BE554347A - - Google Patents

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BE554347A
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00Carboxylic acid nitriles

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La présente invention se rapporte à des dérivés azotés nouveaux de phénylalcanols de formule générale 
 EMI1.1 
 OgH - 0 - CH20H X / N- ( CH2 ) n (CH2)n-N(i dans laquelle n = 2 ou 3, et -N (x et -N<:X' représentent des restes d'aminés secondaires aliphatiques ou hétérocycliques, identiques ou différents. 



   Elle se rapporte aussi à la préparation de ces produits ainsi que de leurs sels. 



   Ces produits possèdent des propriétés   pharmaoologiques   intéressantes notamment des propriétés ataraxiques marquées. De plus, on a constaté en clinique qu'ils ne provoquent pas d'effets secondaires désagréables tels que la somnolence. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Les résultats d'essais pharmacologiques comparatifs 
 EMI2.1 
 effectués entre le 2-.phényl-2-/2-(T-morpholino).-éthy 4 N-morpholino-butancl-1 (produit B) et la I-p-chlorbenzhydryl-4-L-2- (2-hydroxyéthoxy)-éthy17-pipérazine" (produit A: ataraxique de référence), sont reproduits dans le tableau ci-dessous. 



   Les chiffres cités pour l'activité ataraxique per os représentent l'activité des produits en prenant comme base le chiffre 100 pour le produit A. Les chiffres donnés pour les   ef-   fets secondaires représentent le pourcentage des cas dans lesquels on a observé une somnolence en clinique. La toxicité per os L.D.30 représente le nombre de milligrammes par kilogramme d'animal qui tuent   30%   des animaux soumis aux essais. 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Produits <SEP> A <SEP> B <SEP> 
<tb> Activité <SEP> ataraxique <SEP> per <SEP> os <SEP> 100 <SEP> 125
<tb> Effets <SEP> secondaires <SEP> observés <SEP> en
<tb> clinique <SEP> (somnolence) <SEP> - <SEP> 25% <SEP> néant
<tb> Toxicité <SEP> per <SEP> os <SEP> L.D.30 <SEP> 800 <SEP> 2. <SEP> 000
<tb> 
 
La préparation des produits de l'invention est effectuée : - soit en réduisant les acides monocarboxyliques correspondants, selon la réaction 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 - soit en réduisant les esters éthyliqu';8 des acides monocarboxy-   liques   correspondants selon la réaction 
 EMI2.5 
 
La réduction des acides est réalisée par exemple au moyen d'hydrure de lithium-aluminium. 



   La réduction des esters éthyliques est effectuée selon l'une des méthodes couramment utilisées pour réduire des composés de ce type. Citons la réduction par le sodium en milieu alcoolique (réaction de Bouveault-Blanc), par l'hydrogène moléculaire 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 en présence de chromite de cuivre (réaction de Adkins) ou encore par l'hydrure de lithium-aluminium. 



   Les acides monocarboxyliques servant à la préparation des produits de l'invention s'obtiennent par hydrolyse des ni-   triles correspondants ; aux esters éthyliques également   utilisés comme produits de départ, ils sont préparés en estérifiant les acides précités au moyen d'alcool éthylique. 
 EMI3.1 
 



   Quant aux nitriles utilisés pour synthétiser les acides et les esters employés comme produits de départ pour préparer les produits de l'invention, ils s'obtiennent selon les procédés couramment utilisés pour préparer des nitriles. Ainsi, on traite par exemple le phénylacétonitrile par 1 ou 2 molécules d'un déri- 
 EMI3.2 
 vé Hal-(CH2)ri N X ou encore successivement par 1 molécule Hal-('H2)n -N<x et 1 molécule Hal-(CH2)n N X' selon l'un des schémas 
 EMI3.3 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 Exemple 1. 2-phnyl-2-/2-(N-morpholino)éthl%-Q.=N-moxpholino- ' butanol-l. - .  - .. 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 15 g d'acide 2-phényl-2-/2-(N-morpholiho)éthyl7-4-"'   N-morpholino-butyrique   sont mis en suspension- dans   400 -cm3   de tétrahydrofurane anhydre.

   Ce mélange est ajouté par petites   porti@@@  à une solution de 8 g d'hydrure de lithium-aluminium dans cm3 de tétrahydrofurane anhydre   en.-opérant   dans une atmosphère d'azote et en maintenant.la température aux environs de 35 C. On chauffe ensuite à.reflux pendant 6 heures. 



   On refroidit et on décompose le complexe formé par addition d'une solution aqueuse de tartrate sodico-potassique. 



  On ajoute 100 cm3 de benzène et on décante. La solution organique est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu solide est recristallisé dans un mélange 
 EMI4.4 
 benzène-hexane. On obtient 14,2 g de 2-phéyl-2-/2-(N-morpholino)éthyl7-4-N-morpholino-butanol-1 de point de fusion 125- 126 0. 



  Exemple 2. 2-phèjiyl-2-/Î-(N-pipéridino6thyl7-4-N-pipéridino- butanol-1. 
 EMI4.5 
 



   Dans une atmosphère d'azote et avec agitation, on ajoute goutte à goutte une solution éthérée de 0,15 mole de 
 EMI4.6 
 2-phényl-2-//2-(N-pipéridino ) éthyl7-4-N-pipé'ridino-butyrate d'éthyle à une suspension de 0,2 mole d'hydrure de lithiumaluminium dans 500 cm3 d'éther anhydre. On chauffe à reflux pendant 2 heures. 



   On refroidit le mélange réactionnel et on hydrolyse le complexe formé par addition d'une solution aqueuse de tar- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 trate sodico-potassique. On décante la solution éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. Le résidu solide est recristallisé dans une mélange benzène-hexane. 
 EMI5.1 
 



  On obtient le 2-phény 1-2-/2- (N-pipéridino) éthyl7-4-N-pipéridinobutanol-1 de point de fusion 106-1089C avec un rendement de 85%. 



  Exemple 3. 2-phényl-2-(2-diéthylaminoéthyl.)-4-diéthylamino- butanol-1. 
 EMI5.2 
 



   A une suspension de 14 g de sodium finement divisé dans 50 cm3 de toluène et maintenue vers 6020, on ajoute rapi- dement 0,1 mole de 2-phényl-2-(2-diéthylaminoéthyl)-4-diéthylamino-butyrate d'éthyle en solution dans 130 cm3 d'alcool éthy- lique absolu. Lorsque la réaction est calmée, on chauffe à re- flux jusqu'à dissolution totale du sodium. 



   On chasse le solvant par entraînement à la vapeur, on reprend le résidu par du benzène et on lave plusieurs fois la solution organique à l'eau chaude. La solution benzénique est séchée et distillée. 



   On obtient le 2-phényl-2-(2-diéthylaminoéthyl)-4- 
 EMI5.3 
 diéthylamino-butanol-1 de point d'ébullition 171-173 s0/l mm Hg. 



  Exemple 4. 2¯phényl-2-(2-diméthylaminoéthyl)-4-diméthylamino¯ butanol-1. 
 EMI5.4 
 



   On chauffe en autoclave à 200 C pendant 3 heures, sous une pression d'hydrogène de 200 atmosphères et avec agi-   tation   0,5 mole de 2-phényl-2-(2-diméthylaminoéthyl)-4-diméthylamino-butyrate d'éthyle dans 100 cm3 d'éthanol renfermant 10 g de chromite de cuivre. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   On sépare le catalyseur de manière connue et fraction- ne la solution sous vide. On obtient le 2-phényl-2-(2-diméthyl   aminoéthyl)-4-diméthylamino-butanol-l   de point d'ébullition      
 EMI6.1 
 142-145Q0/0,02 mm Hg avec un rendement de 90%. 



  Exemple 5. 



   Les produits suivants ont été obtenus par réduction des acides ou des esters correspondants, selon l'un des   procJ-   dés des exemples 1-à 4. 
 EMI6.2 
 



  2-phényl-2-(2-dipropylaminoéthl)-4-dipr =ylamino-butanol-1 
 EMI6.3 
 
 EMI6.4 
 P.Eb. 185-186 -C/0,03 mm Hg. 2-phényl-2-(2-aibutylaminoéthyl)-4-dibutylamino-butanol-l 
 EMI6.5 
 P.Eb.   198-20020/0,01   mm Hg.      
 EMI6.6 
 



  2-phényl-2-(2-diméthylaminoéthyl)-4-N-morpholinb-butanol-l 
 EMI6.7 
 P.Eb. 160-162 C/0,01 mm Hg. 
 EMI6.8 
 2-phényl-2-±2--(N-pyrrolidino)-éthy!7-4-N-pyrrolidino-butanol-1 
 EMI6.9 
 P. Eb. 176-181 C/0,01 mm Hg. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 2-p--,iényl-2-/5-(N-m6rpholino)propyl7-5-N-morpholino-pentanol-1 
 EMI7.2 
 
 EMI7.3 
 P. 2b, ?20222 -G/G,5 mm Hg, 
Pour préparer ces produits, on utilise notamment une des nouvelles substances suivantes : 
 EMI7.4 
 . 2-phényl-2-/2-(N-mo¯rpholino)éthyl%^4-N-morpholino-butyrate   '   d'éthyle 
 EMI7.5 
 Le nitrile de départ est obtenu en faisant réagir 
 EMI7.6 
 2 molécules de ïï¯(2-chloréthyl)morphôline sur le phénylacéto- nitrile disodé. Le nitrile est hydrolyse et l'acide obtenu est estérifié suivant les procédés usuels. 



  P. Eb. du nitrile:   2000/0,3   mm Hg. 



  P.P. de l'acide: 220 C. 



    P.Eb.   de l'ester: 215 C/1 mm Hg.. 



   Citons encore, préparées comme le   2-phényl-2-L2-(N-.   
 EMI7.7 
 raorpholino)étb.yl/-4-N-morpholino-butyrate d'éthyle, les sub- stances suivantes :   2-phényl-2-(2-diméthylaminoéthyl)-4-diméthylamino-butyrate   P. Eb. 130-135 C/0,05 mm Hg. d'éthyle 2-phényl-2-(2-dipropylaminoéthyl)-4-dipropylamino-butyrate P. Eb. 166-167 C/0,02 mm Hg. d'éthyle 
 EMI7.8 
 P.Eb. du nitrile correspondant: 154-"!l5:;:' ;/0,01 mm Hg. 2-phényl-2-(2-dibutylaminoéthyl)-4¯dibutylamino-butyrate d'éthyle P.Eb. 183-18Ç C/0,005 mm Hg. 



  P.Eb. du nitrile correspondant: 188-19220/0, 001 mm Hg. 



  2-ph6nyl-2-±2--(lz-pyrrolidino)éthyl7-4-(N-pyrrolidino)-butyrate P. Eb.   165-17020/0,02   mm Hg. d'éthyle P. Eb. du nitrile correspondant:   175-18020/0,01   mm Hg. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 2-phényl-2-/¯2-(îî-pipéridino)éthyl7-4-N-pipéridino-batyrate P.

   Eb.   2COQC/0,5 -   mm Hg. d'éthyle P.Eb. du nitrile correspondant: 195 C/0,5 mm   Hg.   
 EMI8.2 
 2-phényl-2-!3-(N-morpholiLo)propy17-5-(N-morpholino)-pentanoate   @@Eb.     210-220 C/0,1   mm Hg. d'éthyle P.Eb. du nitrile correspondant:   21220/0,05   mm Hg. 
 EMI8.3 
 2-phériyl-2-(2-diméthylaminoéthyl)-4-N-morpholino-butyrate P.Eb. 157-162 C/0,01   mm Hg.     d' éthyle   
 EMI8.4 
 P.Eb. du nitrile correspondant: 145-151 -C/0,005 mm Hg (obtenu par action d'une molécule de N-(2-chloréthyl)-morpholine sur le dérivé sodé du 2-phényl-4-diméthylamino-btyronitrile).

Claims (1)

  1. Résumé 1 Dérivés diaminés de phénylalcanols répondant à la formule gé- nérale EMI9.1 6H5 - 0 - OH20H XI/ N-(CH2)n (OH2)n-N dans laquelle n = ou 3, et -N<X et -Nt représentent des restes d'amines secondaires aliphatiques ou hétérocycliques, identiques ou différents. 2 Composés répondant à la formule indiquée au 1 , tels que:
    EMI9.2 2-phényl-2-(2-diméthylaminoéthyl)-4-diméthylamino-butanol-1 2-phényl-2-(2-diéthylaminoéthyl}-4-diéthylamino-butanol-1 2-phényl-2-(2-dipropylaminoéthyl)-4-dipropylamino-butanol-l' 2-phényl-2-(2-dibutylaminoéthyl)-4-dibutylamino-butanol-1 EMI9.3 2-phényl-2-L2-(N-pyrrolidino)éthy17-4-(N-pyrrolidino)-butanol-l 2-phényl-2-/2-(N-pipéridino)éthyl7-4-(N-pipéridino)-butanol-l 2-phényl-2-C2-(N-morpholino)éthy!7-4-(N-morpholino)-butanol-1 #2-phényl-2-(2-diméthylaminoéthyl)-4-(N-morpholind)-butanol-l 2-phényl-2-/3-(N-morpholino)propyl7-5-(N-morpholino)-pentanol-1 3 Préparation des composés cités en 1 et 29, caractérisée en ce que l'on transforme les acides de formule EMI9.4 en alcools par réduction au moyen d'hydrure de lithium-alumi- nium.
    @ 4 Préparation des'composés cités en 19 et 2 , caractérisée en ce que l'on transforme les esters de formule EMI9.5 en alcools, par réduction.
    5 Procédé selon 4 , caractérisé en ce que la réduction des esters est effectuée au moyen de sodium et d'un alcool. <Desc/Clms Page number 10>
    6 Procédé selon 4 , caractérisé en ce que la réduction des esters est effectuée au moyen d'hydrogène sous pression, en présence de chromite de cuivre. EMI10.1
    72. Procé-dé selon 4Q, caractérisé en ce que la,réduction des esters est 'effectuée au moyen d'hydrure de lithium-aluminium. . 9 '.En tant; que produits nouveaux : EMI10.2 2-ph.ényl-2-(2-diméthylaminoéthyl)-4-(N-morpholino}butyro- @ nitrile '' 2-phényl-2-(2-dipropylaminoéthyl)-4-dipropylamino-butyro- nitrile EMI10.3 2-phényl-2-(2-dibutylaminoéthyl)-4-dibutylamino-butyronitrile 2-piiényl-2-/2-( N-pyrrolidino ) éthyl7-4-( N-pyrro'lidino ) -'butyronitrile 2-phényl-2-/2-(N-pipéridino)éthyl7-4-(N-pipéridino)-butyronitrile 2-phényl-2-/2-(î'I-morpholino ) éthyl7-4-(N-morpholino ) -butyronitrile 2-phényl-2-/3-(N-morpholino)propyl7 5-(N-morpholino)-pentanenitrile acide 2-phényl-2-12-(N-morpholino)éthy17-4-(N-morpholiG)- butyrique 2-phényl-2-(2-diméthylaminoéthyl)
    -4-diméthylamino-butyrate d'éthyle EMI10.4 2-phényl-2-(2-diméthylaminoéthyl)-4-(N-morpholino)-buty apte d ' #' nyle 2-phényl-2-(2-':'ipropylaminoéthyl)-4-dipropylaniino-b! T -cate 'éthyle 2-phényl-2-(2-dibutylaminoéthyl)-4-dibutylamino-but'-rate d'éthyle 2-phényl-2-/2-(N-pyrrolidino)éthyl7-4-(Iir-pyrrolidino)-butyrate d'éthyle 2-phényl-2-/Î-(N-pip6ridino)éthyl7-4-(N-pipéridino)-butyrate d'éthyle 2-phényl-2-/2-(F-morpholino ) éthyl7-4- ( ÎT-morpholino )-butyrate d'éthyle 2-phényl-2-/3-(N-morpholino)propyl7-5-(N-morpholino)-pentanoate d'éthyle.
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