BE555580A - - Google Patents

Description

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   La présente invention concerne un procédé de pré- paration de dérivas iodés de la thyronine. 



   On sait qu'un certain nombre de dérivés iodés de la thyronine possèdent une activité biologique semblable ou analogue à celle de l'hormone naturelle de la glande thyroïde. 



  On sait, en   otztre,   qu'une substance isolée de la glande thyroïde 
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 a été identifiée comme étant la 35j.35-tétraiodothyronlne et que ce composé, maintenant connu sous le nom de thyroxine, a été reproduit par voie de synthèse. Il est prouvé qu'il est difficile de réaliser la synthèse de la thyroxine dont la structure chimique est la suivante: 

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 le Droblème principal posé par cette synthèse réside dans l'ab- sence d'un procédé simple et direct pour préparer la partie diphé- nyl éther de ce   compose. Jusque   présent, on a publié deux synthèses complètement différentes de la thyroxine.

   La première, que l'on appelle la synthèse classique de Harrington et Barger (Biochemical Journal, 21, 169, 1927) a été modifiée plusieurs fois et donne comme produit final la thyroxine sous forme de mélange racémique. Plus récemment,   J.R.   Chalmers, G.T. Dickson, J. Elks et B.A. Rems, ont publié (Journal of the Chemical Society, 3424,1949) une autre synthèse de la thyroxine sous forme d'iso- mère gauche.

   Dans cette dernière synthèse, on utilise, comme   matiè-   re de départ, la L-tyrosine qui est transformée en sel de  pyridi-.   nium de l'ester p-toluène sulfonique de l'ester éthylique de la 3,5-dinitro-N-acétyl-I-tyrosine qui est à son tour utilisé comme agent de   phénylationdans   la réaction avec le p-méthoxy-phénol pour donner le diphényl éther correspondant à la.   thyronine.   



   La présente invention a pour objet une voie nouvelle et simplifiée   permettent   de réaliser la synthèse de la thyroxine et des autres dérivés iodés de la thyronine. Le procédé objet de la présente invention, appliqué à la;synthèse de la thyroxine et de la 3,5,3'-triiodothyronine, peut être représenté par la suite de 
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 réactions suivantes:

   CH30, ) -r-( ) -.OCT, + 0- ß CFTaC;Ç00Cu, ....J .l/ CT-r .3 CONT4 crr,C()NH ' CH.30{ ') - -<:) CH2CCOOC2H5 CB:3CONH 

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 Ainsi, la   phénylation   de l'ester éthylique de la 
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 N-acétyl-35-diiodotyrosine par le bromure de .pl.'-d3.méthoxy-   diphényliodonium   en   présence   d'un agent d.e condensation basique comme le méthylate de magnésium ou le   méthyla.te   de sodium, dans un solvant anhydre et au reflux, donne l'ester éthylique de la 
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 N-acétyl-3, 5-diiodo-4- (l' .métr:oxyphénoxyi phényï ai anine aui" après ébullition avec de l'acide bromhydri1ue ou de l'acide iodhy- drique dans l'acide acétique glaciale donne la 35-diiodothyronine qui constitue un produit intermédiaire dans toutes les synthèses connues de la thyroxine.

   On remarquera que ce nouveau procédé de la présente invention   permet   d'obtenir le produit intermédiaire important que'constitue la 3,5-diiodothyronine en évitant les deux stades de synthèse ennuyeux qui suivent la formation du diphé- nyl éther par les anciens procédés, c'est-à-dire la réduction et la   tétrazotation.   
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  Conformément à la. présente invention, l'iodure. tion de la thyronine en positions 3' et 5' peut se faire commodément au moyen de la N-iodoacéta.mide. Ainsi, l'ioduration de la 3,5-diiodo.- thyronine avec une quantité stoochiométrique de Ef-iodoocétamide dans un mélange de mcthanol anhydre et d tricthylaminp donne facilement la thyroxine. 
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  On convient d'admettre qu'il n'existe prs jusqu'â présent de procédé satisfaisant permettant de préparer et d'isoler commodément le 3,5,3'-triiodothyronine dont on a démontre' qu'elle est biolopiquemerit à poil nrès cinq foin plus active que la thyroxi- Tous les anciens procédés d'ioduration d 0 la 3 Y 5.c: :rrt #,.r oi- 

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 ne en   3,5,3'-triiodothyronine   donnent invariablement un mélange de thyroxine, de 3,5,3'-triiodothyronine et de 3,5-diiodothyro- nine n'ayant pas réagi (J. Gross et R. Pitt-Rivers, Biochemical Journal 53, 654, 3953; J. Roche, A. Lissitsky, et R.

   Michel, Comptes-Rendus 234, 997,   1952).   Alors que la séparationd e la   triidothyronine   et de la thyroxine est relativement aisée en se basant sur leur différence de solubilité dans l'acide chlorhydrique, par contre, pour séparer la   triiodothyronine   de la thyroxine, il faut invariablement recourir à des techniques chromatographiques fastidieuses. 



   Conformément à la. présente invention, le traitement de la 3,5-diiodothyronine en solution diluée avec une quantité ne dépassant pas un demi équivalent d'iode ou d'autre agent iodurant comme une solution   iode-iodure   de potassium ou la N-   iodnacétamide   en solution   bpsique,     donnr   la 3,53'-triodothyra- nine mélangée à de la 3.5-diiodothyronine n'ayant pas  réagi,   mais ne contenant pas de thyroxine. Par recristallisation du mélange dans de l'acide chlorhydrique aqueux dilué, on obtient de la 3,5,3'-triiodothyronine sous forme homogène ainsi que le mon- trent les essais de chromatographis sur papier.

   Ce résultat était inattpndu d'autant plus que, d'après ce qui a été exposé autrefois, il se formait invariablement de petites quantités de thyroxine au cours de la préparation de la 3,5,3'-triodothyroni- ne. En outre, divers exemples publiés dans la littérature techni- que montrent que l'ioduration des phénols en milieu basique ne conduit pasà des produits monoiodés exempts de produits présen- tant un degré   d'iodurrtion   plus élevé. 



   Une particulairt remarquable de la présente invention est que, à aucun des stades décrits, on n'a observé de racémisa- tion   d'une;   substance optiquement plus active. Ainsi, si l'ester de laN-acétyl-3,5-diiodothyrosine utilisé comme produit de dé- 

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 part est optiquement actif, il né se produira, pendant toute la suite des opérations , aucune racémisation appréciable. Par conséquent, le procédé de la présente invention est spécialement intéressant pour la synthèse de la   L-3,5-diiodothyronine,   de la L-3,5,3'-triiodothyronine et de la L-thyroxine. 



   La présente invention est'illustrée par les exemples suivants qui n'ont aucun caractère limitatif. 



   EXEMPLE I 
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 1='9iiodphronine I! On chauffe au reflux pendant 80 heures environ un 
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 mélange de 0,2 mole de bromure de 4, /,.' d:Lméthoxydiphényl-3.odoniw. 



    /'(préparé   suivant le procédé de   Beringer 'et   de ses collabora- teurs, J. A.C.S., 75,   2708,     (193);   R.A.   Mastropaoles,   Anales 
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 Asoc. Qim. Argentina, 2$, 101 (l940)¯7, de 0, 1 mole de l'ester éthylique de la   L-N-acéthyl-3,5-diiodotyrosine   et d'une solu- tion de 0,1 mole de magnésium dans 800 cm3 de méthanol absolu, après quoi on chasse le solvant par distillation, et on mélange soigneusement le résidu avec un mélange de benzène et d'acide bromhydrique aqueux.

   On élimine par filtration le sel d'iodonium n'ayant pas réagi et on a extrait le filtrat avec une solution de soude caustique aqueuse normale, cette extraction étant suivie d'un passage sur une colonne d'alumine dans le but d'extraire 
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 l'ester de l'acétyldi.odotyrosine n'ayant pas réagi.

   On évapore ensuite la solution benzénique sous vide et on traite le résidu avec de   l'éther   de pétrole puis on le fait cristalliser à 0 C On décante la liqueur-mère et on recristallise le résidu dans un mélange d'eau et d'éthanol à 50   %.   On chauffe au reflux l'ester 
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 éthylique de la N-N-acétyl-3,5-düodo-I,.-(l,.,-mthexyphénoxy)phényl.- alanine obtenue (point de fusion 1/3 C), avec un mla.nge d'acide bromhydrique et de l'acide acétique glacial, puis on traite le bromhydrate de   diiodothyronine   ainsi obtenu par une solution 
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 aqueuse d'acétate de soude et l'on obtient ainsi la T-3,5-düodo- thyronine. Le rendement de la condensation était de 50% environ, 

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 et le rendement de l'hydrolyse par l'acide bromhydrique était d'environ 80%. 



   EXEMPLE 2. - 
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 L- ;, 53¯trii'''do thvronine 
On traite une solution de 0,001 mole de   L-3,5-   diiodothyronine dans 80 cm3 de méthanol ammoniacal,, à température 
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 ambiante et tout en agitant énergiquement, avec un d emi-éauiva- lent d'une solution 0,5 N d'iode et d'iodure de potassium, ceci rendant une heure. On laisse la solution reposer pendant 2 heures, après allai on la concentre au Quart de son volume, on détend à 100 cm3 avec de   l'eau,   on la chauffe à 60 C, .et on rè- gle son pH entre 4   et  par addition d'acide acétique glacial. 



  On laisse ensuite reposer le mélange à 0 C pendant une heure et on recueille sur un filtre le précipité formé, puis on le dissout 
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 dans de l'acide chlorhydrioue 2 N bouillant. On filtre ensuite la solution ainsi obtenue, on la conservé à 0 C pendant plusieurs heures, et on recueille le précipité ainsi obtenu puis on le 
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 recri stall ise trois fois dans de l'acide chlorhydrioue 2 N. On dissout ensuite le chlorhydrate de triiodothyronine ainsi obtenu dans de h soude caustinne aaueuse 0,1 N, azures nuoi on porte le pH de la solution à 4-5 avec de l'acide   acétiaue   glacial, 
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 nuis on recueille 1 nréciTlitp for, on le lave et on le sèche. 



  Ce produit, allai est la L-3,5,3e-triiodoth-rronine recherchée, fondant à 2'!1-?'!/ C est obtenu avec un rendement d'environ 50 % de 1^ théorie. Des essais chromatofrr?'T3hiaups sur P--nipr avec le système de snlvant butennl-ernmon1:(l1l1." 2 N, ainsi nue le systène dE' solvant alcool iso:myliol1r>-p1'!moni.af1uf> 5 N montrent crue le pro- duit Pst nur. La diid0t.hyr()ninp n'ayant pins réai est extraite dPs 1,q'10urs mèrcr rsr concentration et précipitation par l' a.cé- tate de 5odiura ft de l'alcool . 



  Fx F,nIPTa'F' 3 . 



  T.-Tt1vrl"\y,j n On traite à la tF'mpf'rpture ambiante 7t en agitant constarn ni, un> solution dp 0,001 mole de 

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 L-3-5-d.iiodotbyroîiine dans un mélange de 30 cm3 de méthanol absolu et de 30 cm3 de triéthylamine, par une solution de 400 mg de N-iodoacé:am.de dans je cm3 de méthanol. On hisse , la solution obtenue reposer pondant 12 heures, après quoi on la filtre, on l'évapore sous vide et on la fait digérer dans 50 cm3 d'acide   chlorhydrioue 2   N à une température de 50 C environ. 



  On traite la solution obtenue au bisulfite de soude, on la chauffe à 50 C, on la règle au pH   4   avec de l'acide acétique glacial, puis on la laisse reposer à 0 C pendant   quelaues   heures. 



  On filtré- le précipité qui   s'est   formé, on le lave et on le sèche. 



  On le purifie ensuite en le recristallisant dans de la soude caustique aoueuse 0,1 N. Le rendement en L-thyroxine est d'environ   95%   de la théorie. 



   Etant donné, que l'on peut apporter certaines modifica- tions au procède décrit ci-dessus sans s'écarter nour cela de 
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 l'esprit de 1a présente invention, il est bien entendu "'ue 'tout ce Qui est contenu dans la description ci-dessus doit être consi- 
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 déré comme donné uni au en en t à titre d'illustration et comme n'ayant aucun caractère limitatif .

Claims (1)

1. RESUME 1.- Procédé de préparation d'un ester alkylé de la N-acé- EMI7.4 tyl-3,5-düodo-l,.-{l,.'-a7¯coxyphénoxy)phfnylalanine., caractérisé en ce qu'on chauffe un sel de 4,4' -dialcoxy-diph:1nyliodoniu.rn avec un ester alkylé de la N-acétyl-3,5-diiodotyrosine, en présence d'un agent de condensation basique.

   2.- Procédé de préparation d'une iodothyronine, EMI7.5 caractérisé en ce qu'on chauffe un sel de 4j4'-dialcoxydiphnnylio" donium avec un ester due In N-nc6tyl-tyrosine, dans lenuel au moins une den Débitions 3 et 5 de la tyrosine est substituée EMI7.6 p r de 1' iode, en présence d'un adent de condensation basique, on hydrolyse par 4bull.ition avec un acide hydrohalo,7'n' l'ester iodo de l'0-a7¯lctl-N-efty7 t'zyreninc obtenu et on ïodllr' de nouveau, <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 ¯ un solvant basiaue, la thyronine iodée obtenue, ce (lui EMI8.2 '¯ ""0t de réaliser une nouvelle substitution par 1¯':iode, dans t Moins une des positions 3' et 5' de la thyronine. EMI8.3

   3.- Procède suivant la revendication 1 ou 2, caractérise EMI8.4 n ce nue le sel de 4,l.'-dialcoxydiphényliodoniu.m est chauffa evec un ester alkylé de lp N--acétyl-3,5-dündo-trrts.ne 4. Procède suivant 1p revendication 3, caractérisé en ce au'on Ch?11ffo le bromure dr, /..-1,' -dimbthoxydi:prnylio1I)niwTl avec 1'ester éthylimie de la N-ecGtyl-3, 5-di i odOtyr'OSi.i2a en quence de méthylate de m'" P.'n/.sill111. dans z mpthanol.

   5. - Procède suivant la. revendication G., cpre.ctpl'is1 en ce au'on hyc'lrolyse t? N-acftyl-3,-d;.odn--y-(h'¯x;i.l;hoxyPy,nor.ßr)¯ ph nylalanine rstt7. ntp en le faisant bouillir avec de !-"qcjd-? broaihyririque dans 1.,,acide acétique glacial.

   6.- Proc(' suivant la revendication 5, carart'r.s eux ce nu'on met en contact la 3,5-diiodothyronine obtenue <cTc un demi- équivalent de N-iodoacétaJ'lide dans un ml'nge anhydre de triethyl-- amine et de méthanol, nuit on extrait In diiodothyronÜ1.0 n'aY2nt p.-,s reaei, nar recristallisation du produit obtenu dans l'aride chlorhydrique ami eux.

   7.- Procd suivant la revendication 5? CF\'!"B t-rlS9 en ce qu'on met en contact la 3,-dto>.ot,yr,rxin:- obtenu o avec un demi-pc111iv:11f?nt d'un appnt iodurant consi sb..nt en une solution d'iode et d'iodure d ot"S'1l11l dons 1 '8ïn'J1oniRnl1J". purin on élimine la di-iod0thyr"m1.n( nui n'a pas ra3! T''''J' rcri..c;tal1i<:Rtjnn rlqnci 1.'aci chln.r"hydrinup. ::wuem:.

   .- Proci'-'1 suivant la r!'Y0liic-' tion 5, C8T'rCtvr.çv tn c' n.,'on met en contact 7a 3,,4-dünd..tuyromin obtenue, -ivocnu moins d,-iix de N-3 a:^.'-t,u. .l.e d.<ns un nv'1 -ni " :u1.ryijr d trithyl''iin'=' t rl e infthnox .

   9.- Prnt9, do nrt-'rHon d'unn t1"n'()!'1i,1" iod(,,". r)>1'1 l"f'lu011p. los noit1on!'" '3 nt , ('.f', su trlOil1 i' 7t2<1 d"'<1 position-"; pf 5' dr' la thyxwin. -.,n,; '111b<;tibt'i'o; ''7 (1,' l'iode <Desc/Clms Page number 9> caractérisé en ce ou'on met en contact de la N-iodoacétamide avec de la 3,5-diiodothrionine, dans un solvant basique anhydre.

   10.- Procéda suivant la revendicatin 9, caractérisa en ce au'on met en contact de la 3,5-diiodo-thyronine avec au moins deux équivplents de N-iodoacétamide, dans un mlnge an- bydre de triéthylamine et de méthanol-.

   11.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'on met en contact de la 3,5-diiodothyronine avec un demi- équivalent de N-iodqacétamide, dans un mélange anhydre de triéthy- lamine et de méthanol et on extrait ensuite la dliodothyronine qui n'a pas réagi par recristallisation du produit obtenu dans l'acide chrlohydrique aqueux.