LU86172A1 - Composition aqueuse de cromoglycate de sodium - Google Patents

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Vincent Hon-Kin Lee
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Description

<*
La présente invention concerne une nouvelle composition et un procédé pour la préparer.
Le brevet E.U.A. n° 4 053 628 décrit plusieurs compositions aqueuses de cromoglycate de sodium. Une de 5 Ces compositions de cromoglycate de sodium (qui est appelé aussi cromolyn sodique) est une solution aqueuse stérile limpide commercialisée depuis de nombreuses années qui est utilisée, entre autres, dans le traitement des affections allergiques des yeux et du nez. Cette solution a pour inconvénient qu'elle doit être appliquée fréquemment, par exemple toutes les quatre heures, pour un effet maximal.
A première vue, une augmentation de la durée d'action d'un médicament pour le traitement des yeux ou 15 du nez peut être atteinte en présentant le médicament à l'état d'onguent ou de crème ou en rendant la solution visqueuse.
La demande de brevet européen ne 0 100 592 décrit une composition de cromoglycate de sodium sous 20 forme d'onguent pour les yeux qui requiert une application moins fréquente que la solution aqueuse. Toutefois, cette composition a pour inconvénient que l'onguent peut troubler . la vue et ne se prête pas a l'application pendant la journée.
25 D'autres compositions de cromoglycate de sodium, par exemple celles contenant du poly(acétate de vinyle) et une base oléagineuse, sont décrites dans Int. J. Pharmaceutics, 16^, 163-170 (1983). La composition de cromoglycate de sodium au poly(acétate de 30 vinyle) décrite est rapidement éliminée hors de l'oeil. La base oléagineuse a l'inconvénient de former des croûtes sur le contour de l'oeil et de brouiller la vue du patient.
Le brevet E.U.A. n° 4 053 628 décrit aussi une 35 composition visqueuse de cromoglycate de sodium conte- 2 nant de la carboxyméthylcellulose sodique. Toutefois, ce brevet n'indique pas quelle qualité de carboxymé-thylcellulose sodique est utilisée, ni qu'elle est la viscosité finale de la solution.
5 Le cromoglycate de sodium est une molécule hautement polaire et il est généralement admis qu'il agit topiquement et ne pénètre pas aisément dans les tissus. Il est dès lors à prévoir qu'une augmentation satisfaisante de la durée d'action du médicament 10 nécessite la rétention du médicament au contact de l'oeil pendant une plus longue durée, par exemple au moyen d'une base hautement visqueuse ayant une viscosité de plus de 5.000 mPa.s.
La Demanderesse a découvert avec surprise 15 qu'une solution relativement peu visqueuse peut offrir une augmentation appropriée de la durée d'action.
L'invention a pour objet une composition aqueuse de cromoglycate de sodium qui a une viscosité de 2 à 300 mPa.s.
20 La composition est de préférence une solution isotonique.
La solution a de préférence une viscosité d'au moins 25 mPa.s, plus avantageusement de 50 mPa.s et en particulier de 75 mPa.s, et spécialement lorsque la 25 composition est une composition ophtalmique, de plus de 150 mPa.s et plus spécialement de plus de 175 mPa.s.
La viscosité de la solution est de préférence inférieure â 275 mPa.s, plus avantageusement inférieure à 250 mPa.s, en particulier inférieure à 225 mPa.s, et 30 spécialement lorsque la composition est une composition nasale, inférieure â 150 mPa.s et plus spécialement inférieure à 125 mPa.s.
La solution a de préférence une viscosité de 25 à 275 mPa.s et plus avantageusement de 50 à 35 250 mPa.s. La viscosité particulière de la solution 3 dépend dans une certaine mesure de la nature de l'affection â traiter et du tissu visé. En général, les compositions ophtalmiques tendent à être plus visqueuses que les compositions nasales. Ainsi, une 5 composition ophtalmique a de préférence une viscosité de 150 à 300 mPa.s, plus avantageusement de 175 à 275 mPa.s et spécialement de 180 à 250 mPa.s.
Une composition nasale de cromoglycate de sodium a de préférence une viscosité de 50 à 150 mPa.s, 10 plus avantageusement de 75 à 125 mPa.s et spécialement de 80 à 120 mPa.s.
Les viscosités des solutions peuvent être déterminées ä la température ambiante au moyen d'un viscosimêtre â niveau suspendu, par exemple un viscosi-15 mètre de Ubbelhode. Néanmoins, les viscosités sont de préférence déterminées au moyen d'un viscosimêtre rotatif, de préférence un appareil Rheomat 30 (Rheomat est une marque déposée), â une température de 20 à 25°C, par exemple de 23 °C, â une vitesse de cisail-20 lement de 40 â 65 s~l, par exemple de 56,7 s”^.
Une viscosité appropriée peut être atteinte en incorporant à la solution un agent augmentant la viscosité, par exemple un dérivé cellulosique et, en particulier, de 1'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC).
25 La quantité de l'agent augmentant la viscosité nécessaire pour atteindre la viscosité souhaitée dépend de la nature de l'agent particulier utilisé et aussi de son poids moléculaire. La Demanderesse préfère utiliser de la HPMC comprenant 20 à 30% de radicaux méthoxy et 4 30 à 12% de radicaux hydroxypropoxy et ayant une température de gélification en 'milieu aqueux entre 45 et 90 °C, par exemple entre 50 et 80 °C et spécialement d'environ 56°C. La Demanderesse préfère particulièrement utiliser de la HPMC contenant 27 à 30% de 35 radicaux méthoxy et 4 à 7,5% de radicaux hydroxy- // ii i 4 ; - propoxy. Elle préfère aussi utiliser de la HPMC ayant un poids moléculaire moyen en nombre Mn de 80.000 à 90.000, par exemple de 86.000. La Demanderesse préfère en outre que la HPMC soit telle que sa solution aqueuse 5 a 2% ait une viscosité de 3.500 à 4.500 mPa.s, par exemple d'environ 4.000 mPa.s, la mesure étant faite à une température de 20°C. La HPMC est de préférence à faible teneur en ions métalliques, en particulier Mg++ et Ca++. La Demanderesse préfère particulièrement que 10 la HPMC soit de l'hydroxypropylméthylcellulose 2906 (Pharmacopée E.U.A.), en vente sous le nom de Premium Methocel F4M ou Shinetsy 65SH.
La Demanderesse préfère utiliser jusqu'à 1,5%, par exemple 0,5 à 1,2% et spécialement environ 1% p/p 15 de HPMC dans la solution.
- La solution peut être rendue isotonique au moyen de chlorure de sodium.
La solution est de préférence limpide et, lorsqu'elle est utilisée comme gouttes ophtalmiques, 20 elle doit être stérile.
La solution peut être présentée sous forme dosée unitaire, auquel cas des conservateurs peuvent être incorporés, mais ils ne sont en général .pas nécessaires. En variante et de préférence, la solution 25 peut être présentée sous forme multidose. En général, il est nécessaire d'incorporer un ou plusieurs conservateurs aux compositions sous forme multidose pour assurer que les compositions restent stériles après la première utilisation.
30 La solution peut contenir jusqu'à 10%, de préférence 0,25 à 7,5%, par exemple 1 à 5% et spécialement 2 à 4% p/p de cromoglycate de sodium.
Des conservateurs appropriés sont notamment | des composés mercuriels, par exemple le 2-(êthylmercu- | 35 riothio)benzoate de sodium (par exemple 0,001 à 0,05% I; 5 p/p), ou un composé d'ammonium quaternaire tel que le chlorure de benzalkonium, par exemple en une concentration s'élevant jusqu'à 0,015% p/p et de préférence de 0,005 à 0,0135¾ p/p et spécialement de 0,01% p/p. En 5 variante ou en outre, la composition peut contenir de l'acide éthylênediaminetétraacétique ou de ses sels, par exemple son sel disodique, en une concentration, par exemple, de 0,01 à 0,5% p/p et spécialement de 0,05 à 0,1% p/p.
20 Lorsqu'un conservateur est utilisé, la stéri lisation de la solution par autoclavage est généralement impossible parce que le conservateur réagit avec l’agent augmentant la viscosité et perd son activité.
En outre, le chauffage de solutions froides d'agents 15 cellulosiques augmentant la viscosité, par exemple de HPMC, tend à faire précipiter l'agent hors de la solution (lorsque les régions extérieures de la solution montent en température) et à former un écran thermiquement isolant sur le contour intérieur du 20 récipient. Cet écran rend l'autoclavage difficile et lent et peut induire aussi une certaine dégradation du produit, par exemple se traduisant par une modification de la viscosité au refroidissement. La variante habituelle à l'autoclavage, à savoir la stérilisation par 25 filtration du produit fini, n'est pas raisonnablement possible parce que la viscosité est trop élevée.
La Demanderesse a découvert à présent un procédé pour produire des solutions aqueuses stériles contenant du cromoglycate de sodium, un dérivé cellu-30 losique augmentant la viscosité, par exemple de la HPMC, et un conservateur, 'par exemple du chlorure de benzalkonium, qui comprend le mélange, dans des conditions de stérilité, d'une solution stérilisée du dérivé cellulosique, contenant éventuellement du chlorure de 35 sodium, avec une solution stérile, par exemple stéri- r f 6 lisëe par filtration, contenant un ou des conservateurs et le cromoglycate de sodium.
De préférence, les solutions sont de poids égal et la concentration des différents composants dans 5 chacune est suffisante pour établir les concentrations souhaitées dans le produit final.
La solution du ou des conservateurs et du cromoglycate de sodium peut être obtenue par simple dissolution de ces constituants dans de l'eau qui est 10 pauvre en ions métalliques.
La solution stérilisée du dérivé cellulosique peut être obtenue par dispersion de la HPMC, par exemple sous forme de poudre, dans une solution aqueuse chaude du chlorure de sodium, puis par autoclavage, par 15 exemple à environ 120°C pendant 15 minutes. Les solutions conformes à l'invention peuvent être conditionnées dans des récipients classiques monodoses ou multidoses.
La dose à administrer dépend évidemment de 20 l'affection à traiter, de sa gravité et de sa localisation. Toutefois, pour l'usage ophtalmique général, une dose d'environ une ou deux gouttes (par exemple 0,66 à 1,32 mg de constituant actif) dans l'oeil atteint une à trois fois par jour s'est révélée satis-25 faisante. L'administration peut évidemment être plus fréquente si la chose est souhaitée. Pour l'administration dans le nez, une dose d'environ 0,26 ml (par exemple environ 5,2 mg de constituant actif) est indiquée (0,13 ml par narine).
30 Les affections de la région extérieure de l'oeil dans lesquelles les compositions peuvent être utilisées sont notamment le catarrhe vernal (kêrato-cojonctivite vernale) et l'ulcération marginale de la cornée ou infiltration. D'autres affections qui peuvent 35 être traitées suivant le procédé de l'invention sont 7 notamment les effets sur l'oeil du rhume des foins, "l'oeil allergique" dont 1'allergène est connu ou non et les conjonctivites de printemps/été. Ce terme désigne les troubles allergiques des yeux qui se 5 manifestent au printemps et en été lorsqu'un allergène extérieur participe au trouble. D'autres affections de l'oeil qui peuvent être citées sont "l'oeil irritable" ou la "conjonctivite non spécifique", le syndrome de l'oeil sec, la kératite et conjonctivite avec herpès 10 simplex, la kératite et conjonctivite avec herpès zoster, les infections par adénovirus, la conjonctivite •phlyctênulaire, la rëjection de l'homogreffe de cornée, le trachome, l'uvëite antérieure, les troubles de la chambre antérieure de l'oeil et la sensibilité aux 15 médicaments.
Des affections du nez qui peuvent être mentionnées sont notamment la rhinite saisonnière, par exemple le rhume des foins, la rhinite permanente, les polypes du nez et les manifestations allergiques du 20 nasopharynx.
L'invention a aussi pour objet un procédé de traitement des affections allergiques de l'oeil ou du nez, qui comprend l'administration d'une dose efficace d'une composition telle que décrite ci-dessus dans 25 l'oeil ou le nez, respectivement, d'un patient souffrant d'une telle affection.
Les compositions conformes à la présente invention offrent l'avantage qu'elles ont une plus longue durée d'action, sont plus acceptables pour le 30 patient, donnent lieu à des concentrations plus élevées en cromoglycate de sodium dans les tissus visés, établissent des concentrations efficaces en cromoglycate de sodium dans les tissus visés pendant une plus longue durée ou sont plus stables que les compo-35 sitions semblables connues de cromoglycate de sodium.
t 8 1 L'invention est illustrée sans être aucunement limitée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1.- 5 Solution ophtalmique
Cromoglycate de sodium 2 % p/p HPMC qualité 2906 (Pharmacopée E.U.A.) 0,975 % p/p
Chlorure de benzalkonium 0,01 % p/p
Sel disodique d'acide éthylênediamine-10 tétraacétique (EDTA) 0,1 % p/p
Hydroxyde de sodium q.s. pour pH 6,8
Chlorure de sodium 0,749 % p/p
Eau purifiée Pharmacopée Britannique pauvre en métaux pour faire 100 % 15
On prépare la solution en ajoutant une solution stérile froide de cromoglycate de sodium contenant le chlorure de benzalkonium, 1'EDTA et 1'hydroxyde de sodium dans des conditions d'aseptie à un poids égal de 20 HPMC en solution physiologique stérile chaude contenant du chlorure de sodium sous agitation continue jusqu'à limpidité et homogénéité du mélange.
On introduit la solution ensuite aseptiquement dans un flacon compte-gouttes en matière plastique de 25 capacité appropriée.
La solution se révèle avoir une viscosité de 200 mPa.s à 23°C à une vitesse de cisaillement de 56,7 s“l dans un viscosimêtre rotatif Rheomat 30*.
30 35 9 # EXEMPLE 2.-Solution ophtalmique
Cromoglycate de sodium 2 % p/p 5 HPMC qualité 2906 (Pharmacopée E.U.A.) 0f95 % p/p
Chlorure de benzalkonium 0,01 % p/p
Sel disodique d'acide ëthylênediamine-tétraacétique (EDTA) 0,1 % p/p
Hydroxyde de sodium q.s. pour pH 6,8 10 Eau purifiée Pharmacopée Britannique pauvre en métaux pour faire 100 %
On prépare la solution suivant le procédé de l'exemple 1 et on l'introduit ensuite aseptiquement 15 dans un flacon compte-gouttes en matière plastique de capacité appropriée.
La solution se révèle avoir une viscosité de 200 mPa.s à 23°C â une vitesse de cisaillement de 56,7 s"l dans un viscosimêtre rotatif Rheomat 30*.
20 EXEMPLE 3,-Solution nasale
Cromoglycate de sodium 2 % p/p HPMC qualité 2906 (Pharmacopée E.U.A.) 0,85 % p/p 25 Sel disodique d'acide ethylènediamine- tétraacétique (EDTA) 0,1 % p/p
Hydroxyde de sodium. q.s. pour pH 6,8
Chlorure de sodium 0,749 % p/p
Eau purifiée Pharmacopée Britannique 30 pauvre en métaux pour faire 100 %
On prépare la solution suivant un procédé analogue à celui de l'exemple 1.
La solution se révèle avoir une viscosité de 35 150 mPa.s à 23°C à une vitesse de cisaillement de - , f * 10 4 56,7 s“l dans un viscosimêtre rotatif Rheomat 30*.
* Rheomat 30 est une marque déposée.
5 10 15 20 25 30 35

Claims (6)

  1. 2. Composition suivant la revendication 1# qui a une viscosité d'au moins 25 mPa.s. 3, - Composition suivant la revendication 1 ou 2, qui a une viscosité d'au moins 50 mPa.s. 4, - Composition suivant l'une quelconque des 10 revendications précédentes, qui a une viscosité de moins de 275 mPa.s. 5, - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, qui a une viscosité de moins de 250 mPa.s.
  2. 6. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, qui comprend de l'hydroxy-propylcellulose. 7, - Composition suivant la revendication 6, dans laquelle 1'hydroxypropylméthylcellulose contient 20 20 à 30% de radicaux méthoxy et 4 à 12% de radicaux hydroxypropoxy et a une température de gélification en milieu aqueux entre 45 et 90C,
  3. 8. Composition suivant la revendication 6 ou 7, dans laquelle 1'hydroxypropylméthylcellulose a un 25 poids moléculaire moyen en nombre de 80.000 à 90.000.
  4. 9. Composition suivant l'une quelconque des revendications 6, 7 et -8, dans laquelle 1'hydroxypro-pylmêthylcellulose est telle que sa solution aqueuse à 2% ait une viscosité de 3.500 à 4.500 mPa.s. 10, - Composition suivant la revendication 6, qui comprend 0,5 à 1,2% p/p d'hydroxypropylméthylcellulose. II. - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, qui comprend 0,25 à 7,5% 55 p/p de cromoglycate de sodium. Zf / * ¥ * 12 * 12. -- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, qui comprend jusqu'à 0,015% p/p de chlorure de benzalkonium. 13, - Composition suivant l'une quelconque des ^ revendications précédentes, qui comprend 0,01 à 0,5% p/p d'acide éthylènediaminetétraacëtique ou d'un sel de celui-ci. 14, - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, qui est isotonique.
  5. 15. Procédé pour préparer une solution aqueuse ophtalmique stérile contenant du cromoglycate de sodium, un dérivé cellulosique augmentant la viscosité et un conservateur, qui comprend le mélange, dans des conditions de stérilité, d'une solution stérilisée 15 du dérivé cellulosique avec une solution stérile contenant le conservateur et le cromoglycate de sodium. 20 Dessins .* , _ ................. r 'Sr,l.;r3 —ö£~..pa?e3 dont ^ d. os ~cr*. . r Option
  6. 25 L,:>;· .. / / · Le n:Lr,· ? - Mc Αία r '· · ... • **^«*Ci4 Γ·.'ΐ J , t 30 y ** 35
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