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Procédé pour la préparation de N,N-dibenzyl- -amino-acides Dans le brevet suisse No 336838, la titulaire a décrit un procédé pour la préparation de N,N-di- benzyl-amino-acides, consistant à faire réagir la di- benzylamine sur un.
a-hydroxy-nitrile et à obtenir ainsi le nitrile de l'amino-acide, N,N-dibenzylé cherché qu'on hydrolyse par l'intermédiaire de l'amide correspondant en N,N-dibenzyl-amino-acide racémique.
Il peut cependant être d'un grand intérêt industriel d'avoir un procédé permettant la préparation directe d'un tel amino-acide N,N-dibenzylé au départ d'un aminoacide de synthèse, commercialisé, ou encore au départ d'amino-acides naturels, optiquement actifs et facilement accessibles, ledit procédé évitant la suite d'opérations précédemment indiquée.
Or, on sait que la réaction du chlorure de benzyle sur un aminoacide ou ses dérivés au carboxyle, réaction suggérée dans le brevet suisse No 331208 de la titulaire, conduit à des mélanges de produits mono- et dibenzylés avec le produit de départ, nécessitant une séparation souvent laborieuse.
Il a maintenant été trouvé qu'on peut facilement préparer des a-amino-acides et peptides N,N-diben- zylés de formule
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dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, un radical aryle ou aralcoyle pouvant être hydroxylé ou benzyloxylé dans le noyau ou encore un radical hétérocyclique, et dans laquelle R' représente le groupe hydroxyle ou le reste d'un a-amino-acide ou d'un peptide,
par condensation d'un a-amino-acide ou d'un peptide racémique ou optiquement actif de formule
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en solution avec un excès d'un halogénure de benzyle, en présence d'un agent alcalin favorisant la condensation et fixant l'hydracide formé, et saponification de l'ester benzylique du N,N-dibenzyl-a- amino-acide ou peptide formé.
Au départ d'un amino-acide phénolique, on obtient simultanément le blocage par un groupe benzyle au niveau de l'hydroxyle.
Dans la pratique; il est avantageux d'employer un large excès d'halogénure de benzyle compris entre 3 et 10 fois, mais de préférence environ de 5 fois la quantité théorique de ce réactif.
Comme halogénure de benzyle, on peut employer, par exemple, le chlorure de benzyle. Comme agent alcalin favorisant la condensation et fixant l'hydracide formé, on peut employer un hydroxyde alcalin, par exemple la potasse. On peut acidifier le mélange de la condensation et extraire le produit de condensation par un solvant non miscible à l'eau tel que le chloroforme.
On prendra soin de saponifier l'extrait, qui contient un mélange de N,N-dibenzyl- a-amino-acide et d'ester benzylique dudit amino- acide N,N-dibenzylé, par une réaction n'affectant pas le groupement N,N-dibenzylé formé ; on peut, par exemple, opérer au reflux d'une solution de potasse dans le propylène-glycol. On aboutit ainsi à une N,N-dibenzylation directe avec un rendement excel-
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lent.
La N,N-dibenzylation d'amino-acides ou peptides optiquement actifs selon le procédé de l'invention n'entraîne pas de racémisation. Ainsi, au départ d'amino-acides, on peptides naturels, on peut préparer les dérivés N,N-dibenzylés correspondants qu'on peut soumettre à une nouvelle condensation peptidi- que sans que le caractère optique des éléments de la synthèse soit affecté.
Exemple 1 Préparation de la DL-N,N-dibenzyl-alanine On dissout 1,8 g de DL-alanine dans 30 cm3 d'alcool à 65 0/0, porte la solution au reflux et y ajoute 6 cm3 de potasse 7 N puis, en cinq minutes, 10 cm3 de chlorure de benzyle. On poursuit le chauffage pendant une heure, élimine l'alcool par distillation, acidifie par l'acide acétique et extrait au chloroforme qu'on lave, sèche et évapore. Le résidu est repris par 5 crn3 d'une solution à 20,0/0 de potasse dans le propylène-glycol.
On porte cinq minutes au reflux, ajoute 30 cm.3 d'eau., acidifie par l'acide acétique et extrait au chloroforme qu'on lave, sèche et évapore à sec. Le nouveau résidu est cristallisé dans 5 cm3 de cyclohexane. On obtient ainsi 3,8 g, soit un rendement de 70 0/0, de DL-N,N-dibenzyl-alanine, F. 96-98oC.
Ce produit est identique à la DL-N,N-dibenzyl- alanine préparée suivant le brevet suisse No 336838. Exemple 2 Préparation de la L()N,N-dibenzyl-leucine On dissout 6,55 g de L(-)leucine dans 75 cm ; d'alcool à 65 0/0, porte la solution au reflux et y ajoute 30 cm3 de potasse 7 N puis, en cinq minutes, 25 cm3 de chlorure de benzyle. On poursuit le chauffage pendant une heure, refroidit, acidifie par l'acide acétique, ajoute 250 cm3 d'eau et extrait au chloroforme qu'on sèche et évapore à sec.
Le résidu est repris par 40 em3 d'une solution à 20,0/() de potasse dans le propylène-glycol. On porte cinq minutes au reflux, ajoute à chaud 250 cm3 d'eau et extrait à l'éther de pétrole.
La solution alcaline aqueuse est acidifiée par l'acide acétique. On essore et recristal- lise dans l'acide acétique aqueux à 50 % pour obte- nir, après essorage et séchage, 13,6 g (86 0/0) de L(-)N,N-dibenzyl-leucine hydratée, F. 104-106C, [CC] 20 = - 680 1 (c = 2 0%, méthanol).
L'hydrogénolyse de ce produit conduit à la L(-)- leucine optiquement pure et identique en tous points au produit de départ de cet exemple.
Ce produit n'a pas encore été décrit. Il se présente sous forme d'aiguilles blanches, solubles dans l'alcool, l'éther, l'acétore, le benzène et le chloroforme, insolubles dans l'eau.
Exemple 3 Préparation de la L()-O,N,N-tribenzyl-tyrosine On dissout 9 g de L(-)-tyrosine dans 75 cm3 d'alcool à 65 %, porte la solution au reflux et simul- tanément, y ajoute, en vingt minutes, 40 cors de potasse 7 N et, en dix minutes, 32 cm3 de chlorure de benzyle.
On poursuit le chauffage pendant une heure quarante-cinq minutes, refroidit, ajoute 300 ce d'eau, acidifie par l'acide acétique et extrait au chloroforme qu'on lave, sèche et évapore à sec. Le ré- sidu est repris par 50 cm.3 d'une solution à 20 % de potasse dans le propylène-glycol. On porte cinq minutes au reflux, ajoute à chaud 400 cm3 d'eau, acidifie par l'acide acétique et extrait au chloroforme qu'on lave, sèche et évapore à sec.
Le résidu est cristallisé dans 100 cm3 d'éthoxy-éthanol (cellosolve) aqueux à 65 '/o. On essore, lave au cellosolve aqueux puis à l'eau, sèche sous vide sulfurique et obtient ainsi 16,2 g (72 0/0) de L()-O,N,N-tribenzyl-tyrosine, F. 118-119C, [a1D = -15- 0,5o (c = 2 0/0, méthanol).
Ce produit, qui est nouveau, se présente sous forme d'aiguilles blanches, solubles dans l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène, le chloroforme, insolubles dans l'eau.
Analyse: C3oH2903N = 451 Calculé: C 79,79 % H 6,47 % N 3,1 % Trouvé : C 79,8 % H 6,7 % N 3,2 0/0 On peut retransformer la L(-)O,N,N-tribenzyl- tyrosine en L()tyrosine, par hydrogénolyse.
Exemple 4: Préparation de la DL-N,N-dibenzyl-sérine On dissout 10,5 g de DL-sérine dans 150 ce d'alcool à 65 %, porte la solution au reflux et y ajoute simultanément, en quarante minutes, 80 cm3 de potasse 7 N et, en vingt-cinq minutes, 60 cm3 de chlorure de benzyle. On poursuit le chauffage pendant une heure et demie et élimine l'alcool par distillation. On ajoute 200 em3 d'eau et 10 cm-3 de potasse 7 N, puis extrait à l'éther de pétrole.
La solution organique est alors extraite par l'eau et les solutions aqueuses réunies, après acidification, épuisées par le chloroforme qu'on lave, sèche et évapore à -sec. Le résidu est cristallisé dans 30 cm- de benzène pour fournir 15,2 g de DLrN,N-dibenzyl-sérine. Les eaux-mères, de cristallisation et la solution dans l'éther de pétrole obtenues ci-dessus sont réunies et évaporées à sec sous vide. Le résidu, après saponification comme indiqué aux exemples précédents, fournit encore 6 g de DL -N,N-dibenzyl-sérine, F. 145-146C. Le rendement global est de 75 0/0.
Le produit, qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme de prismes blancs solubles dans l'alcool, l'éther, l'acétone et le chloroforme, peu solubles dans le benzène. Il est également soluble dans l'eau chaude.
Analyse: C17H1003N = 285,33 Calculé : C 71,56 % H 6,71 % N 4,91 0/0 Trouvé : C 71,8 % H 6,8 % N 4,8 0/0
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Exemple 5:
Préparation de la DL-N,N-dibenzyl-thréonine On dissout 11,9 g de DL-thréonine dans 180 cm3 d'alcool à 65 %, porte la solution au reflux et y ajoute, simultanément, 80 cm,3 de potasse 7 N et 63 cm3 de chlorure de benzyle. On poursuit le chauffage une heure, élimine l'alcool par distillation, ajoute 100 cm3 d'eau et extrait par l'éther de pétrole.
On poursuit le traitement comme dans l'exemple précédent et obtient, d'une part, directement 16,3 g de DL-N,N-dibenzyl-thréonine cristallisée dans le mélange benzène-éther de pétrole (2: 1) et, d'autre part, après saponification., 0,8 g du même produit, F. 142-143 C, soit un rendement global de 56 %.
Le produit, qui est nouveau, se présente sous forme de prismes blancs solubles dans l'alcool, l'éther, l'acétone et le chloroforme, peu solubles dans le benzène et l'eau chaude.
Analyse: C18H2103N = 299,36 Calculé: C 72,21 % H 7,07 % N 4,68 0/0 Trouvé : C 72,5 % H 7,2 % N 4,5 %