdes, caractérisé en ce qu'on condense l'acétylène à ses deux extré- EMI11.2 mités par réaction métal=organique avec un 8-[2 ,6",6 atri- méthyl=cylohexYlidèneJ ou 8a2 ,6 ,6 -triméthylaoyr.loriétén.

. ) y3 =2, 6=daméthycc vati^:Lén , ¯, 6a a b il ) présentant un groupement hydroxy ou acyloxy en position 4 et on soumet le 3.,.8di.2 ,6 ,& Qtr.méthylmeyclche,ylidne; ou 1,18-di- [2" , 6 , 6 trimétlyl-cyclohexénG . ) y. -3, T, 3.2, l6mtétraméthy7.- 8,11,.-dihydroxy-octadésahexaén=2,1f,6,1,'lE,â.6).yne=9 résultant qui présente un groupement hydroxy ou acyloxy en position 4' de chacun des anneaux, éventuellement après estérification à un traitement provoquant le départ de 2 molécules d'eau ou d'acide avec transposition allylique et, éventuellement, à une saponification alcalines 2) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise, en tant que composé de départ, un ester EMI11.3 alcanoylique inférieur de 8=(2 ,6 d6 triméthyl --hydrrx:

y. cyclchexylidëne]- ou 8-[2" ,6" ,6B¯triméthyl-V=.hydroxy.=eyclo- hexén-.1 )-yl,6d.méthy.-cotatr.én=2, bH6)=a13.) 3) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce. qu'on utilise, en tant que composé de départ, le 8-[2',6',6'- EMI11.4 triméthyl-4 -acétoxy-cyclohexylidéne]= ou 8¯[211 ,6 ,6 =>triméthyl- 4 aoétoxy-cycp ohexén-. tl ) dy, 2,6mdiméthrl-octatrién=2, +,6) al-(l), <Desc/Clms Page number 12> 4) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on estérifie le produit de condensation obtenu et qu'on provoque le départ de 2 molécules d'acide à partir du produit estérifié avec transposition allylique.

5) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite le produit de condensation ou 1 un de ses esters par un acide halogènes-hydrique au sein d'un solvant inerte.

6) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite le produit de condensation obtenu ou son tra- acétate par de l'acide chlorhydrique alcoolique au sein d'éther diéthylique. <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1

7) l,l8Di..[2'',6'6''-biméthyl.-4''.-.R-eyGlc'hexylMëne] 3,1,12,16-tétramétbY1Q8,11ddihydroxyoctadécahexaén-(2,4,612,- 14,l6)-ynes¯(9) où R représente un groupement hydroxy ou acul- EMI13.2 oxy. EMI13.3

8) l,l8..Di-[2U ,6u ,611-triméthyl...l.u -oR..ayalohe:x.én-(l )- Yl]-3,1,12,16tétraméthyl8,11dihydroxyoctadéc1exaén-(2,4,6,- 12.,l4jl6)-ynes-(9) où R représente un groupement hydroxy ou EMI13.4 acyloxy. EMI13.5

9) 15,1511 Déhyd:t(j)zé&xanthènea 10) 15,15l-Déhydro-zéaxanthèn# dia'-lé. 11) Diacétate de 15,,15qC'.déhydr(ji,zéaxanthène"