BE447066A - - Google Patents

Description

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  Procédé de préparation de dérivés analgésiques du 1-hydroxy- phényl-3-aminopentane 
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 On sait que la /3-(p-hydroXyphényl)-isopropyl-amine et ses dérivés ont des effets circulatoires prononcés. 



   L'amine homologue immédiatement supérieure, le 1-hydroxy- phényl-3-aminobutane, fut préparée par Mannich par réduction à partir de la p-hydroxybenzylacétone en passant par l'oxime (Archiv für Pharmazie, Vol.265, (1927), page 23). Chez ce com- posé, les effets circulatoires rétrogradent. Des propriétés analgésiques peuvent bien y être décelées, mais elles sont beaucoup trop faibles pour permettre un usage pratique. 



   Contre toute attente, on a découvert maintenant que les dérivés du 1-o-, -p- ou -m-hydroxyphényl-3-aminopentane de la formule générale 

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 dans laquelle X signifie alcoyle, alcoylène, cycloalcoyle ou cycloalcoylène, et Y signifie alcoyle, alcoylène, cycloalcoyle,   cycloalcoylène-,   aralcoyle ou aralcoylène, ont d'excellents effets analgésiques. En particulier, les dérivés dialcoyliques du   l-hydroxyphényl-3-aminopentane   ont des effets analgésiques prononcés. Les composés à radicaux d'hydrocarbures à plus de 8 atomes de carbone ont en pratique une importance moindre.

   Les dérivés   alcoyl-alcoylène-,   par exemple éthylallyl-, alcoyl- cycloalcoyl-, par exemple méthyl-cyclopentyl-, méthyl- cyclohexyl-, alcoyl-cycloalcoylène-, par exemple méthyl- cyclopentényl- ou -cyclohexényl, alcoyl-aralcoyl-, par exemple méthyl-benzyl- et alcoyl-aralcoylène-, par exemple méthyl- cinnamyl- présentent aussi de bons effets analgésiques. Entre aussi en ligne de compte l'emploi comme analgésiques de tels composés dans lesquels l'azote du groupe   aminoique   est un membre d'un noyau hydrogéné, par exemple d'une pipéridine ou d'une pyrrolidine, et qui présentent donc le groupe 
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La fabrication des analgésiques définis ci-avant peut être effectuée, selon l'invention, par différentes voies.

   On peut traiter le 1-hydroxyphényl-3-aminopentane ou ses dérivés secondaires substitués sur l'azote par un radical d'hydrocar- bure correspondant aux radicaux X ou Y, d'une manière connue en soi,par des agents propres à introduire les radicaux d'hy-   drooarbures désirés,   par exemple par des halogénures des hydro- carbures correspondants ou par des aldéhydes ou des cétones correspondantes, par exemple selon   Leuckart-Wallach.   



   Inversément, on peut aussi partir d'un 1-hydroxyphényl- 3-halogène-pentane et faire réagir celui-ci avec une amine secondaire. 

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   Pour fabriquer les composés définis plus haut, on peut aussi partir de 1-hydroxyphényl-pentanone-(3) et faire réagir celle-ci avec une amine secondaire et la réduire. 



   La manière la plus simple de préparer les composés défi- nis plus haut consiste à partir, selon l'invention, de 1-hydro-   xyphényl-pentène(1)-one(3)   par réaction avec des amines secon- daires, les produits qui se forment dans ce cas pouvant être hydrogénés en une opération, par exemple catalytiquement par de l'hydrogène en présence de platine, pour aboutir aux produits finaux désirés. 



   Les composés définis plus haut peuvent aussi être fabri- qués à partir de composés correspondants de la formule générale qui, au lieu du groupe hydroxyle,portent un groupe aminoique, par diazotation au moyen d'acide nitreux et ébullition du com- posé de diazonium. 



   Enfin, on peut préparer les analgésiques définis plus 
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 \1\' haut, à partir des composés alcoolés correspondants, par disso- ciation du groupe hydroxyle alcoxylé, par exemple en traitant par des hydracides d'halogènes, et en particulier par de l'aci- de bromhydrique. On les obtient encore par saponification des composés acylés sur l'oxygène et sur l'azote ou sur l'un des deux. 



    EXEMPLES.   



   1) 1   (p-hydroxyphényl)-3-diméthylamino-pentane.   



  On chauffe 5,5 g de   1-(p-méthoxyphényl)-3-diméthylamino-pentane   à l'ébullition, au reflux, pendant 2 1/2 heures avec 30 cm3 d'acide bromhydrique à 48%. On chasse l'excès d'acide bromhy- drique par distillation dans le vide, on dissout le résidu dans l'eau, on alcalinise avec de   l'ammoniaque,   on reprend par de l'éther la base qui précipite et l'on retire de celui-ci d'une manière usuelle   lel-(p-hydroxyphényl)-3-diméthylamino-pentane,   qui passe dans un haut vide de 0,1 mm et pour une température de 1600 du bain, sous la forme d'une huile visqueuse incolore. 

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  Le chlorhydrate formé de la manière habituelle fond à 124-125  après recristallisation dans l'alcool additionné d'éther. 



   La matière première peut être obtenue, par exemple, par hydrogénation catalytique de la   1-(p-méthoxyphényl)-pentène-1-   one-3 décrite dans la littérature, à l'état de   l-(p-méthoxy-   phényl)-pentanol-3, estérification de celui-ci au moyen de sulfochlorure de p-toluène et réaction de l'ester de l'acide p-toluènesulfonique avec de la diméthylamine en solution dans un tube scellé, de la manière habituelle sous la forme d'une huile bouillant pour une température du bain de 110-120  sous une pression de 0,005 mm. 



   2)   1-(o-hydroxyphényl)-3-diéthylamino-pentane.   



  On déméthyle 4,0 g de 1-(o-méthoxyphényl)-3-diéthylamino-pen- tane comme dans l'exemple 1 par ébullition avec de l'acide bromhydrique à point d'ébullition constant et l'on continue à travailler comme dans cet exemple. Le 1-(o-hydroxyphényl)-3- diéthylamino-pentane obtenu est une huile qui bout constamment à 128-130  sous 0,05   mm.   Jusqu'à présent, on ne pouvait obtenir ni chlorhydrate ni bromhydrate à l'état cristallin. 
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  3) 1-(p-hydroxyphényl)-3-pipéridino-pentane. 



  En partant de 5,0 g de 1-(p-hydroxyphényl)-3-hydroxypentane, qui peut être obtenu par hydrogénation catalytique de la   1-(p-hydroxyphényl)-pentène(1)-one-(3),   on prépare par chauf- fage pendant 3 heures à 100  avec de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique cristallisable, le 1-(p-hydroxyphényl)-3- bromo-pentane, que l'on purifie, après avoir chassé l'acide acétique cristallisable par distillation dans le vide, en le reprenant par de l'éther, en extrayant l'éther par agitation avec une solution de bicarbonate, en séchant et en évaporant l'éther.

   On chauffe ce produit brut à 120-130  pendant 5 heures avec un grand excès de pipéridine dans un tube scellé, on chasse l'excès de pipéridine par évaporation, on reprend le résidu par de l'acide chlorhydrique dilué, on épuise à l'éther 

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 pour éliminer les corps neutres, on alcalinise la solution acide au moyen de bicarbonate et l'on reprend par de l'éther la base qui s'est formée. Le 1-(p-hydroxyphényl)-3-pipéridino- pentane qui reste après l'évaporation de l'éther, bout sous 0,1   mm   pour une température de 190  du bain. Le chlorhydrate obtenu de la manière habituelle fond à 146-148  après recris- tallisation dans l'alcool additionné d'éther. 



   4) 1-(p-hydroxyphényl)-3-(méthyl-allylamino)-pentane. 



  On fait bouillir au reflux pendant 10 heures, à l'abri de l'hu- midité, une solution de 4,0 g de 1-(p-hydroxyphényl)-3-méthyl- amino-pentane dans 100 cm" de benzène avec 2,0 g de bromure d'allyle. On sépare à la trompe de la solution refroidie le bromhydrate de la matière de départ qui s'est précipité, on évapore la solution benzénique à siccité et l'on distille le résidu dans un vide poussé, dans lequel   lel-(p-hydroxyphényl)-   3- (méthyl-allylamino)-pentane passe à 135-140  de température du bain sous 0,1 mm. 



   5)   1-(m-hydroxyphényl)-3-(méthyl-benzylamino)-pentane.   



  On chauffe 6,5 g de 1-(m-hydroxyphényl)-3-méthylamino-pentane avec un excès de chlorure de benzyle pendant 2 heures au bain- marie. On chasse ensuite le chlorure de benzyle par évaporation dans le vide et l'on sépare le mélange restant de la base cher- chée avec le chlorhydrate de la matière de départ inchangée, utilement par acétylation par ébullition avec de l'anhydride acétique moyennant addition d'acétate de sodium.

   On évapore de nouveau dans le vide, on reprend le résidu par de l'acide chlorhydrique dilué et de l'éther, et l'on obtient, en alcali- nisant avec du bicarbonate la couche acide par l'acide chlorhy- drique et en l'épuisant à l'éther, le 1-(m-acétoxyphényl)-3- (méthyl-benzylamino)-pentane, qui, après l'évaporation de l'é- ther, reste sous forme d'huile et que l'on saponifie, pour ar- river au 1-(m-hydroxyphényl)-3-(méthyl-benzylamino)-pentane désiré, par ébullition pendant 2 heures au réfrigérant à reflux 

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 avec un excès d'acide chlorhydrique binormal. Après le trai- tement ultérieur usuel, on obtient la base sous la forme d'une huile ne se cristallisant pas. 
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  6) 1-(p-hydroxyphényl)--(éthyl-cyclopentylamino)-pPntnP On chauffe à 130  pendant 5 heures avec un excès d'iodure d'é- thyle dans un tube scellé 5,0 g de   1-(p-hydroxyphényl)-3-   cyclopentylamino-pentane qui a été préparé à partir du   chlorhy(   drate du point de fusion de 188-189 . On chasse l'excès d'io- dure d'éthyle par évaporation et l'on sépare le résidu comme cela se trouve décrit dans l'exemple 5, en passant par les composés acétylés. Le 1-(p-hydroxyphényl)-3-(éthyl-cyclopen-   tylamino)-pentane   obtenu finalement par saponification du   1-(p-acétoxy-phényl)-3-(éthyl-cyclopentylamino)-pentane,   est obtenu sous forme d'huile ne se cristallisant pas. 



   7)   1-(p-hydroxyphényl)-3-diméthylamino-pentane.   



  On diazote 2,0 g de   1-(p-aminophényl)-3-diméthylaminopentane   dans 20 cm3 d'acide sulfurique binormal de la manière usuelle au moyen de 1 molécule-gramme de nitrite de sodium, on chauffe ensuite la solution au bain-marie,jusqu'à cessation du dégage- 
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 e2e ment d'azote, on alcalinise avec l'ammoniaque et l'on extrait à l'éther jusqu'à épuisement complet. On distille le résidu éthéré dans un vide poussé pour enlever les impuretés foncées, et pendant cette distillation le 1-(p-hydroxyphényl)-3- diméthylamino-pentane cherché passe à 150-155  sous 0,05 mm. 



  Le chlorhydrate préparé de la manière habituelle et recristal- lisé dans l'alcool additionné d'éther, fond à   124-125 .   Il est identique au composé préparé selon l'exemple 1. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. ================= 1. Procédé de fabrication de dérivés analgésiques du 1-hydroxyphényl-3-aminopentane de la formule générale EMI6.3 dans laquelle X signifie alcoyle, alcoylène, cycloalcoyle, ou <Desc/Clms Page number 7> cycloalcoylène et Y signifie alcoyle, alcoylène, cycloalcoyle, cycloalcoylène, aralcoyle ou aralcoylène, et dans laquelle X + Y peut aussi être le radical tétraméthylène ou pentaméthy- lène ou un radical homologue, caractérisé en ce qu'on traite le 1-hydroxyphényl-3-aminopentane ou ses dérivés secondaires substitués sur l'azote par un radical d'hydrocarbure corres- pondant aux radicaux X ou Y, par des corps propres à introdui- re les radicaux d'hydrocarbures désirés, par exemple par des halogénures des hydrocarbures correspondants;

   ou en ce qu'on fait réagir du 1-hydroxyphényl-3-halogènepentane avec des amines secondaires; ou en ce qu'on fait réagir de la 1-hydroxyphényl-pentanone- (3) avec une amine secondaire et l'on réduit; ou en ce qu'on fait réagir de la 1-hydroxyphényl-pentène(1)- one (3) avec des amines secondaires et l'on hydrogène le produit obtenu ; ou l'on diazote des composés de la formule générale indiquée qui portent un groupe aminoique au lieu du groupe hydroxyle et l'on fait bouillir le composé de diazonium; ou l'on dissocie des composés de la formule générale indiquée dans lesquels le groupe hydroxyle est alcoxylé, pour aboutir aux composés à groupes hydroxyle libres, par exemple en trai- tant par des hydracides d'halogènes;

   ou l'on saponifie des composés de la formale générale indiquée qui sont acylés sur l'oxygène.

   2. A titre particulier, mais non limitatif, les modes de réalisation du procédé selon la revendication 1 qui sont décrits plus haut comme exemples sous 1) à 7).

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