BE554918A - - Google Patents

Description

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   Il est   connu   que les sels   d'éthers   basiques de diphényl-   carbinols  ayant la. formule générale : 
 EMI1.1 
 où les radicaux phényles peuvent être substitués, et R représente un radical alkye et en particulier le produit ayant la formule : 
 EMI1.2 
 

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 possèdent une action antihistaminique, et sont utilisés pour cette raison au traitement de maladies allergiques. 



   On a découvert   à 'présent,   que l'introduction d'un groupe éthinyle (CH = C -) sur l'atome de'carbone a, suivant la formule générale 
 EMI2.1 
 où R1 et R2 représentent des radicaux alkyles à 1-3 atomes de, carbone, et les radicaux phényles peuvent être substitués par un halogène et/ou un groupe méthyle, a pour résultat un renforcement considérable de l'action   anticholinergique.   Cette découverte faite tout d'abord sur des intestins de cobayes, a été confirmée essentiellement dans la même mesure par des essais effectués sur des animaux entiers. Ces composés ont en outre une forte activité nicotinolytique, que ne possèdent pas les composés ayant les formules I et II. 



   La présente invention vise de préférence la préparation de produits ayant la formule générale 
 EMI2.2 
 où X1 représente de l'hydrogène ou un atome de halogène, et R1 et   R@   des radicaux alkyles à 1 - 3 atomes de carbone. 



   On utilise également les produits des formules III et IV sous forme de leurs sels. 



   Grâce au développement de cette activité spécifique anti- chlolinergique, ces composés acquièrent une importance dépassant le cadre des antihistaminiques dans des cas cliniques spéciaux, aux- quels convient normalement l'atropine. Mais on peut conclure d'      

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 essais expérimentaux effectués sur des animaux, que les inconvénients connus de l'atropine sur le système nerveux peuvent être évités en utilisant les composés nouvellement mis au point. 



   Le tableau qui suit donne des résultats d'essais effectués sur des intestins de cobaye isolés, au moyen d'éthers de benzhydryle substitués par un groupe   a-éthinyle.   L'augmentation de l'activité antochlorinieu y est représentée par l'indice d'activité. L'indice d'activité représente le multiple d'activation (indice   DE 50)   par rapport à la diphényldrmaine (= 1).

   On constate que l'éthinylation en position   a   de la molécule de base des composés III et   IV,   produit une augmentation pouvant, atteindre jusque la moitié de l'effet de l'atropine   (33.0%).   Les composés désignés dans le tableau qui suit, correspondent à la formule générale suivante., dans laquelle les substituants X1 X2 R! etR2 sont chaque fois donnés au tableau 
 EMI3.1 
 T A B L E A U :

   
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> X1 <SEP> X2 <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> indice
<tb> @ <SEP> @ <SEP> d'activité
<tb> I <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 1
<tb> II <SEP> ci <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> III <SEP> H <SEP> C=CH <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 8
<tb> IV <SEP> C1 <SEP> C=CH <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 5.3
<tb> V <SEP> C1 <SEP> C=CH <SEP> C2H5 <SEP> C2H <SEP> 13.9
<tb> zei <SEP> C=CFI <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> VI <SEP> Br <SEP> C=CH <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 3.0
<tb> VII <SEP> F <SEP> C=CH <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 2. <SEP> 0
<tb> VIII <SEP> F <SEP> C=CH <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 10. <SEP> 0
<tb> IX <SEP> @ <SEP> Atropine <SEP> -- <SEP> -- <SEP> 33.

   <SEP> 0
<tb> 
 

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On peut préparer les nouveaux composés ayant la formule générale III par transformation en éthinylcarbinol correspondant de la benzophénone ou d'un de ses dérivés substitués sur le noyau par un halogène et/ou un groupe méthyle, par de l'acéthylène et un métal alcalin dans l'ammoniaque liquide, condensation de   l'éthi-   nyl-carbinol avec des bases tertiaires   halogériÉes   ayant la formule 
 EMI4.1 
 générale Halogène - ÔH2cH2 - N R1 Halogène - CH9CH? - VI R2 où R1 et R2 représentent des radicaux alkyles à 1 - 3 atomes de carbone, en présence de substances alcalines, en particulier d' amide de sodium, en éthers basiques et transformation de ces der-       niers de façon usuelle en sels,

   par exemple en halogenhydrates par dés acides hydrohalogénés ou en sels ammoniuqes quaternaires par des halogénures d'alkyles ou des esters d'alkyles. 



   On condense par exemple,   suivant Inéquation   A qui suit, de la p-chlor benzophénone (a) avec du sodium-acétylène en éthinyl- carbinol (b) dans l'ammoniaque liquide, et on fait   roagir   celui-ci en un second stade, suivant l'équation B avec un halogénure d'al- kyle basique, en présence d'amide de sodium pour obtenir l'éther basique correspondant de formule générale (c) ; 
 EMI4.2 
 

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On transforme les bases (c) ainsi obtenues de façon usuelle par des hydracides halogénés, par exemple l'acide chlorhydrique, en sels d'hydracides halogénés solubles dans l'eau, ou par réaction avec des halogénures d'alkyle ou des esters d'allyle, en sels ammo   niques   quaternaires. 



  EXEMPEL   1. -   
 EMI5.2 
 On prépare comme suit le 4-chloro-a-éthinyl-benzhydrol : 
On verse 1 litre d'ammoniaque dans un ballon de 2 litres à 3 tubulures muni d'un agitateur, d'un tube d'introduction de gaz et d'un entonnoir égoutteur. On refroidit le ballon par un mélange d'acide carbonique et d'acétone. On fait passer de l'acétylène dans l'ammoniaque. On lave l'acétylène par une solution chlorhydrique de sublimé et par une solution nitrique de chromate de potassium et on le sèche par du chlorure de calcium et du   pentaoxyde   de phosphore. Pendant le passage de l'acétylène, on ajoute lentement 25.3 g (1,1 mole) de sodium de manière que la solution ne se colore pas en bleu.

   Après addition du sodiwu,on fait encore passer de l'acé-   tylène   pendant une heure, puis on ajoute lentement une solution de   216,5 g   (1 mole) de   4-chlorophénone   dans 800 cc   d'éther   séché sur du sodium. Après l'addition, on arrête le refroidissement, on laisse l'ammoniaque s'évaporer pendant une nuit, et on introduit le produit dans un mélange de glace et d'acide sulfurique. On extrait le mélange à l'éther, on distille l'éther et on fractionne le   résidu   dans le vide. 



  Point d'ébullition sous 0,3   mm :   150 - 156 . Point de fusion (à 
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 partir de li.rane) 50 - 52 . Rendement 200 g = 82yô. 



  On transforme comme suit le l,.-r.hloro-c-rthiny7.-len #lzy.drol en éther de -d.ira0thyla1t1ino(]thyl-(4-chloro-a-âthinyl-benzl1y- dryle) : 

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 Dans un ballon d'un litre à 3 tubulures, muni d'un agitateur et d'un refroidisseur à reflux, on dissout 121. 3 g (0,5 mole) de 4chloro-éthinyl-benzhydrol dans 300 cc de toluène, et on traite par 19. 5 g (0.5 mole) d'amide de sodium. Après 15 minutes, on ajoute 
 EMI6.1 
 54 g (0.5 mole) de chlorure de 5-dL,.uA-thylaiiïno-6tiyle, et on chauf- fe à l'ébullition pendant 2 heures. Après refroidissement, on agite tout d'abord trois fois avec de l'eau, puis avec de l'acide chlorhydrique dilué. Pour séparer le carbinol inchangé., on agite deux fois l'extrait chlorhydrique avec de   l'éther,   on.le rend alcalin et on l'extrait à l'éther.

   On sèche l'extrait à   l'éther- sur   du sulfate de sodium, on sépare   l'ther   et on' fractionne le résidu   dans   le vide. 



   Point   d'ébbullition   sous 0.2 mm; 150 - 155 . 



   Point de fusion (à partir d'éther de pétrole): 52 - 55 . 



   Rendement 86 g 54%
On prépare le chlornydrate à partir de la base et d'éther contenant de l'acide chlorhydrique, dans l'éther. 



   Point de fusion 150 - 152  (à partir d'ester acétique). 
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  On prépare comme suite l'iodure de N-diinét'iyl-N-éthyl-iN- (-(4-h10ro-a-éthiny1benzhydroxy)-éthy1)-aúmloniwn : 
On chauffe une heure à l'ébullition 15. 7 g (1/20 mole) de la base, 8 g (1/20 mole)   d'iodure   d'éthyle et 50 cc d'ester acétique. Après refroidissement, on précipite par l'éther, on aspire l'éther par le vide et on lave à l'éther. 



   Point de fusion 134 - 138 (à partir d'acétone et éther). 



   Rendement environ   70%.   
 EMI6.3 
 



  On prépare le m0tosulfate de N-trim'''thyl-N-(p-(4-chloroa-Athinyl benzhydryloxy)-6thyl)-1Jloniull a partir de 15.7 g (1/20 mole) de la base, 6.3 g (1/20 mole) de sulfate   diméthylique   et 50 cc d'ester acétique. 



   Point de fusion   (matière brute):   154   1570.   
 EMI6.4 
 



  Romle.'iont environ 60% 

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 EMI7.1 
 IDQfiiPLE'....f .¯7. 



  On peut préparer l'éther de p-diéthylarfiino-éthyl-(4ch10ro-a-éthiny1-beIlzhydryle) de manière analogue aux données de l'exemple 1, en partant de 121.3 g (0.5 mole) de 4-chloro-a-éthinyl-benzhydrol;, 300 ce de toluène, 19.5 g (0.5 mole) d'1ie de sodium et 68 g (0.5 noie ) de chlorure de diéthylarainoéthyle. 



  Point d'ébullition sous 0.15 J:l1Jil 157 - 160 . :D.3 1.5520   Rendement     108   g = 63% On   obtient   le chlorhydrate à partir de la base ci-dessus 
 EMI7.2 
 et d'éther cOIltellét'1"; de l'acide chlorhydrique, dans l'éther. 



  Point de fusion 111 - 113  (à partir d'ester acétique). 



  On. prépara l'iodure de IT-trifithyl-If-(p4-chloro-a-éthinyl-< benzh;>rdryloxy) -.é shyl) -ammonÍ1u en partant de 17 } S; (1/20 ra.ole) de la base ci-dessus, S g (1/10 mole) d'iocurc cF ithy1e et 50 ce el' ester acétique. On chauffe le mélange à l'ebullition pendant /+ heu- res. 
 EMI7.3 
 



  Point de fusion 152 - 155  a partir d'acétone --t d'éther. 



  Rendement environ 75%. 



  On prépare le !'l8thosu1fAtA de IT-:n:thVrl-1T-dz.t'r?y l -:.r- (p-(4-chloro-a-éthinyl-benzhycryloxy)-étûyi)¯a:;iiaoniu.ii à partir de 17. 1 g (1/20 mole) de base, 6. 3 g   (1/20   mole) de sulfate diméthyli que et 50 ce   d' ester     acétique.' On   chauffe le   mélange  à 1'ébuli tion pendant une heurs:. La substance ne s'obtient pas à   l'état   solide. 
 EMI7.4 
 



  .²lK t,1..::. 



  On obtient l'éther de (3-pY1?rolidino-éti:lyle-(4-chloro-a- éthinyl-bünzhydrY1e) en partant de 121.3 g (0.5 Mole) de 4-chloroa-8thiny1-b8nzhydrol), 300 ce de toluène, 19.5 g (0.5 mole) du   amide   de sodium., et 67 g (0.5mole) de chlorure de prroldon éthyle. 
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 Point d'(3bnllition à 0.75 mm 175 - 134 .   Rendement   42   g =   24% 

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On obtient le chlorhydrate à partir de   cetbe   base et d'éther contenant de l'acide chlorhydrique dans l'éther. 



   Point de fusion (à partir d'acétone et éther): 113-116 . 



   REVENDICATIONS. 



   1.- A titre de produits industriels nouveaux, les sels des produits ayant la formule générale 
 EMI8.1 
 où R1 et R2 représentent des radicaux alkyles à 1 - 3 atomes de car. bone et les radicaux phényles peuvent être substitués par un halogène et/ou un groupe méthyle. 



   2. - A titre de produits industriels nouveaux, les sels d'hydracides halogénés et les sels ammoniques quaternaires des produits ayant la formule générale 
 EMI8.2 
 où X1   représente de   l'hydrogène ou un atome de halogène et R1 et R2 des radicaux alkyles contenant 1 - 3 atomes de carbone. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 3. - A titre de produits industriels nouveaux, les sels d'acides hydrohalogénés et les sels ammoniques quaternaires des produits ayant la formule générale EMI8.3 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 ou X, est, un atome fie halogène. où 11 est atou'.'? (le halogène.

   4.- A titre de produit industriel nouveau, le composé ayant la formule : EMI9.2 5.- Procédé de préparation de sels d'éthers basiques à EMI9.3 activité antlcholirmrrîique, .yant la formule générale EMI9.4 où R1 et R2 représentent des radicaux alkyles à .1 - 3 atomes de carbone et les radicaux phcnyles peuvent être substitués par un halogène et/ou un groupe méthyle, caractérisé en ce qu'on transforme de la benzophénone ou un dérive de bezophénone substitué sur le noyau par un halogène et/ou un groupe méthyle,. en éthinylcarbinol correspondant par de l'acétylène et un métal alcalin dans EMI9.5 l' arvaoni :.;

   ye liquide, on condense 11',thiiiyl-carbinoi produit avec des bases tertiaires halogénées ayant la formule générale EMI9.6 EMI9.7 ou R1 et R2 sont des groupes 13.1AJ:1es à 1 - 3 atomes de carbone en présence de matières alcalines, en particulier d'amide de sodium, EMI9.8 en thern basiques et on trans Corme ensuite ceux-ni de façon usuelle en nels, par exemple en ;,(;13 d'hydracides halogènes, p:,11' des hydracides halogène'*;, ou en .sels 8.Tt11(l01'll.ltl'..<..'o l,L!l.t:-.^.T'i1a 1.1''E.'Sp par des hsl.r.nurr><; d'alkyles ou 'i(' r.<,Lr.s ,1'él]:-.:yJJ><.

   6.- Procédé (Je p.r',7.lr.tttcn de ;c1¯.s tl'11:rt.lr:1('i(1,S halogènes et de [;01,:, AJ!lJl1on'j ,!Ur,s ,111;t'L.1'!1;!¯l'r'; dn r7Ct7'ILJ¯f-'. ayant la fOl'.Ilu1e (;n (' r;-J le <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 où X1 représente de l'hydrogène ou un atome de halogène, et Rl et R2 des groupes alkyles à 1 - 3 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on transforme' de la benzophénone ou un dérivé de benzophénone substitué par un halogène en position para d'un radical phényle, par de l'acétylène et un métal-alcalin dans l'ammoniaque liquide, en éthinylcarbinol correspondant, et on traite ensuite celui-ci suivant le procédé de la revendication 5.