BE484262A - - Google Patents

Description

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    " Perfectionnements à la préparation de sels de pénicilline "   
La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation de sels de pénicilline. 



   L'extraction de pénicilline de la solution de métabolisme, dans laquelle elle est produite, et sa purification , de même que la préparation de ses sels alcalins sous forme sensible- ment pure ont présenté jusqu'à présent de nombreuses diffi- cultés. 



   Le brevet belge n  470.392 décrit la manière dont des sels de pénicilline de grande pureté peuvent être obtenus, en faisant réagir de la pénicilline brute, en pré- sence d'un solvant approprié, avec une ou plusieurs bases organiques primaires, telles qu'elles sont définies dans le dit brevet- Dans la demande de brevet belge n  365.761, on a décrit la manière dont certains des sels spécifiés dans le brevet belge susmentionné peuvent être préparés, en faisant réagir une solution aqueuse d'un sel métallique brut de péni- 

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 cilline avec un sel approprié de certaines des dites bases organiques primaires, telles qu'elles sont définies dans la demande de brevet précitée. 



   Un nouveau procédé a été découvert à présent pour la préparation de sels de pénicilline , tels que décrits dans le brevet belge 470.392 , dans lequel procédé de la péni- cilline brute dissoute dans un solvant organique approprié est traitée par un sel ou par des sels d'une base organique primaire et d'un acide organique , en provoquant une réaction qui donne lieu à la précipitation du sel ou des sels de base organique primaire de pénicilline . Le précipité résultant de sel de pénicilline est séparé et s'avère être d'une pureté beaucoup plus grande que la pénicilline originelle. Ce sel de pénicilline peut, si on le désire, être purifié davantage par lavage et/ou pristillisation . 



   L'expression "base organique primaire appropriée" , telle qu'elle est employée dans le présent mémoire, désigne un composé de formule générale RNH2, dans laquelle R est un résidu d'hydrocarbure ne contenant, dans le cas d'un groupe alcoyle ou alkényle, pas plus de 4 atomes de carbone et, dans d'autres cas, pas plus de 8 atomes de carbone, lequel composé a une valeur de PKH non inférieure à 10,2 et ne dé- truit pas rapidement la pénicilline , dans les conditions opératoires du procédé . Comme exemples de telles bases, on peut citer la cyclohexylamine, la méthylcyclohexylamine, la monoéthylamine, l'isopropylamine et la N-butylamine. 



   L'expression "acide organique approprié" , telle qu'elle est employée dans le présent mémoire, désigne un acide aliphatique ou aliphatique substitué ne contenant pas plus de $ atomes de carbone dans la chaîne droite. Comme exemples d'acides appropriés, on peut citer l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique, l'acide caprylique, l'acide phénylacétique, 

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 l'acide glycolique et l'acide malonique . 



   L'expression "solvant approprié", telle qu'elle est employée dans le présent mémoire, désigne un solvant orga- nique, dans lequel la pénicilline peut facilement être ex- traite, qui est relativement inerte vis-à-vis de la pénicil- line et dans lequel les sels de base organique primaire de pénicilline spécifiés ci-dessus sont relativement inso- lubles. On préfère utiliser de l'acétate d'amyle comme solvant approprié, mais d'autres solvants, tels que l'éther diéthylique, l'acétate de butyle ou la méthylisobutyl cé- tone, peuvent être utilisés. 



   La présente invention a pour objet un procédé pour la   préparation.de   sels de pénicilline, dans lequel de la pénicilline dissoute dans un solvant approprié ou dans un mélange de solvants, tels que définie dans le présent mémoire, est traitée par un sel ou des sels d'une base organique primaire appropriée et d'un acide organique approprié, tous deux tels que définis dans le présent mémoi- re. 



   Dans le brevet belge n  470.392 susmentionné, il a été signalé qu'il est généralement souhaitable d'employer une combinaison d'une faible quantité d'un solvant secondaire approprié, tel que défini dans le dit brevet, avec le solvant primaire ou principal. Il a été constaté que dans le cas présent également, la solution de pénicilline brute dans un solvant approprié doit contenir de préférence, une faible quantité d'un solvant secondaire approprié. 



   L'expression "solvant secondaire approprié", telle qu'elle est employée dans le présent mémoire, désigne un solvant, dans lequel les sels de base organique primaire de pénicilline sont relativement insolubles, mais dans le- quel les sels de base organique primaire des impuretés norma- lement présentes dans la pénicilline brute sont solubles. 

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  A présent, on préfère utiliser de l'alcool éthylique comme solvant secondaire dans la proportion de 2 à 10 % du solvant principal. 



   Suivant une autre particularité de l'invention, le procédé pour la préparation de sels de pénicilline est carac- térisé en ce que la pénicilline est dissoute dans un solvant ou dans des solvants appropriés, tels que définis dans le présent mémoire, contenant une certaine quantité d'un solvant secondaire approprié ou de solvants secondaires appropriés, tels que définis dans le présent mémoire, et est mise en réaction avec un sel ou des sels d'une base organique primai- re appropriée et d'un acide organique approprié, tous deux tels que définis dans le présent mémoire. 



   On comprendra que de nombreuses combinaisons de solvants secondaires et primaires sont possibles, en ce qui concerne à la fois la nature et les quantités relatives du solvant employé. Il est facile pour les spécialistes de déterminer au laboratoire si un solvant donné convient ou non comme solvant secondaire et quelle quantité optimum de ce solvant doit être employée. Les essais de laboratoire peuvent,si on le désire, être utilisés pour établir la concentration optimum de pénicilline à employer dans une combinaison quel- conque de solvants primaires et secondaires. 



   Il est évident que les sels de base organique primaire de pénicilline obtenus par le procédé suivant l'invention peuvent être transformés en sels métalliques (par exemple sodique ou calcique) de pénicilline, de toute manière conve- nable, par exemple de la manière décrite dans la demande de brevet belge n  374.435 ou dans le brevet belge n  470.392 susmentionné. 



   Les exemples suivants, qui ne sont qu'illustratifs, faciliteront une meilleure compréhension de l'invention. 

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   Exemple 1 
50 ml. d'une solution aqueuse partiellement purifiée de pénicilline sodique, de concentration égale à 125.000 unités internationales par ml. et contenant 6 unités mega, sont acidifiés et extraits dans 35 ml. d'acétate d'amyle. 



  L'extrait est séparé et séché sur sulfate sodique anhy- dre . A l'extrait filtré, on ajoute 2 gr. de formiate de   çyclohexylamine   et le mélange est chauffé à 60 C. environ pendant les minutes, après quoi le formiate se dissout et le sel de cyclohexylamine de pénicilline se sépare rapidement sous forme d'aiguilles incolores. Après repos pendant 15 minutes, le mélange est filtré. Le produit obtenu est lavé successivement à l'acétate d'amyle et à l'acétone. On ob- tient 3,1 gr. de sel de pénicilline de concentration égale à 1205 unités internationales par mgr. 



   Exemple 2 
6,67 unités mega de pénicilline sodique partiellement purifiée sont dissoutes dans 35 ml. d'eau distillée. A la solution obtenue on ajoute 75 ml. d'acétate d'amyle et la solution résultante est acidifiée au moyen d'acide phospho- rique à 10   %   jusqu'à pH 2,5. Les couches sont séparées et la phase organique est lavée à deux reprises à l'aide de 35 ml. d'eau. 3,75 ml. d'éthanol sont additionnés,puis 2 gr. (excès de   10 %   sur la quantité théorique) d'acétate de cyclohexylamine sont additionnés . Le mélange obtenu est chauffé à 50-60 C. pendant 1 minute environ. Le sel de cyclohexylamine de pénicilline se sépare rapidement sous forme d'aiguilles incolores.

   Après refroidissement et repos à température ambiante pendant 15 minutes, le sel est séparé par filtration et enfin lavé successivement à l'acétate d'amyle et à l'acétone. On obtient 3,05 Gr. de sel de pénicilline de concentration égale à 1270 unités interna- tionalespar mgr. 

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   Exemple 3 
50 ml. d'une solution partiellement purifiée de péni- cilline dans de l'acétate d'amyle, contenant 23.000 unités internationales par ml.,éont séchés sur sulfate sodique an- hydre . A la solution filtrée on ajoute successivement 2,5 ml. d'éthanol comme solvant secondaire et 1,6 gr. (excès de 10%) de propionate de cyclohexylamine. Le mélange est chauffé à 60 C. environ pendant 1 minute, après quoi le sel de cyclo- hexylamine de pénicilline se sépare rapidement sous forme de géodes d'aiguilles. Après refroidissement, le produit est filtré et lavé successivement à l'acétate d'amyle et à l'acétone. On obtient 0,6 gr. de sel de pénicilline contenant 1215 unités internationales par mgr. 



   Exemple 4 
A une nouvelle fraction de 50 ml. de la solution séchée de pénicilline dans de l'acétate d'amyle, employée dans l'exemple 3, on ajoute successivement 2,5 ml. d'éthanol comme solvant secondaire et 2,05 gr. (excès de 10%) de butyrate de cyclohexylamine . Le mélange est chauffé à 60 C. environ pendant 1 à 2 minutes, après quoi le butyrate est dissout et le sel de cyclohexylamine de pénicilline se sépare rapidement sous forme d'aiguilles. Après refroidis- sement, le mélange est laissé au repos pendant 1 heure et le produit obtenu est filtré, puis lavé successivement à l'acé- tate d'amyle et à l'acétone. On obtient 0,5 gr. de sel de pénicilline contenant 1325 unités internationales par mgr. 



   Exemple 5 
A 100 ml. d'une solution de 7 unités mega de pénicilline partiellement purifiée dans de la méthylisobutylcétone, préalablement séchés sur sulfate magnésique anhydre, on ajoute 5 ml. d'éthanol comme solvant secondaire. On ajoute ensuite 3,5 gr. d'isobutyrate de cyclohexylamine dissous dans 20 ml. de méthylisobutylcétone à environ 60 C. Le 

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 mélange est agité et le sel de cyclohexylamine de pénicilline cristallise lentement. Le produit est filtré et lavé succes-. sivement à la méthylisobutylcétone et à l'acétone . On obtient 2,34 gr. de sel de pénicilline contenant 1396 unités inter- nationales par mgr. 



   Exemple6 
200 ml. d'une solution aqueuse partiellement purifiée de pénicilline sodique, contenant 25. 000 unités internationa- les par ml., sont acidifiés et extraits dans 25 ml. d'acétate de butyle . La couche de solvant est séparée et séchée sur sulfate sodique anhydre . A l'extrait filtré, on ajoute 3,4 gr. de capyylate de cyclohexylamine dissous dans 15 ml. d'acétate de butyle à environ 60 C. Le sel de cyclohexylamine de pénicilline se sépare rapidement et, après repos pendant 30 minutes, est filtré, puis lavé successivement à l'acétate de butyle et à l'acétone. On obtient 3,5 gr. de sel de péni- cilline contenant 1167 unités internationales par mgr. 



   Exemple 7 --------- 
A une nouvelle fraction de 25 ml. de l'extrait à l'acéta- te de butyle séché, employé dans l'exemple 6, on ajoute 2,46 gr. de glycolate de cyclohexylamine mis en suspension et partiellement dissous dans 15 ml. d'acétate de butyle à environ 60 C. Après repos pendant 30 minutes, le sel de cyclohexylamine de pénicilline est filtré, puis lavé successivement à l'acétate de butyle et à l'acétone. On obtient 1,92 gr. de sel de pénicilline contenant 1332 unités internationales par mgr. 



   Exemple 8 
A une nouvelle fraction de 25 ml. de l'extrait séché d'acétate de butyle, employé dans l'exemple 6, on ajoute 2,12 gr. de malonate de cyclohexylamine mis en suspension et partiellement dissous dans 15 ml. d'acétate de butyle à 

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 environ 60 C. Après repos pendant 30 minutes, le sel de cyclohexylamine de pénicilline est filtré et lavé successi- vement à l'acétate de butyle et à l'acétone . On obtient 2,36 gr. de sel de pénicilline contenant   1348   unités inter- nationales par mgr. 



   REVENDICATIONS -------------- 
1. Procédé pour la préparation de sels de pénicilline, dans lequel de la pénicilline dissoute dans un solvant approprié ou dans un mélange de solvants appropriés, tels que définis dans le présent mémoire, est traitée par un sel ou des sels d'une base organique primaire appropriée et d'un acide organique approprié, tous deux tels que définis dans le présent mémoire.

Claims (1)

1. 2. Procédé suivant la revendication 1,dans lequel le solvant approprié ou le mélange de solvants appropriés con- tient une certaine quantité d'un ou de plusieurs solvants secondaires appropriés, tels que définis dans le présent mémoire.

   3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel le solvant approprié ou le mélange de solvants consiste en un ou plusieurs des composés sui- vants : acétate d'amyle, éther diéthylique, acétate de butyle et méthylisobutylcétone.

   4. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel le sel ou les sels de la base orga- nique primaire appropriée est/ou sont un sel ou des sels d'un ou plusieurs des composés suivants : cyclohexylamine, méthylcyclohexylamine, monoéthylamine, isopropylamine et N-butylamine.

   5. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel le sel ou les sels de la base orga- nique primaire appropriée est ou sont un sel ou des sels d'un ou plusieurs des acides suivants : acide formique, aci- <Desc/Clms Page number 9> de acétique, acide propionique, acide butyrique, acide isobutyrique , acide caprylique, acide phénylacétique, acide glycolique et acide malonique.

   6. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel le solvant approprié ou le mélange de solvants appropriés contient un peu d'alcool éthylique comme solvant secondaire.

   7. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel les sels de base organique primaire de pénicilline sont transformés en sels métalliques, par exemple en sel sodique ou en sel calcique.

   8. Procédé pour la préparation de sels de pénicilline, en substance, tel que décrit dans l'un ou l'autre des exemples ci-dessus.

   9. Procédé pour la préparation de sels de pénicilline , en substance, tel que décrit.

   10. Sels de pénicilline, lorsqu'ils sont préparés par un procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes ou par un procédé chimiquement équivalent.