BE553058A - - Google Patents

Description

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   La présente invention est relative aux aminés secon- daires et tertiaires   hydroxylées.   Elle concerne, en partrcu- 
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 lier, les N-monoalcoyl- et N,N-dialcoyl-N/Tris(hydroxyméthyl) méthyßamines, dans lesquelles les groupes N-monoalcoyie ou   N,N-dialcoyle   contiennent au total entre 12 et 20 atomes de carbone inclusivement. L'invention a trait également aux sels d'addition avec des acides de ces   aminés   et à des procédés pour la préparation de ces   aminés .   



   Le nombre d'atomes de carbone contenu dans les groupes alcoyle attachés à l'atome d'azote, comme indiqué 
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 olus haut, est critique, parce que lf évalu ::1011 chimiothéra- ;')811t,ique des composés suivant l'invention a révélé que seuls les composés dont les groupes alcoyle contiennent les nombres d'atomes de carbone   en   question possèdent des propriétés antivirus et   antibactériennes.   Ceci est, 'surprenant, si l'on tient compte du fait que les homologues connus que consti- 
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 tuent la N-hexyl-N-ris(hydroxyméthyl)méthy 17 aminé et la N ,-dip.el1tyl-N-Ltris(hydroxyméthyl)méthyßamine sont dépour- vues de ces activités. 
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 Les amines secondaires et tertiaires hydroxy:lées suivant l'invention sont représentées par la formule de structure suivante:

   
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 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle comportant 1 à   14   atomes de carbone) inclusivement,   R'   est un groupe alcoyle comportant 6 à 20 atomes de carbone inclusive- ment, la somme des nombres d'atomes de carbone de R et R' é- tant comprise entre 12 et 20 inclusivement 

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Ainsi l'invention englobe les amines secondaires de formule I, dans laquelle R est de l'hydrogène et R' est un groupe alcoyle comportant 12 à 20 atomes de carbone, ainsi que les amines tertiaires de formule I, dans laquelle R est un groupe alcoyle comportant 1 à 14 atomes de carbone et R' est un groupe alcoyle comportant 6 à 19 atomes de carbone, la somme des atomes de carbone de R et R' étant comprise entre 
12 et 20.

   Une classe préférée   d'aminés   tertiaires comprend celles dans lesquelles R et R' ont même signification et ont de 6 à 10 atomes de carbone chacun . 



   La nature exacte des groupes alcoyle représentés par 
R et R' n'est pas critique, le seul élément critique étant la   @   teneur totale en carbone de la molécule. Ainsi, lorsque R dé-      signe un groupe alcoyle, il peut s'agir de n'importe lequel . des groupes à chaîne droite ouà chaîne ramifiée,notamment des groupes méthyle, éthyle,   propyle,   isopropyle, butyle,      isobutyle,butyle secondaire,butyle tertiaire pentyle, isopen- tyle, hexyle, isohexyle, heptyle, octyle, isooctyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tetradécyle, et   analo-   gues.

   De même R', qui représente un groupe alcoyle comportant 6 à 20 atomes de   carbone.peut   être l'un quelconque des   groupe:   hexyle, isohexyle, 2-méthylpentyle, heptyle, isoheptyle, octyle isooctyle, nonyle, décyle,   undécyle,   dodécyle, tridécyle,   tétrs   décyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, no- nadécyle, eicosyle, et analogues 
Les composés suivant l'invention peuvent être prépa-' réo par alcoylation directe de tris(hydroxyméthylaméthylamine 
H2NC(CH2OH)3 .Cette dernière est chauffée avec un ester al- .   coylique   de formule   RX,   dans laquelle X est l'anion d'un acide fort, en présence d'un accepteur d'acide.

   L'anion X est un a- nion dérivé d'un acide minéral fort, tel que les anions chlo- rure, bromure, iodure, nitrate, sulfate, phosphate et analogues 

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 ou d'acides organiques forts, tels que les anions méthane- sulfonate,   benzènesulfonate   et analogues. Les halogénures sont les anions préférés. Il se forme un mélange d'aminé se- condaiure,RNHC(CH2OH)3, et d'aminé tertiaire, R2NC(CH2OH)3, les quantités relatives de ces deux aminés dépendant des rap- ports molaires de la tris(hydroxyméthyl)méthylamine et de l'ester alcoylique utilisés. Si on utilise un équivalent mo- laire d'ester alcoylique, l'aminé secondaire prédomine comme produit.

   Si deux ou plus de deux équivalents molaires d'ester alcoylique sont utilisés, l'aminé tertiaire prédomine, bien que des quantités appréciables   d"amine   secondaire puissent ê- tre isolées du mélange réactionnel. Les mélanges d'aminé se- condaire et d'aminé tertiaire sont aisément séparés en leurs constituants , en tirant profit du fait que les sulfates des amines secondaires se dissolvent facilement dans l'eau, tan- dis que les sulfates dssamines tertiaires sont relativement insolubles dans l'eau. Ainsi, si le mélange est agité avec de l'acide sulfurique aqueux dilué,   l'aminé   secondaire se dis- sout, tandis que le sulfate   d'aminé   tertiaire forme une cou- che supérieure huileuse qui se sépare aisément . 



   L'accepteur d'acide peut être n'importe quelle sub- stance basique qui neutralisera l'acide, HX, qui se sépare au cours de la réaction et qui n'interfère pas par ailleurs avec la réaction. Des bases organiques, telles que les hydroxydes de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, les carbo- nates et bicarbonates peuvent être utilisés. Les accepteurs d'acides préférés sont les carbonates de métaux alcalins, à savoir le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium. 



   Bien que la réaction puisse se dérouler en l'absence de milieux, on préfère employer des solvants chimiquement inertes appropriés, tels que des alcanols 'inférieurs, comme milieux de réaction. Des quantités appréciables d'eau doivent      

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 être évitées, afin d'empêcher l'hydrolyse de l'ester alcoyli- que. Le mélange réactionnel est chauffé à une température comprise entre environ 50  et 150 C, de préférence à la tem- pérature da reflux du solvant inerte . 



   Un autre procédé pour préparer les aminés tertiaires suivant l'invention consiste à faire réagir un réactif de Grignard,   R"Mg-halogénure ,   avec un composé de formule: 
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Dans le réactif de   Grignard,     R"Mg-halogénure ,   R" re- présente un groupe alcoyle comportant un atome de carbone de moins que le groupe alcoyle R' à introduire pour former des composés de formule 1. L'halogénure est, de préférence, du bromure ou de l'iodure. Si le composé intermédiaire II est utilisé, il se forme des composés symétriques de formule R, R'NC(CH2OH)3, dans lesquels les deux groupes alcoyle sont identiques.

   Ainsi, les composés symétriques du type RR'NC(CH2 OH)3, dans lesquels R et R' sont identiques et ont 6 à 10   a-   tomes de carbone, sont produits par réaction d'un composé de formule TT avec un réactif de Grignard,   R"Mg-halogénure ,   dans lequel R" est un groupe alcoyle comportant 5 à 9 atomes de carbone.   Si   on utilise l'intermédiaire III, il se forme des composés de formule RR"NC(CH2OH)3, dans lesquels R et R' peu- vent être identiques ou différents. 



   La réaction du réactif de   Grignard   R"Mg-halogénure avec des composés de formule   II   ou III est exécutée dans les conditions utilisées pour les réactions de type de   Grignard,   

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 par exemple au sein d'éther anhydre. 



   Les intermédiaires de formules II et III se prépa- rent aisément par condensation.de formaldéhyde avec de la   tris(hydroxyméthyl)méthylamine   ou avec une aminé secondaire 
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 de formule RHNC(CH20H)3 respectivement. 



   Les structures des composés suivant l'invention sont établies par le mode de synthèse et corroborées par analyse chimique. 



   L'invention englobe les composés de formule I, tant sous forme de base libre que sous forme de sels d'addition avec des acides. Les sels préférés d'addition avec des acides sont ceux qui sont   appréciablement   solubles dans l'eau, en sorte qu'ils peuvent être préparés de façon à être utilisés en solution aqueuse. Les aminés secondaires suivant   l'inven- -   tion (I,R = H) forment aisément des sels solubles dans l'eau avec les acides habituels, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique, lactique, quinique, phtalique, méthane sulfonique,   p-toluène   sulfonique et analogues.

   Les aminés tertiaires   (I,R   ='groupe alcoyle) forment des sels insolubles dans l'eau avec de nombreux acides tels que les acides chlor- hydrique et sulfurique, mais ces sels sont utiles comme inter- médiaires dans la séparation des amines secondaires des aminés tertiaires.

   Des sels solubles des amines tertiaires peuvent être préparés au départ d'acides organiques, tels que les a- cides acétique,   propionique,   quinique et phtalique, 
Les Composés suivant l'invention présentent, ainsi qu'on a pu le constater, une activité bactéricide   vis-à-vis .   de microorganismes tels que le Staphylococcus aureus, l'Eber- 
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 thella ÏZËli > le lseudoitiotius aerupiuosaD l'Aspergillus neiger et analogues, ainsi qu'une activité viricide vis-à-vis de genres de virus, tels que le virus   pneumonitis   félin, le virus      

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 des chiens uuouoo de la rage ,1e virus de la maladie Il le virus meningopneumo- nitis et   analogues .   



   L'activité bactéricide a été déterminée in vitro . nécessaire en mesurant la concentration minima/pour tuer les bactéries en 10 minutes et on a constate que .Les composés étaient ef- ficaces à des dilutions comprises et   1:10UO   et 1:100.000. 



  Ces composés sont efficaces tant en solution acide, par   exem-   ple dans des solutions aqueuses d'acides acétique, propioni-   @   quinique que /ou phtalique, qu'en dispersion dans un milieu aqueux neu- tre,en présence d'un agent à activité superficielle. Ainsi 
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 la iV N-dinonyl-h1.-/'ris-h,ydrohyruéthyl)rnéthyl%antine en solution à 0,1% dans de la "superinone" aqueuse à 0,1..;, (polymère alcoylphénol-formaldéhyde oxyéthylé) contenant une trace de phosphate tampon tue le E.   typhi   à des dilutions de 1:100.000' et le   Staph.   aureus à des dilutions de 1:30.000. 



   L'activité viricide a été déterminée en traitant des virus vivants in vitro à l'aide d'une solution du composé en solution aqueuse acide ou   alcoolinue   contenant 0,5% d'albumi- ne bovine, puis en injectant la solution à une espèce animale sensible, telle que la souris ou l'embryon de poulet, et en observant s'il se développe une maladie. Les composés suivant l'invention se sont avérés efficaces à des dilutions de 1:2500 à   1:20.000 .   



   Les composés sont préparés en vue de leur utilisation',' en formant une solution diluée dans de   l'acide   aqueux ou une solution neutre contenant un   aent   à activité superficielle, après quoi on les applique à une surface à désinfecter par des moyens conventionnels, tels que pulvérisation, étendage immersion et analogues. 
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  Les exemple-, ;1lJiv'nts illustreront davantage l'inven- tion, sans que   celle-ci   ysoit limitée . 

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    EXEMPLE 1. -    
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 N ,N-dinonyl-M--¯/'tris (hydroxyméthyl)méthyl7amine. - Un mélange de 87,0 g (0,:42 mole), de bromure de n-nonyle, de 24,2 g (0,20 mole)' de tris(hydroxyméthyl)méth,. amine, de   42,4   g (0,40 mole) de carbonate de sodium et de 250 ce d'alcool N-butylique a été chauffé au reflux pendant 24 heures en agitant. Après addition de 21 g supplémentaires de carbonate de sodium; le mélange a été chauffé au reflux pendant encore 24 heures. L'addition de 21 gr de carbonate de sodium a été répétée à nouveau et le mélange a encore été chauffé au reflux   pendant ,-24   heures. Le mélange réactionnel a été refroidi et les sels inorganiques ont été séparés par filtration et lavés au moyen d'éthanol.

   Le filtrat et les   li-        queurs de lavage combinés ont été concentrés sous vide   -au   bain de vapeur et le résidu a été mélangé avec 800 ce   dthexa-        ne et agité avec 950 ce d'eau contenant 50 ce d'acide sulfu- rique concentré. La couche aqueuse inférieure a été: séparée de la couche d'hexane et cette dernière couche a été lavée avec de l'acide sulfurique dilué (15 ce d'acide sulfurique concentré dans 485 ce d'eau).

   La couche aqueuse et les li- queurs de lavage aqueuses ont été combinées, diluées avec 1 litre d'eau et laissées àu repos dans un entonnoir sépara- teur* Deux couches se sont formées, à savoir une couche - aqueuse inférieure contenant le sulfate de l'aminé secondai- re et une couche aqueuse supérieure contenant le sulfate de   l'aminé   tertiaire insoluble.

   Cette dernière couche a été la- vée avec deux fractions de 300 ce d'eau, puis dissoute dans 350 ce de chloroforme, après quoi la solution   chloroformique   a été lavée avec huit fractions de 600 cc d'eau, puis avec deux fractions de 100 ce d'hydroxyde   ammonique   concentré, et séchée sur du sulfate de calcium anhydre.   'La   solution chloro- formique a été concentrée au bain de vapeur sous vide et le 

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 résidu (36,4 g) a été cristallisé dans 70 ce d'acétone , en refroidissant dans un bain   méthanol-glace,   en sorte qu'on a 
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 obtenu 19,0 g de NjN-ditioiiyl-N-Ét-ris(liy-droyym6tliyl)métliyl/-a..r mine. Un échantillon recristallisé dans l'acétone fondait à 35,5   -3Ô,5 C   (corr.). 
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  Analyse Calculé pour C 2ZH47N03:C = 70,72 ;o; H=12,6&)o; N=3 , 15ô . 



  Trouvé '0=70,50%; H=12,39i; N= 3, $l;ô. 



  La N,N-dinoIlyl-N-LEris(hydroxym6thyl)méthygamine s'est avérée efficace comme bactéricide à une dilution de   1:30.000   vis-à-vis du Staphylococcus aureus et de 1:100.000 
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 vis-à-vis de 1' Ebert.be lia typhio On a constaté que la N,N-dinonyl-N--tris(hydroxyméth méthyßamine est soluble dans les acides acétique, propioni- ' que, quinique et phtalique aqueux, de manière à produire respectivement les sels de ces acides à savoir l'acétate, le propionate, le quinate et le phtalate. 



   La couche aqueuse originelle contenant le sulfate d'aminé secondaire et toutes les liqueurs de lavage acides des solutions chloroformiques ont été combinées et rendues basique avec de l'hydroxyde de sodium à 50%. Par refroidissement, il s'est séparé une matière solide cristalline qui a été recueil- lie par filtration, lavée avec de l'eau et séchée. Par recris- tallisation dans de l'acétone, on a obtenu 17,9 g de N-nonyl- 
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 N-Ltris(hydroxyméthyl)méthyg'aminej P.F. $1.5¯S$ C (corr.).

   Analyse Calculé pour G13H29N03: C=631;;H=yla$2;;N=5,Cti Trouvé : C=63,32io; H=11 7ï; N=5,6b. 
Par remplacement du bromure de   n-nonyle   dans le mode opératoire précédent par un équivalent molaire de bromure d'i- 
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 sooctyle ou de l-bromo-2,6-dimothylheptane, on peut obtenir respectivement de la N,N-diisooctyl-N-[tris(hydroxym(-thyl)mé- thyl7amine ou de la IdN-di--{2b.-dim'.thyl.heptyl)-hd¯%tris(liy-. 

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 droxyméthyl) méthy;j;7'aminé. 



  L'aminé secondaire, N-nonyl-N-[tris(hydroxymâtÏ1yl)- méthy17amine, obtenue dans le mode opératoire précédent, peut ' être mise en réaction avec du bromure de pentyle,du bromure d'heptyle ou du bromure   d'isohexyle,   par chauffage en présen- ce de carbonate de sodium, de manière à fournir respective- 
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 ment de la N-nonyl-N-pentyl-N-t'tris (hydroxymGthyl)l1éth]d7 ami- de la N-nonyl-N- tris-(hydroxyméthyl)méthylj aminé ne/ou, de la N-noziyl-Ij-isohexyl-lr-,ra.s(hydroxyméthyl)méthyl7- amine. 
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  E.i#!,iPLE 2.- On a préparé de la W,N-didécyl-W-/iris(hydroxyméthyl)raéthy]7 aminé au départ de 69,7 g (0,315 mole) de bromure de n-décyle,de 18,1 g (0,150 mole) de tris(hydroxyrnéthyl)méthylamine, et de 63,6 g de carbonate de sodium dans 200 ce de butanol selon le mode n opératoire décrit plus haut dans l'exemple 1. Après évaporatio du butanol, le produit total a été agité avec 500 ce  d'hexane   et 500 ce d'acide sulfurique dilué. Dans ce cas, trois couches se sont séparées, à savoir une couche d'hexane supérieure, une couche aqueuse inférieurecontenant du sulfate   d'aminé   secon- daire et une couche médiane contenant le sulfate d'aminé ter- tiaire.

   Les couches ont été séparés et traitées de la manière décrite dans l'exemple 1.   On   a ainsi obtenu 16,9 g de N,N-di- 
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 décyl-N-fris(hydroxymétriyl)méthy7.%amine ,P.F. :41-44 G (cour. ) et 15,2 g de N-décyl-Id-ris(hydroxyméttiyZ)méthyl7arnine P.F.:87-$9 C (corr.). 



  Analyse Calculé pour CH51NO3:C=71'76;; H=l2,fi0;; N,:,3,l.9b Trouvé: 0=71,77; H=12,50; N=3 ,4.rh Analyse Calculé pour C1H31N03'C 61,.'jJ ; H=11,96ib; N=5,36i Trouvé 0=64,36%; H=ll,90%; N:::5,l.1. 



  On a constaté que la N,N-didécyl-N-±tris(hydroxyméthy3 méthyyamine est efficace comme bactéricide à une dilution de 

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 1:8000 vis-à-vis du Staphylococcus aureus et de 1:7500 vis-à- vis de l'Eberthella typhi, tandis que la N-déci1-N-ris (hy- droxyméthyl)méthyl1 nine est efficace à des dilutions de 
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 1:100 et de 1:250 respectivement vis-à-vis desdits microorga- 
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 t17. Sn148 .

   EXE1,.PIE 3.- 
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 On a préparé de la 
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 N ,N-diheptyl-N-Ltris (hydroxyméthy1)méthy-Y  nine au départ de 56,4 g (0,315 mole) de bromure de n-heptyle, de 18,1 g de (0,15 mole) tris(hydroxyméthy1)méthylamine, et de carbonate 
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 de sodium dans 200 ce de butanol en suivant le mode opératoire 
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 décrit plus haut dans l'exemple On a obtenu ainsi 13,1 g de N,N-diheptyl-N-±t-rs(liydroxymétliy)méthyl7amine, P.F.53,5- 
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 55,5 G (corr..) par recristallisation dans de l'hexane, et 
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 11,4 g de N-heptyl--ris(hydroxyméthyl)méthy;17'aminé, P.F. 
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 70,5-72,5 C (corr.)! par recristallisation dans l'acétone. 
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  Analyse. Calculé pour G18II39N ;3 : C=68)09b; H=123b;v N 4, .io Trouvé : G=67,77b, H=12,15p; N=4,41. 



  Analyse. Gâculé pour G11H25IdU3: G=6U23,; H=11,.iiN= 3/ Trouvé : G=ôU, 5 5ï; H=11, 35)v; 1=6,43;9 On a constaté que le H, N-diheptyl-N-Ltr1.s (l:.ydroxymé- thyl).méthy./amine est efficace comme bactéricide à une dilu- 
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 tion de 1:3000 vis-à-vis de l'Eberthella typhi. 



  EXEMPLE 4.- 
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 Un a préparé de la IJ Id-dioctyl-11-/ tris(hydroxyméthyl ) méthy 
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 amine à partir de 60,8 gr (0,315 mole) de bromure de n-octy- 
 EMI10.15 
 le, ls,1 gr (0,15 mole) de tris(hydroxym6tl1y1)méthylamine 
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 et de carbonate de sodium dans 200 cc de butanol, en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 1. Un a ob- 
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 tenu leu, 4 gr de IIIV-dioctyl-I-,/tris(hydroxymuahyl)mcalzy7./amiue. 

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  P.i. 33 , 5-35  C (corr.) et 10,1 gr de N-ocûyl-1I!-L tris(hy- droxyméthyl}mëthyl7amine, P-I-14 74-77 U (corr.).. 



  Analyse. Calculé pour C20I3N03 : C=b j, 51;; H=12,54; N= 4, 05Ó/I Trouvé : 0=69,63% H=12,55%; 3 N=, zi. 



  Analyse, calculé pour ElzH7NÜ3 : G=6l>7; H=11,67,; 
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 N=6,00. 
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  Trouvé C=6l,52;o; H=ll,46; N=6,07é.. 



  On a constata que la N,l-dioctyl-111-Crîs(liydiloxymé- thyl)méthyl7amine est efficace domine bactéricide à une dilu- 
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 tion de 1:30.000 vis-à-vis du Staphylococcus aureus et de 
 EMI11.5 
 1 *¯# 1:6U.UUU vis à vis de l'Eberlue lia typhi, taudis que la N- octyl-N-/ -tris (liydroxyiiiàti,,.l)métiyl7antiie est inefficace à une dilution de 1:lux* .t;;L;i:,F J.k: 5.- On a préparé de la t3-dodécyl-N- tris (hydroscytnéthy.) méthy7.%amine à partir de fez gr (0,33 mole) ae bromure de zt-. dodécyle, 36,j gr (0,30 mole) de tris(hydroxytnÊthyl)tcthyl- amine et du carbonate de sodium uallS 200 cc de bubanol, en 
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 suivant le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 1. 



  Lors de cette préparation, seule la couche aqueuse contenant la sulfate soluble d'aminé secondaire a été traitée, en sor- te qu'on a obtenu 20,8 gr de N-dodécyl-U-/tris (hydroxymé- 
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 thyl)méthylTamine, Fez. 92-95 C (corr.) après recristallisa- tiol1SBuccessives' dans l'acétone et dans l'éthanol. 



  Analyse. Calculé pour C16H35N03: C=Sb3i; lI=12,1'9i; N=4,84ib. 



  Trouvé : C =c:iJ 5;.,; lI=l',10;; iV=ß. 7 iïp La d-dodécyl-N-Ltris-(hydroxyméthyl)m6thyamhe 
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 s'est révélée efficace comme bactéricide à une dilution de 
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 1;7.u.UUU vis-à-vis du Staphylococcus aureus et de l'berthel- àS. t -!) , 1 i - 

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 1¯-:¯:c f¯Lu.. o. - N-MtradécJTI-N-L tris (hydroxym0.thyl) m6thyß amin.- lin mélange de 55, gr (U 120 mole) de bromure de n- . tétrad6cyle,ae 30,3 gr [0}25 mole) de tris(hydroxyméthyl)mé--   thylamine,   de 21.2 gr   (0,20   mole) de carbonate de sodium et de 150 cc   d'éthanol   absolu a été chauffé au reflux   peddant   24 heures en agitant. 10,6   gr   supplémentaires de carbonate de sodium ont ensuite été ajoutés et le mélange a été chauf- fé pendant encore 48 heures.

   Le mélange a été agité avec 1 litre d'eau, après quoi la matière solide a été séparée par filtration. La matière solide a été agitée avec 1 litre d'eau nuis à nouveau filtrée et séchée. Le produit a été dissous dans 1 litre   d'acétone. La   solution obtenus a été filtrée et le filtrat a été concentré jusqu'à un volume de 500 cc et re- ' froidi au bain de glace. Le produit   spparé   a été recueilli 
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 par filtration, en sorte qu'on a obtenu 46,4gr de h-tC:tradé- cyl-Ï'I-L-tris(hydroxyméthyl)méthy#amine, P.F. i-9115 G. Un échantillon recristallisé une fois dans de l'acétone et ensuite deux fois dans de l'éthanol fondait à   92,5-95 C(corr. )!.   
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  Analyse. Calculé pour G18H39N03: G=GL,09;v; H=l'..'.,31,; 1diz.1,:. 



  Trouvé G=67, 6Ù}J; H=12,19>; N=4,39;,:. 



  La IJ-tétradécyl-1T-/ tris(hydroxymctlzyl)rruthyl%anritxe s'est révélée efficace   cornue   bactéricide à une dilution de 
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 1:1000 vis-à-vis de 1'Ëberthella typhi. 



  On peut faire réagir de la tî-tétradécyl-H-L-tr 1::> hydroxyméthyl)l1éthyllamine avec de l'acide chlorhydrique,de l'acide bromhydrique, de l'acide iodhydrique, de l'acide nitri- que, de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique, de l'a- 
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 cide acétique, .de l'acide rro!Úonique, (IP l'acide lactique, de l'acide auiuique, due l'acide phtalique, de l'acide 1U,',tlwne- sulfoniqup, ou de l'acide p-tol,uÙllef\Ül'ol1iC]llü, fie' ;n;airc à 

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 fournir les sels correspondants, à savoir le chlorhydrate, le   bromhydrate,     l'iodhydrate,   le nitrate, le sulfate (ou bisulfate), le phosphate (ou phosphate acide), l'acétate, . le propionate, le lactate, le   quinate,   le phtalate, le   métha-   nesulfonate et le p-toluènesulfonate. 



   En remplaçantle bromure de tétradécyle dans le mode opératoire précédent par un équivalent molaire de 1-bromo-3-   méthylpentadécane,   de bromure d'octadécyle ou de bromure  d'ei:-   
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 cosyle, on peut obtenir respectivement de la u- D-mÓthy1penta- décy1)-N-Ltris(hydroxyméthy1)méthyyamine, de la 1(-octadécyl- h-/ tris(hydroxyméthy3.)rrtétlayl%aruitte et de la ls-eicosyl-N- Ltris(hydroxyméthy11méthy1/ amine. iPiYât;i 7. - Un a préparé de la ir-liexad6cyl-N-/ -tris (Iliydro,-c)niiétliyl'j méthy!1atl1ine à partir de 01,0 ger(0,20 mole) de bromure de n- hexadécyle, 30,3 gr (0,25 mole) de tris(hydroxyméthyl)méthy1- amine, et du carbonate de sodium dans 200 cc   d'éthanol,   en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans   l'exemple   6. 
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  On a ainsi obtenu 58,7 gr de 1J-hexadécyl-1J.-/ tris(iiydro:cyrrtc- thyl)rnétlryl7arnine; P.F. 90-94 C (corr. ) après deux recristal-. lisations dans l'acétone et trois recristallisations dans   l'éthanol.   
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  Analyse : Calculé pour CU113I10: C=Ù9,bÓOj H=12,53;...; hij Trouvé C 1'9 "7' H 12,35; N=3,b9>i. 



  On a constaté que la I'1-hexadécyl-IJ-/'tris(hydroxr- méthyl)méthyl7amine est efficace comme bactéricide à une di Lu- tion de 1:1750 vis-à-vis du Staphylococcus aureus et à une dilution de 1:750 vis-à-vis de l'Eberthella typai. 



  1f:XGMPLl '0.- N-)N-Dioctyl-N-/tris(hydroxymcthyl)mc;thyl7amine.- On a préparé du bromure de n-heptyl)f1agll,slurn à partir 

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 de 17,5 ger (0,72 mole) de magnésium et 129,0 ;r (0,72 mole) de bromure de n-hepty1J dans Óou cc d'éther anhydre, en uti- lisant un cristal d'iode pour amorcer la   réaction.   Après la' 
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 préparation du réactif de Grognard, 29,0 gr (0,20 mole) de 5-hydroxyméthyl-1-aza-3,?-dioxabicyclo/ 3i3,0%etane dans 700 cc d'éther sec ont été ajoutés en l'espace de 40 minu- tes à une vitesse telle que le reflux soit maintenu. Le mé- lange réactionnel a alors été chauffé au reflux pendant 6 heures et laissé au repos à température ambiante pendant en- viron 15 heures.

   On a ensuite ajouté goutte-à-goutte, en agi- tant, une solution de 72 gr d'acide sulfurique concentré dans 200 cc d'eau. La couche éthérée a été séparée et lavée avec deux fractions de 500 cc d'acide sulfurique à 5%. La première extraction à l'acide sulfurique a provoqué la formation d'une troisième couche intermédiaire contenant le sulfate   d'aminé   tertiaire insoluble, qui a été séparé et dissous dans du chloroforme. On a ajouté de l'hydroxyde d'ammonium concentré pour neutraliser le sulfate et la solution   chloroformique   a été lavée avec de l'hydroxyde   ammonique   et séchée sur du 
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 sulfate de calcium anhydre.

   La solution chloroforiiiique a été concentrée sous vide et le résidu a été cristallisé dans   150   cc d'acétone anhydre, puis recristallisé dans 70 ce de métha- 
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 nol, en sorte qu'on a obtenu zei>6 gr de N,14-dioctyl-N-/Uris- (hydrocyméthyl)méthylantit2e, P.F. 38,5-40oC (non corrigé), ide tique au produit obtenu plus haut dans l'exemple 4. 



  Analyse. Calculé pour OUH3NU3, 0=69,52; H=12,54-i Trouvé :   0=69,66;     H=12,32   
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 EXEi.TLE 9.- On a obtenu de la 1;{ ,H-dinonyl-N-Ltris (hydroxyméthyl) méthylamine à partir de 9,40 ger de "magnésium, 75,U g de bro- mure de n-octyle et 14,5 5 yr de 5-hydroxyttthyl-1-.aza-3,'l- 

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 dioxabicyclo/ 3,3,OToctane, en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple zou. On a ainsi obtenu 25,7 gr de N,lif-dinonyl-N-Ltris(hydroxyméthyl}-rnéthy!1amine, P.F. 



    43,5-46 C   (non   corrigé),   après   récristallisation   d'abord dans de l'acétone, puis dans de   l'éthanol;   ce produit est identi- que au composé obtenu dans l'exemple 1. 
 EMI15.2 
 



  Analyse. Calculé pour CZ2H47N03: :=70,73jô; H=12,6'p Trouvé t%=70,900; H=12,52p EXEMPLE 10.- On a préparé de la Id,ld-dilzexyl-I1-/ tris(hydroxymé- tliyl)métllYL7aiiiiiie à partir de 8,1 gr (0,33 mole) de magnésium 50,0 gr (0,33 mole) de bromure de tz-enty2e et 14,5 gr (0,10 mole) de 5-hydroxyméthyl-l-aza-3î7-dioxabicyclo/73,3,0¯7octane!      en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans   l'exemple.*   8 Le mélange réactionnel a ététraité avec précaution avec 350 ce d'une solution à 10% de chlorure ammonique et agité pendant 1/2 heure.

   Après séparation de la couche aqueuse, la matière solide en suspension dans celle-ci a été recueillie par filtrat ion et lavée avec de   l'éther.   La couche éthérée et les liqueurs de lavage combinées ont été séchées sur du sulfate de calcium anhydre et concentrées. Le résidu a été recristallisé dans 50 ce d'acétone', en sorte qu'on obtient 
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 1,95 gr de Iif,N-dihexyl-N-Ctris(hydroxyméthyl)méthy#amine, Bof. 67-68, 5  G (corr.). 



  Analyse. Calculé pour CHMO. C=66 ,39/ ; H==12,19%; N=4,&4% Trouvé C=66,6l%; H=12,2t.;; N.$2ô On a constats que la Id,Id¯dihexyl-N-/tris(hydroxy- méthyl)méthyl7amine est efficace comme bactéricide à une di-' lution de 1:1000 vis-à-vis du 3taphylococcus a.ureus et de l'Eberthella typhi, tandis que l'homologue inférieur que con- stitue la-H,d-dipentyl-H-LtrLs(hydroJCyméthyl}m6thyßamine est dépourvue d'activité à des concentrations dix fois aussi 

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 grandes, c'est-à-dire à une dilutioncle 1:100. préparé On a également/de la d hI-dihe xyl-IvT-L tris ( hydroxy- utétlyl)méthy7.%amitie à partir de 54,5 gr de bromure de n-hexy- le et l,l gr de tris(hydroxynréLl2y1)raéthylatnine avec du car- bonate de sodium dans 200 cc de butanol, en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. 
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  J:!:XJ:l'lfL 11.- a) 3-Tétradécyl-4,4-bis(hydroxyméthyl)oxazolidine.- lin mélange de 15, &ë gr (0f:D0 mole) de N-tétradécyl-N- / tris(hydroxyméthyl)méthyl7araine (Exemple 6) et 1,72 gr (0,0575 mole) de   parafortnaldéhyde   dans 100 cc de benzène anhy- dre a été chauffé au reflux pendant enciron 3 heures, en uti- lisant un séparateur d'eau pour éliminer l'eau formée pendant la réaction. Le mélange réactionnel a été concentré et le résidu a été   recristallise   deux fois dans de l'hexane, er 
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 sorte qu'on obtient 14,65 gr de 3-tétradécy7.--,.-bis(hy- droxyméthyDoxazolidine, P.F. .$, U-.9, 5   C (corr.). 



  Analyse. Calculé pour C H N0 : 0 = 69,24%; H=11,93i; Nus Trouvé :C=69,50/; H=ll,55>; Id=.? 23iô. b) N-Tétradécyl-N-butyl-N- tris(hydroxyméthyl)méthyl7amine.- 
On a préparé du bromure de   n-propylmagnésium   à partir de 3,10 gr   (0,128   mole) de magnésium et 15,90 gr (0,128 mole) de bromure de n-propyle dans 100 ce d'éther absolu, en utilisantun cristal   d'iode   pour amorcer la réaction. Après 
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 la,lp13éparatioll du réactif de Grignard, 11,65 gr (0,0355 mole) de 3-tétradêcyl-1,. l-bis ( hydroxyntéthyl ) oxazolidine dans 150 cc d'éther absolu ont été ajoutés en l'espace   d'une   1/2 heure. 



  On a ensuite ajouté 25 ce de   tétrahydrofurane   et le   mélange   réactionnel a été chauffé au reflux pendant environ 7 heures. 



  On a ensuite ajouté graduellement 150 ce d'une solution à 10% de chlorure d'ammonium et la matière solide résultante a été recueillie par filtration. -Le filtrat a été extrait à 

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 trois reprises avec du   chloroforme.   La matière solide acte dissoute dans environ 200 cc d'eau contenant 13',2   gr   d'acide 
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 sulfurique concentré, après quoi la solution a 6 te' filtrée et le filtrat extrait a trois reprises avec du   chloroforme.   



  Les extraits chloroformiques ont été lavés avec une solution diluée de chlorure ammonique et séchés sur du sulfate de cal- cium anhydre. Les extraits chloroformiques totaux ont été concentrés jusqu'à siccité et les résidus ont été recueillis 
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 dans du pentane, en sorte qu'on obtient de la 11-tétradécyl-l- butyl-N-/¯tris(hydroxyraéthyl)méthyl7amine, P.F. 1û,5-5U I% (corr.). 



  Analyse : Calculé pour C?2H7IdU3 : 0=70,73%; li=12,éc'ib; l=, 75% Trouvé : 0=70,82%; H=12,65io; N=3,69. 



  EXEMPLE 12.- a) On a préparé de la 3-décyh.,rbis(hydroxytnél} oxazolidine à partir de 14,2 gr (0,0543 mole) de N-décyl-N- /-tris (liydroxymétliyl)iii-5ttlYI7-amitie (Exemple 2) et i,88 gr (0,0625 mole) de   paraformaldéhyde   dans 100 cc de benzène, en suivant le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 11, partie (a). Un échantillon de produit basique a été con- verti en son chlorhydrate par traitement avec un excès de chlorure d'hydrogène éthéré, en sorte qu'on obtient du chlor- 
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 3-décyl-.,4- hydrate derbisfhydroxyraéthyljoxazolidine, P.F. ll6-119 C (corr.). 



  Analyse. Calculé pour C.7H311fo3.HCl; C=58,12%; H=1U.li; N=4,52%. 



   Trouvé :C=58.01%;   H=10,40;     N=4,49%   
 EMI17.4 
 b) On a préparé de la lt-décya.-1V-octyl-id-/-ris(hydroxy- 1118thyl)méthyyaminG à partir de bromure de n-heptylmagnésium [dérivé des (0,13' mole) de magnésium et 23,U gr (0,132 mole) de bromure de n-heptyle;'eb de 10,12 par (0,0369 mole) 

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 de 3-décyl-4,4-bis(hydrocyméthyl)oxazolidine en suivant le mode opératoire décrit amans l'exmple 11 /"(partie (b)J. On a ainsi obtenu environ li,'/ gr de 1l-dcyl.--r1-OCtyl.-ïâ-/ tris(tzy droxyraéthyl)raéthyl7'ainine sous forme d'une huile jaune. 



  RENvIGrIO S.- 
1.- Composés de formule 1 donnée plus haut, dans   laouelle   R est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle comportant 1à 14 atomes de carbone, R' est un groupe alcoyle ayant 8 à   'dû   atomes de carbone, la somme des nombres d'atomes de carbone de R et R' étant comprise entre 12 et 20 inclusive- ment, ainsi que les sels d'addition avec des   acides   deces composas.

Claims (1)

1. 2.- Composés suivant la. revendication 1, dans les- quels R est de l'hydrogène et R' est un groupe alcoyle ayant 12 à 20 atomes de carbone.

   3.- Composés'suivant la revendication 1, dans les- quels R est un groupe alcoyle ayant 6 à 10 atomes de carbone et R' est identique à R. EMI18.2

   4.- N-Tétradécyl-111-/Uris (hydroxyiiietliyl) amine et ses sels d'addition avec des acides.

   5. - N ,N-Dioctyl-d-Ltris {hydroxyméthyl){ thy aminé et ses sels d'addition avec des acides.

   6 . - N ,N-Dionyl-i1-{tris {hydr')xYhléthyl)mf:thy;!7aItline et ses sels d'addition avec de acides.

   7.-Procédé pour préparer un composa de fermule 1 don- née plus haut, dans laquelle R et R' sons des groupes alcoy- le, la somme des nombres d'atomes de carbone de ces groupes étant comprise entre 12 et 20 inclusivement, dans lenuel pro- EMI18.3 cédé on fait réagir de la tris {llydroxymf;th:rl)mf>thy18IHine suc- cessivement avec une quantité comnrise entre ftnvrLon 1 et 2 ''auivalents molaires de tu. et ttf, X étilnt l' Allion d'un acide <Desc/Clms Page number 19> fort, eu présence d'un accepteur d'acide, et on sépare l'a- mine tertiaire ainsi formée du mélange réactionnel.

   8.- Procédé de préparation d'un composé de formule - I donnée plus haut, dans laquelle R est de l'hydrogène et R' est un groupe alcoyle ayant 12 à 20 atomes de carbone, dans lequel procédé on fait réagir de la tris(hydroxyméthyl)méthyl- amine avec une quantité comprise entre environ 1 et 2 équi- valents molaires d'un ester d'alcoyle, R'X, X étant l'anion d'un acide fort, en présence d'un accepteur d'acide, et on sépare l'aminé secondaire ainsi formée du mélange réactionnel.

   ' 9.- Procédé de préparation d'un composé de formule I donnée plus haut, dans laquelle R est un groupe alcoyle ayant 6 à 10 atomes de carbone et R' est identique à R, dans lequel procédé on fait réagir de la tris(hydroxyméthyl) méthylamine avec au moins deux éduivalents molaires environ d'un ester d'alcoyle, RX, X étant l'anion d'un acide fort, en présence d'un accepteur d'acide, et on sépare l'aminé ter- tiaire ainsi formée du mélange réactionnel.

   10.- Procédé de préparation d'un composé de formu- le I donnée plus haut, dans laquelle R est un groupe alcoyle et R' est un groupe alcoyle ayant 6 à 20 atomes de carbone ayant 1 à 14 atomes de carbone.,la somme des nombres dtato- mes de carbone de R et R' étant comprise entre 12 et 20, dans lequel procédé on fait réagir un réactif de Grignard, R"Mg- halogénure, avec un composé de formule II ou III, R" étant un groupe alcoyle ayant un atome de carbone de moins que le groupe alcoyle R'.

   11. - Procédé de préparation d'un composé de formu- le I donnée plus haut, dans laquelle R est un groupe alcoyle'* ayant 6 à 10 atomes de carbone et R' est identique à R, dans lequel procédé on fait réagir un composé de formule II donnée plus haut avec un réactif de Grignard, R"Mg-halog nure, dans lequel R:" est un groupe alcoyle ayant 5 à 9 atomes de carbone. <Desc/Clms Page number 20> EMI20.1

   12;- Procédé de 'préparation de N-tA-tradécyl-9-.t[ris (hydroxyméthyl)méthyl7amine, dans lequel on fait réagir de , la tris(hydroxym6thyl)m,-ithylamine avec environ un équiva- ..lent molaire: de bromure de n-tétradécyle en présénce d'un accepteur diacide. EMI20.2

   13.- Procédé de-préparation de N,N-dioctyl-N-Ltris (hydroxyméthyl)mA-thy!7amine dans lequel on fait réagir de la tris (hydroxyméthyl)méthylamine au moins deux équi- valents molaires environ de bromure de n-octyle en présen- ce d'un accepteur d'acide. EMI20.3

   14.- Procédé de préparation de N,11-dinonyl-N-jris (hydroxyméthyl)méthyjamine, dans lequel on fait réagir de la tris(hydroxyméthyl)méthylamine avec au moins deux équivalents molaires environ de bromure de n-nonyle en présence d'.un accepteur d'acide. , EMI20.4 15.- Procédé de préparation de N,N-dioctyl-N-Eris (hydroxyméthyl)méthy17amine, dans lequel Qn fait réagir du 5-hydroxyméthyl-1-aza.-3,7-diocabicyclo3,3,0octane a- vec un halogénure de heptyl-magnésium.

   16. - Procédé de préparation de N,N-dinonyl-N- EMI20.5 Ltris(hydroxyméthyl)méthy17am#ne, dans lequel on fait réagir du 5-hydror-mêthyl-1.-aza-3,'7-dioxabicycloC3,3,oc- tane avec un halogénure dtoctyl-magnésium.

   17.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendicE -tions 7 à 16, dans lequel on convertit,en outre, le com- posé préparé en un sel d'addition avec un acide.