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La présente invention se rapporte à des esters stéroïdes.
Les esters d'acides carboxyliques de la 19-nortestostérone sont des produits connus ; indépendamment de leur activité androgèn ils exercent un effet anabolique puissant. On connaît également les 17-alcoyl-19-nor-testostérones possédant un groupe hydroxyle libre en position 17 (brevet allemand n 931.769 en date du 20 novembre 1952 et.brevet américain n 2.721.871 en date du 13 septembre 1954)et manifestant également des effets thérapeutiques intéressants. Ainsi,les composés alcoyliques saturés se distin-
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guent par de bons effets anaboliques alors que la 17- éthinyl- 19-nor-tes/terone est douée de propriétés stimulant de façon prononcée la gestation et plus intenses que celles de la 17- éthinyl-testostérone.
Mais on n'avait pas jusqu'ici produit d'esters d'acides carboxyliques des 17-acoyl-19-nor-testostéro- nes.
La présente invention permet d'obtenir des esters car- boxyliques de 17-alcoyl-19-nor-testostérones. Ces composés nou- veaux manifestent des propriétés thérapeutiques très intéres- santes et se distinguent particulièrement par un effet stimu- lant la gestation qui s'exerce à la fois par administration par voie buccale ou par voie hypodermique. Ces esters ayant une bonne solubilité dans les solvants ordinaires des hormones stéroïdes, pan/exemple les huiles végétales comme l'huile de sésame', l'huile de ricin, l'huile de coton, l'huile de tournesol, l'huile d'olive, été,.ainsi que dans les solvants synthétiques comme les glycols, les esters de l'acide lactique, etc, on peut injecter leurs solutions et ainsi disposer d'hormones-retard et obtenir des effets prolongés.
L'invention fournit également un procédé de préparation de ces esters, procédé de type en lui-même connu. L'estérifica- tion peut être effectuée soit sur les 17-alcoyl-19-nor-testosté- rones elles-mêmes,soit sur des produits intermédiaires contenant en position 17 le groupe
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dans ce dernier cas avec formation d'autres produits intermédi- aires qui peuvent alors être convertis en esters de 17-alcoyl- 19-nor-testostérones.
Si ce dernier mode,de préparation ne donne pas;lui non plus,satisfaction, on peut opérer de la façon indiquée ci-avant en second lieu, à savoir estérifier des produits intermédiaires
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Cette méthode offre l'avantage de permettre l'estérification de matières premières qui ne possèdent qu'à un moindre degré la tendance indésirable du groupe 17ss -OH de donner lieu à une élimination d'eau, comme par exemple les composés l7-éthiny liques fortement non saturés. Ainsi,il est possible par exemple, pour produire les esters de la 17-vinyl-19-nor-testostérone, d'estérifier la 17-éthinyl-19-nor-testostérone de la manière désirée,,puis de convertir le groupe éthinylique par hydrogéna- tion partielle en groupe plus saturé. (voir schéma réactionnel 1 annexé).
Un autre composé stérolde approprié est l'éther 3-al-
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coylique du 17-éthinyl- n 'S(10)-19-nor-androstadiène-3.1$ /3 -diol (obtenu conformément au brevet américain n 2.691.028 en date de 25 mai 1953). Ce composé peut être estérifié direc- tement de la manière désirée. L'éther 3-alcoyl-énolique estéri- fié est alors clivé par action d'un acide (cette opération peut être effectuée après hydrogénation du groupe 17-alcoylique non saturé) cependant qu'en même temps la double liaison en position
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5(10) est déplacée et va occuper la positian h 4(5). (voir schéma réactionnel 2).
Un autre produit intermédiaire approprié est l'éther
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3-alcoylique du 17-alcoyl- A 3'5-19-nor-androstane-diène-3.17 ss -diol. Ce composé peut être estérifié de la manière désirée puis converti en ester cherché de la 17-alcoyl-19-nor-testosté- rone par traitement au moyen d'un acide (de/préférence dans des conditions de réaction douces), ce qui provoque la scission du groupe 3-énol-éther facilement dissociable, mais non celle du groupe ester en position17, la double liaison 5 étant en même temps déplacée en # 4. (voir schéma n 3).
On peut mentionner, comme autre produit intermédiaire
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éthinyl utile dans la présente invention, le 17-@@@@-4-oestrène-3.17- diol,que l'on peut obtenir conformément au procédé du brevet belge n 542.273 en date de 24 octobre 1955. On l'estérifie d'a- bord de la manière désirée puis on l'hydrolyse partiellement pour enlever le groupe acylique en position 3, on le soumet ensuite à une hydrogénation partielle et,,enfin)on l'oxyde en ester de la 17-éthyl-19-nor-testostérone au moyen d'un oxydant propre à convertir en groupe cétonique le groupe hydroxylique secondaire du noyau. (voir schéma n 4).
Il est à noter que dans ce cas une hydrogénation du groupe éthinylique en groupe éthylique est possible sans hydro- génation simultanée de la double liaison A 4 ainsi que cela se produit, comme on le sait, avec les A -3-cétones.
On peut obtenir une protection similaire de la double liaison 4 4 contre une hydrogénation indésirable par conver- sion intermédiaire du groupe 3-cétonique en cétal. En fait, si on utilise comme produit intermédiaire le 17-éthinyl-19-nor- testostérone-3-cétal ou son 17-ester, on obtient facilement par hydrogénation partielle les composés 17-éthyliques corres- -nor- pondants, qui donnent les esters de 17-éthyl-19/testostérone cherchés par une réaction facile de scission du groupe cétal en milieu acide. (voir schéma n 5).
Comme composés alcoyliques,on doit considérer à la fois les composés alcoyliques aliphatiques inférieurs saturés conte- nant jusqu'à 8 atomes de carbone, en particulier les composés méthylique et éthylique, et les composés non saturés,'en par- ticulier le composé éthinylique.
Les acides carboxyliques à envisager sont principale- ment les acides carboxyliques aliphatiques inférieurs ou cyclo- aliphatiques contenant jusqu'à 11 atomes de carbone, que l'on peut utiliser sous forme d'anhydrides, de chlorures ou d'esters,
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par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide
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butyrique, l'acide valérique, l'acide eaproique, l'acide ipso- caproique, l'acide oenanthylique, l'acide undécylénique, l'aci- de caprique, l'acide undécylique, l'acide malonique, l'acide caprylique, l'acide malique, l'acide cyclopentyl- ou cyclohexyl- propionique, etc. Le type de ces acides peut varier entre de larges limites ; comprennent par exemple les acides céto- carboxyliques.
Les exemples suivants illustrent la présente invention, sans aucunement la/limiter.
EXEMPLE 1
Acétate de 17-méthyl-19-nor-testostérone.
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On chauffe 2 g de 17-méthyl-19-nor-testostéroneapendant cinq heures, au reflux,sous atmosphère d'azote,avec 7 cm3 de pyridine et 7 cm3 d'anhydride acétique. Après refroidissement, on décompose soigneusement l'excès d'anhydride acétique par l'eau et on épuise le tout à l'éther. On lave la solution éthé- rée au moyen d'acide chlorhydrique 2N, de bicarbonate de sodium et d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium,puis on l'évapore à siccité sous atmosphère d'azote. On soumet le résidu huileux à une chromatographie sur 150 g d'alumine (pH environ 4) à l'aide d'un mélange de benzène et de chlorure de méthylène 1/1.
On fait recristalliser au sein d'hexane les fractions cris- tallines ainsi obtenues. Point de fusion 91-93,5 .
EXEMPLE 2
Acétate de 17-éthinyl-19-testostérone. a) on met en suspension 2.98 g de 17-éthinyl-19-nor- testostérone dans 30 cm3 d'anhydride acétique et on traite pro- gressivement, en refroidissant et en agitant, avec une solution de 1,9 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 19 cm3 d'anhydride acétique. La dissolution est complète en une heure. Après encore
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trente à soixante minutes-de plus, il se dépose une pâte épais- se..Après une durée totale de réaction de cinq-heures, on traite le mélange réactionnel à l'eau, -on agite pendant une à deux heures le 3-énol-17-diacétate précipité,puis.on le sépare par filtration, on le lave à neutralité et on le sèche sous vide à la température ambiante sur du chlorure de calcium.
Pour ef- fectuer l'hydrolyse,on met le diacétate brut en suspension dans ;150 cm3 de méthanol, on ajoute 1,5 cm3 d'acide chlorhydri- que concentré et ,on chauffe à l'ébùllition pendant quinze minu- tes sous atmosphère d'azote. Après refroidissement à la tempé- rature ambiante,,on traite par l'eau et on sépare par filtra- tion le monoacétate brut, on le lave et on le sèche à la tempé- rature ambiante sous vide, sur du chlorure de calcium.
Pour purifier le produite on le fait recristalliser à plusieurs re - prises au sein d'un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane Le 17=acétate pur fond à 161-162 . b) on chauffe,pendant dix heures) au bain d'huile (tempé- rature du bain 150 ), un mélange de 5 g de 17 Ó -éthinyl-19-nor- testostérone, 15 cm3 de pyridine et 10 cm3 d'anhydride acétique sous' atmosphère d'azote. Après refroidissement à la température ambiante, on effectue la décomposition par l'eau sous agitation; au bout de deux à trois heures on sépare le 3-énol-17ss -diacéta te brut par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche dans le vide sur du chlorure de calcium. On effectue l'hydrolyse du groupe 3-énol-ester comme au paragraphe a ci-avant.
On purifie le 17-acétate brut par chromatographie et recristallisation ou simplement par recristallisation; il fond alors à 161-162 ,
Caractéristiques physiques
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<tb> Spectre <SEP> infrarouge <SEP> Bande <SEP> du <SEP> groupe <SEP> ester <SEP> 5,7 <SEP> /U
<tb>
<tb> Bandes <SEP> 3-céto- <SEP> #4 <SEP> 6,00/U <SEP> et <SEP> 6,17 <SEP> /U
<tb>
<tb> Bande <SEP> OH <SEP> néant
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Spectre <SEP> ultraviolet <SEP> # <SEP> 240 <SEP> = <SEP> le.690
<tb>
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On a utilisé pour déterminer ces caractéristiques phy- siques, dans cet exemple et dans les suivants, pour l'infrarou@ ge le spectrophotomètre pour infrarouge de Perkin-Elmer Mode 21 et pour l'ultraviolet l'appareil de Beckmann Mode D.K.1.
EXEMPLE 3
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n-butyrate de l'-éthinyl-19nor-testostërone , a) on chauffe à l'ébullition (température du bain 170- 1801),pendant dix heures,sous atmosphère d'azote, un mélange de
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3 g de 17-éthinyl--l9--- nor-tes,ostérone, 15 cm3 de pyridine et 10 cm3 d'anhydride butyrique. Après refroidissement à la tem- pérature ambiante, on agite le mélange réationnel dans de l'eau glacée. Au bout de deux à trois heures,on reprend le 3-énol-17-dibutyrate séparé par l'éther et on lave la solution éthérée succéssivement au moyen d'acide sulfurique 2 N, d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, d'une solution de soude caustique N/10 et d'eau.
Après séchage de la solution éthérée sur du sulfate de sodium, on évapore l'éther, on asperge de mé- thanol,et le résidu huileux cristallise. Pour hydrolyser le
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groupe 3-.énoZ-ester, on traite le dibutyrate brut comme le dia- cétate. On reprend dans de l'éther le 17-butyrate précipité par l''eau, on lave la solution éthérée et on la sèche. Un ajoute de l'hexane à la solution éthérée concentrée et on purifie le produit qui cristallise à froid par recristallisation dans de l'éther contenant de l'hexane, Le monobutyrate pur fond à 109- 111
EMI7.4
b) on fait réagir 2,98 g de 17-éthinyl-.9-nor-testosté- rone avec l'anhydride de l'acide n-butyrique et l'acide p-to- luène-sulfonique par le procédé décrit dans l'exemple 2 et on opère ensuite de la même manière.
Le produit obtenu après dé- composition par de l'eau contenant de la pyridine et épuisement à l'éther est traité comme ci-avant au moyen d'acide chlorhydri-
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que méthanolique. Le produit brut donne par chromatcrgrctphie et recristallisation le 17-butyrate.
Une réaction effectuée de manière analogue à celle dé- crite sous a mais de durée plus longue donne le 17-n-valérate fondant à 95-97 et le 17-caproate fondant à 59-61 ; dans ce dernier cas,la solution du 17-caproate provenant de l'hydroly- se du groupe 3-énol-caproate peut être ensuite traitée au moyen de vapeur d'eau.
Caractéristiques physiques
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<tb> Spectre <SEP> infrarouge <SEP> Butyrate <SEP> Valérate <SEP> Caproate
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Bande <SEP> ester <SEP> 5,74 <SEP> /U <SEP> 5,73 <SEP> /U <SEP> 5,73 <SEP> /U
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Bandes <SEP> 3-céto- <SEP> #4 <SEP> 6,05 <SEP> et <SEP> 5,96 <SEP> et <SEP> 5,98 <SEP> et
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 6,21 <SEP> /U <SEP> 6élg <SEP> /U <SEP> 6,16 <SEP> /U
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Bande <SEP> OH <SEP> néant <SEP> néant <SEP> néant
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Spectre <SEP> ultraviolet <SEP> Butyrate <SEP> Valérate <SEP> Caproate
<tb>
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t 239 = 18.500 t 241 = 1$.350 . r0= l8.59C
EXEMPLES4
Oenanthylate de 17-éthinyl-19-nor-testostérone.
On chauffe au reflux,pendant dix-sept heures,à une tem- pérature du bain d'huile de 180 , sous atmosphère d'azote, 1 g de 17-éthinyl-19-nor-testostérone avec 5 cm3 de pyridine et 5 cm3 d'anhydride oenanthylique fraîchement distillé. On soumet ensuite le mélange réactionnel à un entraînement à la vapeur d'eau jusqu'à ce que l'odeur de l'acide oenanthylique ait dispa- ru. On extrait le résidu à l'éther, et on lave l'extrait éthéré au moyen d'acide sulfurique 2 N, d'une solution de soude caus- tique 2 N, enfin à l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur du sulfate de sodium,on concentre la solution et on triture le résidu huileux avec quelques gouttes de méthanol. Le rendement en cristaux est amélioré par vingt-quatre heures de repos au ré- frigérateur à -8¯ Point de fusion 82-84 .
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On dissout 2 g de ce 3-énol-diester dans 120 cm3 de méthanol et on fait bouillir au reflux, pendant une demi-heure, avec 1,2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On.soumet ensuite le produit partiellement hydrolysé à un entraînement par la va- peur d'eau jusqu'à ce qu'on ne perçoive plus l'odeur de l'aci- de oenanthylique. On reprend le résidu par l'éther, on lave au moyen d'acide sulfurique 2 N, d'une solution de soude caustique 2 N, enfin à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On provoque la cristallisation progres- sive du résidu huileux par agitation avec du pentane à froid.
Après recristallisation au sein de pentane, l'oenanhylate pur fond à 68-71 .
On obtient par une réaction analogue le 17-caprylate fondant à 43-46 et le 17-undécylate fondant à 61-62 . On peut, si l'on veut,, débarrasser d'une manière plus ou moins complète des impuretés très colorées les 3-énol-17-diesters bruts inter- médiaires par filtration sur alumine (Brockmann), ce qui pro- voque en outre une certaine hydrolyse des groupes 3-énol-ester On n'a pas tentée dans le cas de deux derniers esters mentionnés, d'effectuer la purification du 3-énol-17-diester par recristal- lisation.
Caractéristiques physiques
EMI9.1
<tb> Spectre <SEP> infrarouge <SEP> Oenanthylate <SEP> Caprylate <SEP> Undécylate
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Bande <SEP> ester <SEP> 5,74 <SEP> /U <SEP> 5,74 <SEP> /U <SEP> 5,70 <SEP> /U
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Bandes <SEP> 3-céto- <SEP> # <SEP> 4 <SEP> 5,98 <SEP> et <SEP> 5,97 <SEP> et <SEP> 6,00 <SEP> et
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 6,17 <SEP> U <SEP> 6,18 <SEP> /U <SEP> 6,18 <SEP> /U
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Bande <SEP> OH <SEP> néant <SEP> néant <SEP> néant
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Spectre <SEP> ultraviolet <SEP> 240=18,760 <SEP> 240=18.
<SEP> 460 <SEP> 239=17.820
<tb>
EXEMPLE 5 Acétate de 17 Ó -vinyl-19-nor-testostérone 'On soumet à l'hydrogénation l'acétate de 17 Ó -éthinyl-
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19-nor-testostéroe au sein de pyridine, en présence de palla- dium sur du carbonate de calcium, jusqu'à ce que la substance ait absorbé une molécule d'hydrogène par molécule. On débarras. se la solution hydrogénée du catalyseur par filtration, on l'é- vapore sous vide, on reprend le résidu dans de l'éther, on lave successivement la solution éthérée avec àe l'acide sulfurique étendu, ensuite avec une solution étendue de bicarbonate de sodium puis à l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium.
Après évaporation de la solution éthérée il reste une huile qui cristallise au bout d'un certain temps. On effectue la purifica- tion par recristallisation répétée au sein d'hexane. L'ester pur fond à 9-100 .
On peut obtenir, à partir du composé 17-vinylique libre, l'ester correspondant par acétylation comme il/a été décrit ci- avant.
Par hydrogénation du n-butyrate de 17Ó -éthinyl-19-nor- testostérone dans des conditous analogues on obtient le compo- sé 17-vinylique correspondant, qui se présente à l'état brut sous forme d'une huile visqueuse.
Caractéristiques physiques
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<tb> Spectre <SEP> infrarouge <SEP> Acétate <SEP> n-butyrate <SEP> (produit <SEP> brut)
<tb>
<tb> Bande <SEP> ester <SEP> 5,74 <SEP> /U <SEP> décelable
<tb>
EMI10.2
Bande 3-céto- Is ' 5,97 et 6,16 fil il Bande OH néant néant Spectre ultraviolet t 2lyO = 18.300 239 17-.220
Les rendements dans les exemples 2 à 5 sont dans tous les cas de 70% environ. On peut les améliorer en reprenant les liqueurs mères.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.