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Info

Publication number: BE549742A
Authority: BE

Description


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   La présente invention concerne la préparation de nouveaux esters de glucopyranosyl-glucopyranosides, comme le      cellobiose, le maltose, le   gentoblose   ou en particulier le tréhalose, avec un acide carboxylique de poids moléculaire élevé, par exemple avec un acide ayant plus de 10 atomes de carbone, ou leurs sels.

   Ces acides carboxyliques de poids moléculaire élevé sont en premier lieu les acides   carboxyli-   ques aliphatiques ou   cycloaliphatiques   supérieurs dont les 

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 chaînes carbonées peuvent être droites ou ramifiées et qui peuvent présenter encore d'autres substituants, par exemple des groupes hydroxyles ou oxo libres ou substitués, tels que les acides stéarique,   béhénique,     montanique,   phleimycolique, mycolanique,   corynomycollque   ou   chaulmoogrique.   Le groupement ester se trouve en particulier dans la position 2 ou 6 des   glucopyranosides.   De préférence., lesdits esters contiennent des groupes hydroxyles libres ou se trouvent sous la forme de leurs sels. 



   Ces nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. Ainsi, ils influencent dans le sens favorable le développement et le cours de   l'infection   tuberculeuse. Ils sont utilisables comme médicaments, en particulier dans le cas des maladies occasionnées chez les hommes et les animaux par le mycobactérium tuberculosis, ou comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres produits précieux. 



   On obtient ces nouveaux composés en transformant les glucopyranosyl-glucopyranosides en lesdits esters et en préparant, si on le désire, leurs sels, ou en transformant éventuellement les sels obtenus en les composés libres. On peut donc faire réagir des halogénures d'acides carboxyliques de poids moléculaire élevé, en particulier leurs chlorures, ou leurs anhydrides sur les pyranosides ou leurs sels, par exemple leurs sels alcalins ou alcalino-terreux, de 

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 p")0:f':!:21ce leurs sols t1 aodltfI ou <3s potanluitt. k.m'.l cui poat aussi aus l1CUlV0=tX fJ.on1pJ.:(:.;j;, C.A faisant 1.5,.J} 
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 des aciëas caboxyliqes de yoiv'*1 ¯ a-olda'alaîs le eu lurs f;-;;;lG.? Stt2:' des esters réactifs fies rjY)T:".\of.dd':':Hj\ par oi:

  juipl avec e!es acides Gulfoniqs$ #n pat1clior &vôs l'acide toltin-c lfoniqao ou l'aeide Kétlisno-swlfcnicaie on avec des h3?d±jacîdiiî>s3 halogènes. Lso gyeMpes hydro.xy3.es ne prenant pas p3.E a. la r0ction veuetlt atro par tvo,ïmòt>mv,klon par e:!;emplG3 cm groupas Methylene-diosy.? eomme lo gFOMpe bensy3.idene-diox ou en s'opes 'ërlayl-thy 'soEme los groupes ts?ityl03ïy, on groupes b0nzylo::y cas'bebcasosi:y ou acéto.

   Apres l'estërifioa.'ëion ffecfcud suivait; le postent procédé, ces groupes se laissent de nouveau celndoro par exemple par tr1tom nt avec des agents faiblement acides, comsis l'acide ohlO2 hydE îq e dilué dans Io diosanne ou des agents basiques comme l'hydrosy lamine, ou au moyen d'agents hyëro- gênants. 
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 Pour préparer les composés 6-monoacylés, une protection intermédiaire des hydroxyles ne prenant pas part 
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 a la réaction est superflue. Les composés 2-jnonoaciés ne peuvent par contre être obtenus que quand on protège temporairement les hydroxyles dans les positions 4 et 6. 



  La réaction est effectuée avantageusement avec des substances de départ bien sèches, en présence de solvants et/ou d'agents de condensation, comme la pyridine. 

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   Pour autant que les substances de départ utilisées pour le présent procédé ne sont pas décrites, on peut les préparer par des méthodes en elles-mêmes connues. 



   Les nouveaux composés de la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, eux ou leurs sels, en mélange avec des excipients pharmaceutiques, organiques ou Inorganiques appropriés pour une application entérale, parentérale ou topique. Pour la for tion   de   ces excipients, on envisage   les   substances ne réagissant pas avec les nouveaux composés, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliques, des gemmes, des polyalcoylène-glycols, de la vaseline, de la cholestérine ou d'autres excipients connus.

   Ces préparations pharmaceuti- ques peuvent se présenter sous la forme de tablettes, de dragées, d'onguents, de   créais*  ou sous forme liquide, à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant elles sont stérilisées   et/ou   renferment des substances auxiliaires comme des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels pour faire varier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent encore renfermer d'autres substances actives en thérapeutique, par exemple des substances anti-bactériennes ou anti-virus. 

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  La présente invention COl".CfJl'W;.: également., à titre de   produits     industriels nouveaux,   les   produits     conformes     à   ceux   définis     ci-dessus.   



     L"invention   est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Les températures sont   indiquées   en degrés   centigrades.   



   Exemple 1. 
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  On dissout à chaud 1,8 g de dîhydrate de tréhlose3 dans 30 em3 de dlmêthyltormamlde, puis on ajoute 30 car de benzène et l'on   évapore   à sec dans le vide. On répète cette opération deux fois. On dissout 0,36 g de tréhalose sec dans 
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 5 en? de dlmêthyltormamlde absolu et 5em' de pyrldine anhydre. On ajoute alors lentement, goutte à goutte, à envis'on 70 - 80  0,8 g de chlorure de 2-e1coayl-3acéto,-tétracoaanoyle dans    3 cm3 de benzène absolu, puis on laisse le mélange reposer   pendant 24 heures à 50 - 55 .On évapore ensuite dans le vide et l'on isole le produit réactionnel par chromatographie. On 
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 obtient ainsi le 6,2U!-e1co(;jyl-:;vv-acétoxy-tëtracosanoyl- tréhalose de formule : 

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 Il fond à 2080. 



  Le traitement dudit ester avec une solution sa gaz 9'hrcx oxr..i dans 19éthel" (environ 1,5 mol) P3l1:.1znt quoique:- minutes la tempsîrs.tesre (1-onna 1-z 6?Sîl-isico±5rl-5w- hydro::::y-tétr:1co::Hli.10yl-t;:':l'.lloce qui A N'"w . . :0  a:..t''1 :::O.:t;" suintée C 3tj #* * 50 (dans 1s clcrofomo). 



  .a ; . 



  On sèche t3âenâ oor.:me décrit da.n '- 9 CXr.1p0 1, 0,,6 g de trél1aloae, puis on le dissout dans 5 r;-dj ëe d1méthyl:f.'o1i!9.mid:; absolu et 5 car de pyyiâlns aâ3'% è'  :' On ajoute lelmtetl'3nt, gout-fee 0. $o'utt" à envis*on 70 - 80 /1 l,5 g de chlorure de 3-t:'', r'1Iitiâi  i?''4srd.. iov .,'"" danc 3 cja de bensene absolu. On laioso ce 1élc.ngG reposer :;1c::.nt 24 heures à 50 - 55 ' Ensuite on 9 dans Ic vido et l'on isole le produit réactionnel du résidu par chroill3togar11e. 



  On obtient ainsi le ,3"--maor-y -rrhox-n::al- 
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 tréhalose : 
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 qui fend à 115o après avoir suinté la]D - + 410{dcns le 
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 chloroforme). 

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  178 ûq ?GJ.r,vs-e,jaf.Qau <S' ?.6 Ci./  l5q bonaciis, on ajoute $ 9 n es  do chlorure 'oxaly3.c et 1 iA...IF7 ëe .F,4$WW688JC   On baisse i spoG3? pendant une mot à la ..'r7âââiwaia(,'1'D a#bâsnt, k1$dT-i9ûbe4a heures à 70 * puis V4sy',üb wûsj3 le vM'3t en ajoutant 2 0 3 fois Mn peu <3e t7C:Ylïa.'Iib'. Oa . 5.:.üi le ehloâ'ws ''acide ainsi tourné clans 0 om <3c pyr3.Min3 Cit 3."o '' E3'ifb 0508 g 6c shsiese Qnhyare. d'.^:;éc:; apcscx' lo. Lâ.l.9t n'..'#! ét, 6 eg. 5d u2nd,,int 2 ç-.',n"'o:,.&â:i3p puis lâta :nâ'. ..^3."'> lo  ,..rn;;r .l-''s A'..slmal gitcô en iav'üa 0 obtient ôfl8'nJ s c .. qu'on peut fais  5'''5'' it..'""t.'' 6..,ykE9 , "a.t''' é 's"df p C;i isY,#.J.fw Pas9 eftyoîaatî±S?i2.phls î3ur .û4'i 3.'acide silicigaes o s'SrT"Vd.il9s 018 do Q"'..a ul3.us:l.ii:d.S  iBmNJS-fwiwWe f9p'to-iâ' '''da 'nlbm.'.dwitv>g 1 fond SQO , tû3D 70. 



  A 0*33 g d@ thalos c.y<3s?e (point de fusion 20P- dans 50 oisr <3e pyrlali-ie z:9 on ajoute 3t3 S de-m chlos?uro <3-s laeide athoS3d.eaFÉd . ("Tost:") âic;soias dans 5 OM3 de pyridine et laisee le mélange reposer ponaevit 2 - 3 semaines na environ 20 , On évapore alors la pyrloïne 6a.ns le vide et ad8os be le rësidu (3,26 9) sur 90 g de. gel de silice ,>r,vlson- On élue l'ester de tréhaloce avec 2 fois 250 cr,13 d'êther de pétrole, le e;

   sh$3 de nouveau sur 79 d 'acide zillcique ?4allIneltTodt, auquel on a ajoute 36 g da Cslitssn élisant avec chaque fois des tractions de 200 cri? des 

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 solvants suivants éther de pétrole 2 fractions, mélange éther de pétrole-benzène (1:1) 1 fraction, benzène 1 fraction, mélangé benzène-éther   (la.1)   4 fractions, éther 4 fractions, mélange éther-méthanol (19:1)   4   fractions. Des fractions éther-méthanol, on obtient, après évaporation, le 6,3"- 
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 acétoxY-xtl-méthoX1-myoolsnol1-tréhalose, sous forme d'une poudre blanche dont le point de fusion n'est pas net. 



  (point de fusion 65 -   115 );    [[alpha]]D = +   40,5  (dans le chloroforme, c =   1,8).   



   Le chlorure de l'acide mycolique utilisé comme matière de départ peut être préparé de la manière suivante s 
On laisse reposer pendant une nuit, à 25 - 30 , 
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 3e5 g d'acide 3-hydroxy-x-méthoxy-mycollqu ("Test") sec [CS8H11604 t 5 CH2) dans 17,5 cm3 de pyridine sèche, à laquelle on a ajouté 6,3 cm3 d'anhydride acétique. On évapore la pyridine dans le vide, reprend le résidu dans de l'éther, lave la solution avec de l'eau, concentre à 10 cm3 et ajoute 20 car 
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 de méthanolj l'acide 3-acétoxy-x-méthO3ïy¯iaycolique fondant à 37  précipite. On dissout 3,3 g de cet acide dans 17,5   car   de benzène anhydre, ajoute 2 cm3 de chlorure d'oxyalyle et laisse reposer pendant une heure à la température ambiante. 



  Après évaporation à sec dans le vide, le résidu peut être utilisé directement.

Claims

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R>f}i!6nd1at:t0l1D .

10) Un pMCédé de préparation de nouveaux esters, caractérisa pas le fait qu'on transforme des ,.tarrn,o, .lSéyr,.69ûu.lâ't9w..E.. en leurs asters avec un acide carboxylique de pol..,.. rnoléculâire élevé Gta si on le 9is9 qu'en prépare dos sels de ess esters, eu qu'oo tr8ncfom0 les sels dventmel- leaent J,'B3Û3'...S:a en les H},1:9QJg libres.

Le présent procédé peut ensoye être cas5acfcéi'>iaé par lee points suivants s 1) On fait agir des halogénus O8 ou des anhydrides dac1d carboryllqueo do poids moléculaire élevé sw des taconoyl-glucopy.nosi;s ou leurs sela.

2) On utilise comas ubtnca3 de départ des chlorures d'acides carboxyliques de poids Moléculaires élevé.

3) On à" dt agis* d@s aeides ,bx:.. a poids -",lo1éc,ulah"'#? élevé ou loura sels, sur des @t..3rs réactifs de lekaluopranr i5: , . z On utilise COhlli1 substances de départ dea esters sulfoniques de gluopyanosyl-glucopyranosies.

5) On transforme un glucopyanosyl-gcopyr.na.de ces ester avec un acide cerbQy11qu@ à plus de 10 atomes de carbone, 11ot"-rnme:nt avec un acide carbo1r1:l.que a.liphat::U:U0" entre autres avec . 3 2-eiosyl-dc : st,niau@ ou i.1".'' 10acide .'' "1' iâ 'I32â.,r IïlIfâC3: "âR.z <Desc/Clms Page number 10> 6) On utilise le tréhalose comme glycopyranoayl- glucopyranoside.

7) On assure une protection intermédiaire des hydroxyles des glucopyranosyl-glucopyranosides ne prenant pas part a la réaction, notamment dans les position 4 et 6, entre autres EMI10.1 par formation de groupes mtttliylène-dloxy ou par formation de groupes benifdao-c3o.

II.) A titre de produits industriels nouvnniixi 8) Les nouveaux esters de glucopyranosyl-glucopyi.,-atòt3itl..;F, avec un acide carboxylique de poids moléculaire élevé, notamment avec un acide carboxylique aliphatique qui contient plus de 10 atomes de carbone et leurs sels. EMI10.2

9) Les nouveaux esters de glucopyrano8yl-glueopyF'anoaidj& dans lesquels la position 6 est estérifiée.

10) Les nouveaux esters du tréhalose avec un acide carboxylique de poids moléculaire élevé, notamment avec un acide carboxylique aliphatique à plus de 10 atomes de carbone et leurs sels. EMI10.3

11) Le 6,2"-ieosyl-3 -aeo-r,coanorl-rIalose et ses sels.

12) Le 68"-acé-métony-rngrcolnorl-i:ré,Ioao et ses sels.

13) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus.