BE552813A

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Publication number: BE552813A
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Description


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   On sait que les dihalogénures de N-diéthylméthyle-   éthoxyéthyle-N'-méthylpyrrolidine   ont une très grande activité ganglioplégique qui les rendent intéressants comme produits 

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 pharmaceutiques. Ces composés, qui sont des amino-éthers quaternaires, répondent à la formule : 
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 dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que chlore, brome ou iode. 



   Ces amino-éthers quaternaires ont été obtenus jusqu'à maintenant par la succession des trois opérations suivantes : 1) préparation d'un pyrrolidino-éthanolate alcalin par disso-   lution'd'un   métal alcalin (par exemple le sodium) dans du pyrrolidine-éthanol; 2) réaction à chaud d'une molécule du pyrrolidino-éthanolate alcalin avec une molécule d'une halogénoéthyle-diéthyl- amine; 3) réaction de la base tertiaire obtenue par l'opération pré- cédente avec deux molécules d'un halogénure de méthyle. 



   Comme l'halogénoéthyle-diéthylamine, utilisée comme matière première dans l'opération indiquée sous chiffre 2, est instable, il est nécessaire pour obtenir de bons rendements qu'elle soit préparée peu avant d'être utilisée, ce qui est une complication dans une fabrication industrielle. En outre, pour la préparation du pyrrolidino-éthanolate alcalin indiquée sous chiffre 1, il faut dissoudre un métalalcalin à l'état élémentaire dans un liquide, ce qui est toujours une opération dangereuse, difficile à réaliser industriellement et de longue durée. 



  Les inconvénients ci-dessus rendent le mode de préparation connu jusqu'à présent impropre à une production industrielle. 

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   La présente invention a pour objet un procédé de fabrication des dihalogénures de   N-diéthylméthyle-éthoxyéthyle-   N'-méthylpyrrolidine, ne présentant pas les inconvénients signalés et 'qui en'outre, ne comporte que deux' opérations, ce   qui.le rend   avantageusement applicable.industriellement. 



   Ce procédé'est caractérise en ce que l'on fait.réagir, en milieu anhydre et en présence   d!amidurè   de sodium, du. pyrrrolidine-éthanol avec un halogénohydràte   d'halôgénoéthyl-     diéthy lamine,,   puis en ce que l'on combine une molécule de l'ami-   no-éther@tertiaire   ainsi obtenu avec deux molécules de   l'halo-     génuré   de méthyle dont l'halogène est le même que celui   du'di-   halogénure à obtenir..'   @  
Ce procédé présente les avantages par rapport à celui précédemment appliqué d'éviter l'emploi d'un métal'alcalin à l'état élémentaire et de partir d'un halogénohydrate d'halogénoéthyldiéthylamine qui est-un composé stable qui ne   nécessi-   te pas d'être 

  préparé ou distillé au moment de son emploi. 



   La réaction entre le pyrrolidino-éthanol et ledit halogénohydrate peut avantageusement être conduite dans un solvant organique anhydre, par exemple le benzène. 



   Voici quelles sont les équations chimiques des deux opérations-du procédé selon l'invention, X indiquant du chlore, du brome ou de l'iode et Ha un halogène pas obligatoirement le même que X. 

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 EMI4.1 
 



   Voici, à titre d'exemple, comment le procédé de l'in- vention peut être réalisé pour la fabrication du diiodure de N-diéthylméthyle-éthoxyéthyle-N'-méthylpyrrolidine; cet exemple suit les équations ci-dessus dans lesquelles Ha est le chlore et X   l'iode.   



  Première.opération : 
Dans un ballon de 15 à 20 litres présentant .trois cols, muni d'un,agitateur mécanique, d'un bon réfrigérant à reflux et d'un entonnoir pour poudre, on introduit successi- vement : 
600 g de pyrrolidino-éthanol
5 litres de benzène sec puis, par petites portions,
400 g d'amidure de sodium bien pulvérisé, et enfin peu à peu
800 g de chlorhydrate de chloréthyldiéthylamine   @   

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Quand l'introduction est terminée on chauffe à reflux sous vive agitation durant quelques heures. Le chauffage se poursuit tant qu'il se'dégage de l'ammoniaque à l'extrémité supérieure du réfrigérant. On laisse ensuite reposer une nuit à température ordinaire et on élimine les sels formés, ainsi que l'excès d'amidure, par fiiltration au vide.

   On obtient ainsi une solution brune de la base tertiaire dans le benzène. 



  Deuxième opération :
Dans le même récipient que précédemment, mais préala-   blement   nettoyé et séché, on introduit la solution de base tertiaire, puis on ajoute lentement 2 kg d'iodure de méthyle sous vive agitation et bon refroidissement à l'aide du réfrigérant. 



   Quand l'adjonction est terminée, on chauffe modérément à reflux plusieurs heures, puis on laisse refroidir et cristalliser en abaissant la température jusqu'à environ 5 . Le produit est ensuite filtré et séché, puis recristallisé comme suit :
On dissout le produit dans l'alcool dénaturé bouillant, on laisse refroidir et cristalliser, on filtre sous vide, on lave les cristaux à l'acétone et on les sèche. En général une à deux recristallisations suffisent. 



   . On obtient environ 1,7 kg de diiodure de N-diéthyl-   méthyle-éthoxyéthyle-N'-méthylpyrrolidine.   



   Les divers solvants utilisés sont récupérés 'selon les méthodes habituelles et sont réutilisée pour une nouvelle fabrication.

Claims

REVENDICATIONS 1) Procédé de fabrication des dihalogénures de N-di- éthylméthyle-éthoxyéthyle-N'-méthylpyrrolidiné, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en milieu anhydre et en présence d'amidure de sodium, du pyrrolidine-éthanol avec un halogénohydrate d'halogénoéthyldiéthylamine, puis en ce que l'on combine une molécule de l'amino-éther tertiaire ainsi obtenu avec deux molécules de l'halogénure de méthyle dont l'halogène est le même que celui du dihalogénure à obtenir.

2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on sépare l'amino-éther tertiaire des halogénures sodiques formés comme produits secondaires lors de la première réaction, avant de combiner cet éther avec l'halogénure de méthyle.

3) Procédé selon la revendication 1, pour la fabri- EMI6.1 cation du diiodure de N-diéthylméthyle-éthoxyéthy1e-N'-méthyl- pyrrolidine, caractérisé en ce que l'on fait réagir du pyrrolidino-éthanol avec du chlorhydrate de chloroéthyldiéthylamine, puis en ce que l'on combine l'amino-éther tertiaire obtenu avec du iodure de méthyle.

4) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on conduit la réaction du pyrrolidino-éthanol avec ledit halogénohydrate d'amine dans un solvant organique anhydre.

La revendication 1 constitue le résumé au sens de l'arrêté royal du 23 juin 1877.