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La présente intention est relative à un procédé de préparation de stéroïdes présentant en position 11 un reste hydrocarboné aliphatique, notam-
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ment de 11-méthyl-, 11-éthyl-, 11-étnyl-, 11-vinyl- et 11-allyl-stéroÏdes; leur structure dans l'anneau C est caractérisée par les formuler partielles suivantes :
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dans lequelles R représente un reste hydrocarboné aliphatique, R' de l'hydrogène ou le reste d'un acide et X de l'hydrogène, un hydroxyle ou un atome d'halogène.
Ces nouveaux stéroïdes comportant en position 11 un reste hydrocar-
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boné aliphatique sont obtenus en faisant réagir des 11-aéto#sté oides sur des composés métalliques d'hydrocarbures aliphatiques et.,.¯,si on le désira, en soin- dant, dans les produits réactionnels obtenus, le groupe 11-hydroxy avec formation d'une double liaison en 9,11, en additionnant à la double liaison en 9,11 de l'hydrogène, un acide hypohalogéneux, deux hydroxyles ou de l'oxygène, en¯,¯, faisant agir le cas échéant sur les 9,11-halogénohydrines obtenues des agents permettant de scinder des hydracides halogènes de ces composés et en hydrolysant les composés 9,11-époxy en 9,11-halogénohydrines ou en composés 9,11-dihy-
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da*6xylés<,
Comme substances de départ pour le présent procédé sont appropriés en premier lieu des 11-céto-stêroides de la série 5-allo, par exemple les composés du 11-céto-spi¯o,stane, du 11-céto-chlolestane, du 11-céto-ergostane, dei 11-céto-stigmastane, du 11-céto-E1-110prégnane, de même que..leurs dérivés non sa- turés en-position 16,17 et leurs dérivés 16,17-époxy, des composés du 11-cétoandrostane, ainsi que les dérivés 19- nor des produits initiaux indiqués ci-dessus.
Des substances de départ spécifiques particulièrement importantes sont, par exemple, la 11-céto-tigogénine obtenue à partir de l'hécogênine, ses esters et ses éthers, comme l'éther 3-tétra-hydropyrannylique ou l'éther 3-benzylique,
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et les allopgnane-11,20d.ones qu'on peut préparer à partir de ces composés et qui présentent en position 3 un hydroxyle libre ou fonctionnellement modifié,
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par exemple un hydroxyle estérifié par un acide carboxylique, ou un hydroxyle éthérifié par un alcool, par exemple un groupe tétrahydropyrannyloxy ou un groupe benzyl-oxy, ou un groupe protégé, par exemple un groupe oxo cétalisé, et en position 17 et/ou 21 un atome d'hydrogène ou un hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié,, Si,
dans les substances de départ, il y a, à côté du groupe 11-cé-
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tonique, d'autres gnoupes'cétoniques libres qui ne doivent pas entrer en..réaction avec le composé organo-métallique, par exemple en position 3 et/ou 20, lesdits groupes sont alors protégés avant la réaction conforme au procédé, c'est-à-dire transformés en dérivés cétoniques, notamment en cétals, par exemple en éthylè- ne-cétalso Les composés renfermant des groupes cétoniques peuvent également être préparés et réduisant les groupes cétoniques en groupes hydroxy dans les substances de départ correspondantes, avant la réaction sur le composé organométallique, puis en réoxydant à nouveau les groupes hydroxy en groupes cétoniques.
Les substances de départ peuvent aussi renfermer des doubles liaisons
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quelconques, par exemple en position 1,4, 5, 6, 7, 8, 14, 15, 16, 17, 20 ou 20,21o En outre, elles peuvent aussi..présenter d'autres substituants quelconques, notamment aussi ceux ne réagissant pas sur le composé métal-alcoyle.
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Pour la réaction des 11-cêto-stéroides suivant le présent procédé, on utilise des composés dans lesquels le métal est lié à des restes hydrocarbonés
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aliphatiques, par exemple à des restes méthyle, éthyle, vinyle, éthinyle, allyle:
ou méthallyle, par exemple des composés de Grignard ou des composés avec des métaux alcalins, comme le chlorure, le bromure ou l'iodure de méthyl-, d'éthylou d'allyl-magnésium, le méthyl-lithium, l'éthyl-lithium, l'acétylène- sodium, -potassium ou -lithium. Un reste éthinyle peut ensuite être transformé en un reste éthényle ou en un reste éthyle, un reste allyle en un reste n-propyle et un reste méthallyle en un reste i-butyleo Etant donné que le groupe 11-cétonique est relativement peu réactif, la réaction sur le composé organe-métallique nécessite en général des temps réactionnels assez longs.
Une accélération de la réaction, c'est-à-dire un raccourcissement du temps réactionnel, peut être obtenu, par exemple, en utilisant des solvants d'un point d'ébullition assez élevé, comme l'éther diisobutylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.
Pour la scission du groupe hydroxy en position 11, avec formation de stéroïdes non saturés en 9,11 et substitués en position 11 par un reste hydrocarboné aliphatique, il est approprié d'utiliser les agents..usuels d'élimination d'eau, par exemple l'oxychlorure de phosphore dans des bases organiques comme la pyridine, des acides carboxyliques ou suif chèques organiques en présence d'acide chlorhydrique ou bromhydrique, ainsi que des amides ou des imides halogénés à l'azote comme le N-bromacétamide ou le N-bromosuccinimide, dans des bases organiques comme la pyridine, en présence de dioxyde de soufre.
La saturation de la double liaison en 9,11, dans les stéroïdes non saturés en 9,11 et substitués en position 11 par un reste hydrocarboné aliphatique a lieu à l'aide d'hydrogène activé catalytiquement, par exemple en présence de catalyseurs à base de platine, de palladium ou de nickel.
Pour l'addition d'un acide hypohalogéneux à la double liaison en 9,11, on traite les stéroïdes non saturés en 9,11 et portant en position 11 un reste hydrocarboné aliphatique par des agents appropriés en eux-mêmes connus.
C'est ainsi que l'addition des acides hypochloreux, hypobromeux ou hypoiodeux a lieu avec leurs solutions dans des solvants organiques comme l'acétone ou le dioxanne, avec leurs sels, leurs éthers ou leurs esters, ou avec des N-halogé- noacétamides, par exemple avec le N-bromacétamide, avec des imides d'acides halogénodicarboxyliques, par exemple avec le N-bromo- ou le N-chloro-succinimide, ou avec une halogène amine par exemple la chloramine. La réaction est effectuée avantageusement en présence d'un catalyseur, par exemple en présence d'acide sulfurique ou d'acide perchlorique. Pour l'addition d'oxygène, on utilise des peroxydes, comme le peroxyde d'hydrogène, l'acide peracétique ou l'acide monoperphtalique.
Pour la transformation des 9,11-halogénohydrines en 9,11-époxydes de stéroïdes substitués en position 11 par un reste hydrocarboné aliphatique à effectuer le cas échéant, on utilise¯.des agents capables de scinder des hydracides halogénés de ces composés, de préférence des hydroxydes ou des oxydes de.s métaux du premier et du second groupe du système périodique des éléments, par exemple l'oxyde d'argent, ainsi que des bases tertiaires comme la pyridine ou la collidine, ou l'oxyde d'aluminium. Il est alors souvent avantageux d'utiliser des bases tertiaires en combinaison avec l'un des hydroxydes ou des oxydes métalliques mono- ou di-valents indiqués ci-dessuso Les 9,11-époxydes peuvent être transformés en 9,11-halogénhydrines par l'action d'acide fluorhydrique, d'acide chlorhydrique, d'acide bromhydrique ou d'acide iodhydrique.
Le procédé passant par les 9,11-époxydes pourra être utilisé surtout lorsqu une 9,11-brom- hydrine doit être transformée en une 9,11-fluorhydrine, en une 9,11-chlorhydrine ou en une 9,11-iodhydrine.
Les 9,11-époxydes obtenus peuvent être transformés en 9,11-dihydroxystéroïdes ou en leurs mono-esters présentant en position 11 un reste..hydrocarboné aliphatique, par scission hydrolytique, par exemple dans des solvants aqueux en présence d'un acide fort comme l'acide perchlorique, ou par acylolyse, par exemple par acétolyse avec de l'anhydride acétique en présence d'un acide comme
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1 acide sulfurique ou l'acide perchlorique.
D'autre part, on peut aussi accéder directement aux composés 9,11-dihydroxylés à partir des composés non saturés en 9,11 indiqués ci-dessus, en les hydroxylant, par exemple à l'aide de tétroxyde d'osmium ou d'iode et d'un sel d'argent comme le benzoate d'argenté
Dans les produits du procédé, lorsque cela n'a pas déjà eu lieu au cours des réactions indiquées, on peut mettre à nouveau en liberté des groupes hydroxy ou oxo qui ont été protégéso C'est ainsi que les cétals, comme les éthy- lène-cétals, peuvent être scindés par traitement avec des acides minéraux ou des acides sulfoniques, à la température ambiante, avantageusement en présence d'une cétone comme l'acétone ou en présence d'acide pyruvique,
ou également par un chauffage modéré avec de l'acide acétique diluéo Dans des conditions acides analogues, on scinde également les éthers énoliques ou les éthers tétrahydropyrannyliqueso Les éthers benzyliques peuvent, en outre, être facilement scindés par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple de palladium, réparti sur des substances de support comme le noir animal ou des carbonates de métaux alcalino-terreux.
Dans les prégnane-20-ones obtenues comme substances finales, comportant un reste hydrocarboné aliphatique en position 11 et n présentant pas de groupes hydroxy en position 17 et/ou 21, on peut le.,cas échéant introduire ces groupes d'une manière connue..en elle-même. Pour l'introduction du groupe 17ahydroxy, on peut par exemple procéder à une acétylation énolique en position 17,20 puis effectuer une oxydation avec un peracide et une hydrolyse alcaliheo Pour l'introduction du groupe hydroxy en 21, on dispose également de divers procédés. C'est ainsi, par exemple, qu'on obtient les composés hydroxylés en 21 par une halogénation en 21, par réaction des 21-halogénures sur un sel d'un acide organique et par hydrolyse alcaline douce ou par hydroxylation microbiolo- gique.
Si l'on veut introduire dans 1 anneau A un groupe oxo, on peut transformer par exemple en groupe oxo libre un groupe hydroxy estérifié, par saponification à l'aide de bicarbonates, de carbonates ou d'hydroxydes de métaux alcalins et par oxydation subséquente, par exemple à 1 aide d'un complexe de trioxyde de chrome et de pyridine, ou à l'aide de bromosuccinimide, ou transformer en groupe oxo libre un groupe oxo cétalisé ou un groupe éther énolique, par scission avec des acides aqueux.
Si on le désire, on peut alors introduire en position 4,5 ou 1,2 une double liaison ou des doubles liaisons en position 1,2 et 4,5, d'une manière connue en elle-même, par exemple par halogénation et scission de l'hydracide halogène correspondant, par réaction sur un composé du selénium ayant un effet déshydrogénant, comme le dioxyde de sélénium en présence d'un alcool tertiaire, ou par des méthodes microbiologiqueso
Le procédé de la présente invention embrasse également les formes d'exécution dans lesquelles on n'effectue qu'une partie des opérations du procédé ou on les effectue éventuellement dans un autre ordre, ou dans lesquelles on part d'un produit intermédiaire obtenu à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé.
Les produits du procédé peuvent être utilisés comme médicaments ou comme produits intermédiaires pour leur préparation; sont d'un intérêt particulier les dérivés du 11-méthyl-pnégnane dont les anneaux et la chaîne latérale présentent les substituants et la configuration de composés prégnaniques thérapeutiquement actifs, comme l'hydrocortisone méthylée en position 11, la prednisolone, la 9a-fluoro-hydroxortisone, la 9a-fluoro-prednisolone, la 9a-fluoro- 16a-hydroxy-prednisolone, la 6a-méthyl-prednisolone, la 6a-méthyl-9a-fluoro- prednisolone ou l'aldostérone.
La 11a-méthyl-allo-prégnane-3ss, 11ss-diol-20-one et ses esters, par exemple ses semi-esters avec des acides dicarboxyliques comme l'acide succinique, etco, obtenus suivant le présent procédé, se caractérisent par un effet d'abaissement de la pression sanguine;.
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La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, le$ produits conformes à ceux définis ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent dans lesquels les températures sont indiquéesen degrés centigrades.
Exemple 1
Avec 120 cm3 de tétrahydrofuranne, on recouvre 2,5 g de copeaux de magnésium (activés à 1 iode), puis on introduit du bromure de méthyle gazeux.
Au bout de 20 minutès la réaction démarre et elle est terminée 45 minutes plus tard. La solution réactionnelle de teinte foncée, du bromure de méthyl-magnésium, est diluée avec 220 cm3 de tétrahydrofuranne, puis additionnée d'une so-
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lution de 1,5 g de 11-cétô-tigogénine (allospïrostane-3-ol-11-one)e On fait bouillir le mélange réactionnel pendant 65 heures dans un courant d'azote en agitant, refroidit et ajoute au tout de la glace et une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après l'avoir lavée à l'eau et l'avoir séchée sur du sulfate de sodium, on évapore sous vide la solution de tétrahydrofuranne, et recristal-
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lise le résidu dans de l'acétone; on obtient 1,2 g de 11-méthyl-11µ hydroxy-tigogénine (1'l-méthyl-allospirostane-,11-diol). d'un point de fusion de 217-220 .
A partir de la lessive-mère, on peut obtenir 200 autres milligrammes du même composé 11-méthylé. Le spectre d'absorption infra-rouge de la 11a-méthyl--11p- hydroxy-tigogénine ne renferme pas de bande du carbonyle. @
A la place de la 11-céto-titogénine, on peut aussi utiliser un ester de ce composé comme substance de départ, par exemple le 3-acétate de la 11-céto- tigogénine.
Exemple 2
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A partir de 12,5 g de copeaux de magnésium acitivés à l'iode, de 500 cm 3 de tétrahydrofuranne et de bromure de méthyle gazeux, on prépare, comme décrit dans l'exemple 1, une solution de bromure de méthylmagnésium à laquelle on ajoute une solution..de 15 g de 3-acétate-20-éthylène-cétal de l'allo-pré-
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gnane-3-ol-11,20-dione, dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne.
On fait bouillir le mélange réactionnel pendant 43 heures sous atmosphère,d'azote, refroidit, décompose en ajoutant de la glace et une solution saturée de chlorure d'ammoniumµ lave la solution de tétrahydrofuranne à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous vide., On recristallise le produit brut (15,8 g) dans de l'a-
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cétone et l'on obtient-11,25 g de 20-éthylène-cétal de 11(ï-méthyl-alloprégnane- 3P,11P-diol-20-one ,ui ¯.ond à 181-182 et qui, en se basant sur son spectre d'absorption infra-rouge, est exempt de produits cétoniques.
A partir de la les- sive-mère, on peut obtenir deux autres fractions cristallines du composé méthyle en 11 indiqué ci-dessus, qui sont un peu moins pures: 1,5 g d'un point de fusion de 175-179 et 1,08 g d'un point de fusion de 146-1490. Dans la derniè-
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re fraction, il y a encore un peu de 20-éthylène-cétal de-.llalloprégnane-3f-ol- 11,20-dione.
Pour acétyler le groupe 3-hydroxy mis en liberté pendant la réaction sur le bromure de méthylmagnésium, on dissout 200 mg du 20-éthylène-cétal
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de 11a-méthl-allogrégnane-3i,11-diol-20-one, d'un point de fusion de 181-182 , dans 2 cm3 de pyridine et 2 cm3 d'anhydride acétique, puis laisse reposër'pën- dant 14 heures à la température ambiante. On évapore ensuite la solution réactionnelle sous vide à une température de 40 environ, dissout le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther (1:3) et lave cette solution avec de l'acide chlorhydrique dilué glacé et de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et évapore sous vide.
En cristallisant le résidu dans du méthanol, on
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obtient le 3-acétate-20-éthylène-cétal de la 11(X-méthyl-alloprégnane-3p,11p-diol- 20-one fondant à 14'0-1430. Ce composé n'est pas modifié par traitement par le
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complexe d'acide chromique et de pyridine (15 heures d'agitation à la température ambiante).
Pour scinder le groupe 20-cétalique, on dissout 13,9 g du 20-éthy-
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lène-cétal de la 11-mtb.rl-allopgnane-3,11 (3md3o1m20-one d'un point de fusion de 181-1820, dans'370 cm3 d'acétone, puis laisse reposer pendant 18 heures à la température ambiante après avoir ajouté 1,48 g d'acide p-toluène sulfonique.
On neutralise la solution réactionnelle avec une solution de bicarbonate de sodium et concentre sous vide à un tiers environ; le produit réactionnel cristallise et on l'essore. On lave le résidu à plusieurs reprises avec de l'eau et
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le sèche. Par cristallisation dans l'acétone, on obtient 12,1 g de 11a-méthyl= allopgnane-3i,11 (3-dio1m20one d'un point de fusion de l80-l8ë o A.;!'état pur, ce composé fond z 185-1860.
Pour l'accêtylation en position 3, on dissout 9,14 g de 11a-méthylalloprégnane-3#,liµ-àiol-20-one dans 50 cm 3 de pyridine et 50 cm3 d'anhydride acétique, puis laisse reposer pendant 24 heures à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous vide à 40 environ, le reprend ensuite dans de l'éther, puis évapore l'éther sous vide après avoir lavé la solution à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau et l'avoir séchée sur du sulfate de sodium. En cristallisant le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et
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d'éther, on obtient 8,2 g du 3-acétate de la 11 omthyl-all o gnane-3(,11 i¯ diol-20-one, d'un point de fusion de 214-2150,-, Ce composé n'est pas modifié par traitement par le complexe d'aoide¯,ch Qmique et de pyridine.
Si l'on remplace l'anhydride acétique par l'anhydride succinique, dans l'exemple ci-dessus, on obtient alors le 3-hémisucoinate de la 11a-methylalloprégnane-3µ,ilµ-diol-20-one qui est soluble dans l'eau, par exemple sous la forme du sel de sodium, du sel mono-, di- ou tri-éthanolaminique
Exemple 3
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Dans 10 om3 de pyridine, on dissout un gramme de 3-acétate de 11<xmthyl-allop gnae-3(,11 (3-diol-20-one fondant à 214-215 Après addition..de 0,75 g de N-bromo-suocin1mide, on agite la solution pendant un quart d'heure à la température ambiante dans une atmosphère d'azote, refroidit ensuite à-10 et
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fait passer à cette .température du dioxyde de soufre gazeux, sec, jusqucà.¯ce qu'une prise d'essai de la solution réactionnelle ne colore plus un papier à l'iodure de potassium et à l'amidon,
acidifiée On ajoute alors 40 cm3 d'eau à la solution réactionnelle, agite encore pendant une heure en refroidissant à
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la glace et sépare par essorà-:uge le produit réactionnel préeipitêo Par cristallisation dans le méthanol, on obtient le 3-acétate de 1a991111-mthl,-allo- prégnène-3P-ol-20-one qui fond à 131-133 et donne une coloration jaune avec le tétranitrométhane.
Exemple 4'
Dans 10 cm3 d'acide acétique glacial, on dissout 372 mg du 3-acéta-
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te de 9'11-11mthrl-allopgnéie-3ol-20mone qui est décrit dans l'exemple 3 et fond à"1131-133 , puis hydrogène à 290 avec 50 mg dD1.1n catalyseur au plati- ne préalablement.hydrogénée Après absorption de 2 mois d'hydrogène (44,8 cm3) l'hydrogénation s'arrête.
Après avoir filtré le catalyseur et avoir évaporé la solution dans l'acide acétique glacialeon obtient sous forme cristalline le
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3-acétate du 11-mêthyl-allop,2?égnane-3P,20-dîol que l'on dissout sans autre pu- rification dans 5, 5 cm3 de pyridine pour l'oxydation en position 20, puis agite pendant 18 heures à la température ambiante après avoir ajouté 370 mg de tioxy- de chromée On dilue alors avec de l'eau glacée, extrait à l'éther et lave la solution éthérée avec de 1 acide chlorhydrique dilué glacé et à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous video Par cristallisation dans un
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mélange d'éther et de pentane,
on obtient le 3-acétate de la 11-méthyl-allo-
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prégnane-3P-ol-20-one qui fond à 133-135 e%¯me colore pas le¯.tétranitrométhane; en mélange avec le 3-acétate de 9'1-11-mthlalloprgnéne-3-ol20-one, 4e point de fusion de ce composé est nettement plus baso
Exemple 5
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Dans 50 cm 3 d'acétone, on dissout un gramme du 3-acétate de 9'11-11mthrl-alloprégnéne-3-ol2Eone qui est décrit dans l'exemple 3 et fond à "- - - 131-1330o A 12-140, on ajoute, en 10 minutes, une solution de 1 gramme de B-bro- mo-acétamide dans 25 cm3 d'eau.
On ajoute ensuite goutte à goutte, à la même température, 20 cm3 d'acide perchlorique (obtenu en diluant 3,3 cm3 d'acide perchlorique à 60% avec de leau jusqu'à avoir 20 cm3), la solution réactionnelle se décolorant vers la fin de l'addition. On sépare par essorage le produit réactionnel qui précipite lors de la réaction et le lave à l'acétone.
Par cristallisation dans l'acétone, on obtient, à partir de ce produit, le 3-acétate de
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la 11a-méthyl-alloprégnane-3P-11P-diol-9K-bromo-20-one qui fond à 221-223 en se décomposant.
Exemple 6
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Dans 75 cm3 d'éthanol, on dissout 1,5 g du 3-acétate brut de 11tx-méthl-alloprgnane-3-11-diol-9c-bromo-2(?-one que l'on obtient suivant l'exemple 5, puis laisse reposer pendant 21 heures à la température ambiante après avoir ajouté 840 mg d'hydroxyde de potassium. La solution réactionnelle de couleur brune est concentrée à la température ambiante, diluée avec de l'eau, puis on extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous vide.
En cristallisant le résidu dans de l'é-
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ther, on obtient la 9}11-époxy-11(X-méthyl-alloprégnane-3p-ol-20-one fondant à 210-211 .
Exemple 7
On agite pendant une heure et demie à la température ambiante un
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mélange contenant 20 g de 3-acétate de 9,11-11-méthyl-alloprégnène-3-01-20one, 200 cm3 de tétrachlorure de carbone, 0 5 cm d'acide perchlorique à 50% et 10 cm3 d'acide acétique glaciale On refroidit avec de la glace le mélange réaqtionnel de couleur brune, le dilue avec de l'éther et évapore sous vide le mélange de solvants organiques après avoir lavé la solution avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau. On obtient comme résidu le 20acétate énolique huileux de la substance de départ qu'on dissout sans purification dans 20 cm3 de chloroforme, puis on ajoute un équivalent d'une solution éthérée binormale d'acide monoperphtalique.
Après avoir laissé reposer pendant une nuit à 15 ,on lave la solution réactionnelle avec une solution diluée de bicarbonate..de sodium et à l'eau et l'évapore sous vide après l'avoir séchée.
On dissout dans 150 om3 d'une solution méthanolique normale d'hydroxyde de potassium, l'époxyde de l'acétate énolique que l'on obtient comme résidu, chauffe pendant 10 minutes au bain-marie, concentre ensuite sous vide à la moitié en-
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viron et sépare par essorage la 911-12- mthl-alloprgnéne3,17c-diol-20- one cristallisée qui, après recristallisation dans de l'acétone, fond à 225-2300.
Exemple 8
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A une solution de un gramme de A ' -11-méthyl-alloprégnène-3P-17<X- diol-20-one dans 700 cm3 de chloroforme et 0,5 cm3 d'une solution à 30% d'acide
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bromhydrique dans de l'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, 60 cm3 d'une solution 0,1-molaire de brome dans du chloroformeo Lorsque la solution réactionnelle est décolorée,
on la lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et à 1 eau et la concentre sous vide. La
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9'11-11-mthyl-21-bomo-.lloagnène33,17-diol-20-one qui se sépare à l'état cristallin fond à 2350 environ en se décomposant
A une solution de 260 mg du bromure ci-dessus dans 60 cm3 d'acétone bouillante, on ajoute 320 mg de carbonate de potassium, 0,2 cm3d acide acétique glacial et 160 mg d'iodure de potassium, puis fait bouillir le mélange pendant 5 heureso On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'au tiers environ,
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et verse dans de 1 eau glacéeo Le 21-acétate de A ' -11-méthyl-alloprégnène- 3P,17a,21-triol-20-one qui précipite,, fond, après recristallisation dans de 1 a- cétone,
à 225-230 0
Dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et 2 cm3 de pyridine, on dis-
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sout un gramme de 19'11-11-mthyl-all pgnêne-3(3,170,21-tiol-20one, ajoute un gramme de bromo-succinimide et agite pendant une nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel dans lequel tout est dissous est délayé avec de l'eau et une solution à 30% de bisulfite de sodium, puis on sépare la solution dans le chlorure de méthylène, la lave à l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium, la sèche et l'évaporé sous video Le 21-acétate de la 9,11-11¯
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méthyl-allopgnéne-l7cx,21-diol-3,20-dzone que l'on obtient fond, après reoristal- lisation dans de l'acétone, à 215-220 .
Exemple 9
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A une solution de un gramme de 21-acétate de 69,11-11-méthyl-alloprégnêne-17o,21-diol-3,20dione dans 50 cm3 d'acétone, on ajoute goutte à goutte, en agitant, à 15 , une solution de un gramme de bromo-succinimide dans 25 cm3 d'eauo On ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse 0,8-normale d'acide perchlorique.
Au bout d'une demi-heure, on décolore la solution réactionnelle en ajoutant une solution de bisulfite de sodium et la verse dans de l'eau. On sépare par esso-
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rage le 21-acétate de 11o-mthyl9ot'bomo-allopgnane-11 (3,17a, 21-t.ol-3, 20m dione formé, le dissout'dans 30 cm3 de méthanol et ajoute un équivalent d'une solution décinormale d'hydroxyde de sodiumo On verse dans de 1 eau le mélange
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obtenu; le 21-acétate de la 3lcxmmthyl--113-poy allopgnane-17cx,21-diol 3,20-dione se sépare à leétat.,oristallin. -,-,
A une solution de 0,5 g de l'époxyde ci-dessus dans 10 cm3 de chloru- re de méthylène, on ajoute 2 cm3 d'une solution aqueuse à 48% d'acide fluorhydrique et agite le mélange réactionnel pendant 5 heures à la température ambiante ;
on verse alors ce mélange dans une solution diluée de bicarbonate de sodium. On extrait le produit réactionnel qui a précipité avec du chlorure de méthylène, lave la solution à l'eau et l'évapore sous vide après l'avoir séchée. Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, le 21-acé-
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tate de la 11 c-mthyl-9cx-luooallopgnane-11 3,170, 21-tiol-3, 20-dione fond à 245-2500 en se décomposant.
Exemple 10
On fait bouillir pendant 70 heures à reflux, sous atmosphère d'azote,
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une suspension de 500 mg de 21-acétate de lloE-méthyl-90e-fluoro-alloprégnane- 11 (3,17a, 21-t^iol-3, 2adione dans 25 cm3 de¯.butanol tertiaire anhydre, 200 mg de dioxyde de sélénium et 0,05 cm3 de pyridine.
Après refroidissement, on dilue le
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mélange avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre sur de la célite et évapore les solvants organiques sous video On adsorbe le résidu sur 25 g d'oxyde d'aluminium et élue avec un mélange de benzène et d'éther et à l'éthero On réunit les fractions cristallisées et les recristallise au moyen d'acétone et d'hexaneo
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Le 21-acétate de la..Ó1 ,4-11a:-méthyl-9a:-fluoro-prégnadiène-11, 17a:,21-triol-3,20- dione que l'on obtient fond à 215-220 .
Pour saponifier le 21-acétate, on ajoute à une solution de 100 mg du 21-acétate ci-dessus dans 20 cm3 de méthanol, à 0 , et sous atmosphère d'azote, un mol-équivalent de méthylate de sodiumo Au bout de 15 minutes, on neutralise avec de l'acide acétique, concentre sous vide, dilue à l'eau et sépare par fil-
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tration la a1 °-11 a-mthrl-9tx-fluoro-prdgnadièns-11 ,17oc, 21-taiol-3, 20-dione qui a précipité.
@
A la place de méthylate de sodium, on peut, pour la saponification, utiliser une .quantité correspondante d'hydroxyde de sodium ou de potassium.
Exemple 11
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Dans 10 cm3 de pyridine, on dissout 500 mg de A '11o-méthyl-9(Xfluoro-prègnadiêne-11,17cx,21-triol-3,2Q-dione, refroidit et-'ajoute goutte à goutte un cm3 de chlorure de l'acide triméthylacétiqueo .Après avoir laissé reposer pendant une nuit à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, extrait au chlorure de méthylène, lave la solution dans le chlorure de méthylène avec une solution glacée de bicarbonate de sodium et à l'eau, la sèche puis évapore le solvant sous vide. On obtient comme rési-
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du le 21-triméthylacétate de la1, -11cx-méthyl-9a:-fluoro-prégnadiène-11,17cx,21- triol-3,20-dione.
Si l'on utilise dans l'exemple ci-dessus, à la place du chlorure de l'acide triméthylacétique, de l'anhydride acétique, de l'anhydride de l'acide. cyclopentylpropionique, de l'anhydride de l'acide phénylpropionique ou de l'anhydride de l'acide succinique, on obtient alors le 21-acétate, le 21-cyclopentyl-
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propionate, le 21-phénylpropi onate ou le 21-hemisuccinate de la!,4-11(X-méthI-9a-fluoro-pégnadiène-11 i,17oG, 21-trïo,-3, 20-di one ....-.
Exemple 12 Dans 10 cm3 d'éther, on dissout un gramme de 3-acétate de # 9,11-11-
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mthyl-alloprgnène-3-ol-20-one, ajoute à 0 successivement une goutte de pi=" péridine et un cm3 d'acide cyanhydrique, puis agite pendant deux heures et demie à la température ambiante. Après évaporation sous vide, on dissout le résidu dans de léther, lave la solution éthérée à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, puis évapore cette solution sous vide après l'avoir séchée. Le 3-acétate du
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A # 9' 11 11-méthyl-20-cano-alloprégnéne-3(3, 2E?-diol que l'on obtient fond, après recristallisation dans de l'éther, à 155-160 .
Dans 3,2 cm3 de pyridine, on dissout un gramme du 3-acétate du
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9,11-11-méthYl-20-oyano-alloprégnène-3,2o-diOl obtenu et ajoute, à 0 , 0,47 cm3 d'oxychlorure de phosphore. Après avoir laissé reposer pendant 14 heures à la température ambiante, on verse sur de la glace, extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique dilué et à 1 eau, sèche la solu-
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tion puis évapore l'éther sous vidée Le 3-acétate du 911,17,20¯11-mdthrl-20cyano-alloprégnaàiéne-3fl-ol que l'on obtient, fond, après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, à 154-156 .
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En faisant réagir le nitrile non saturé ci-dessus sur de l'acide monoperphtalique, puis en procédant à une hydrolyse avec une solution d'hydroxyde de potassium suivant les indications données dans l'exemple 7, on obtient la
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9' 11-11-mthl-aloprégnëne-3(3,17t-d.ol-20-one fondant à 225-2300.
'-Exemple 13 Dans une solution de 300 mg de 21-acétate de lloE-méthyl-90e-bromoalïoprégnane-11i,17oc,21-tr.oi-3,20dzone dans'40 cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute quelques gouttes d'acide bromhydrique dans de 1 acide acétique glacial, puis une solution de 300 mg de brome dans 5 cm3 d'acide acétique glacial. Lorsque la solution réactionnelle est décolorée, on la verse dans de 1 eau glacée et extrait au chlorure-de méthylène, lave la solution dans le chlorure de méthylène avec du bicarbonate de sodium et à l'eau, la sèche et l'évaporé sous vide.
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Le résidu est le 21-acétate brut de la 11, méthl-2,Q.9mtribromo-alloprégnane 11 s 17t.9 21 t^iox=3 g 2c d.one
Tout en refroidissant, on ajoute 0,3 cm de brome à 7,5 cm d'acé- tonea Après décoloration, on ajoute 0,7 µ de carbonate de sodium. Ensuite, on filtre et introduit le filtrat dans 30 cm3 d'acétone renfermant 7 g d'iode.
Lorsque la solution obtenue a été chauffée pendant quelques minutes à l'ébulli-
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tion, on ajoute 1,5 g du 11c-mthyl-2,4,9-tribromo-alioprégnane-11i,17o,21-triol- 3,20-dione ci-dessus et fait bouillir pendant deux heures et demie, Après..avoir ajouté 1,4 g d'acide oxalique, on fait bouillir encore une heure, laisse refroi- dir, ajoute 30 cm3 d'acétate d'éthyle et sépare par filtration le précipité formé. On lave le filtrat à 1 eau, avec une solution de bicarbonate-de sodium et à nouveau à l'eau. Par addition de 3,5 g de poudre de zinc et de 0,5 cm3 d'acide acétique glacial, la solution iodée est décolorée. Ensuite, on filtre et lave le filtrat au bicarbonate de sodium et à 1 eau, le sèche puis l'éva-
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pore. On obtient comme résidu l'acétate de la lloc-mthl-9cx-bromo-hdoco:ti sone.
Suivant les indications de l'exemple 9, on peut transformer l'acé-
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tate de l1cx-mthyl-9,oL-bromo-hvdroco tione, en passant par le 21-acétate de 6 4-'i 1c-méthyl-9(3,11 -pox prgraêne-17C, 21-d.ol-3, 2t?-d..one, en" acétate de 110Eméthyl-9tï-fluoro-hydrooortisoneo A partir de l'époxyde ci-dessus, on obtient, an faisant agir de l'acide iodhydrique, l'acétate de 11<x-méthyl-9a-iodo-hydrocortisone qui, par traitement avec du nickel Raney dans de l'éthanol, peut être réduit en acétate de 110-mêthyl-hydrocortisoneo
Exemple 14
A une solution de 38,4 g d'oxylate de diméthyle dans 250 cm3de benzène, on ajoute tout d'abord 9,4 g de méthylate de sodium pulvérisé, puis par
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portions, une solution de 21,6 g de 3-acétate de <â"- -11-méthyl-alloprégnène- 3,
8roï-20-d.one dans 500 cm3wde benzèneo On agite le mélange pendant 5 heures sous atmosphère d'azote, refroidit, puis ajoute 200 cm3 d'eau et 30 cm3 d'acide acétique glacial. On sépare la solution benzénique, la lave à l'eau, la sèche
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et 1 évapore sous video Le 9911-11-mthrl-alloargnéne(3-0l-20one-21oala- te de méthyle que l'on obtient comme résidu, fond, après cristallisation..dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, à 206-208 en se décomposant.
A une suspension de 5 g de l'oxalate de méthyle ci-dessus dans 120 cm3 de méthanol absolu, on ajoute, à 0-5 , 20 cm3 d'une solution méthanolique demi-normale de méthylate de sodium, puis 70 cm3 d'une solution méthanolique anhydre 0,15-molaire d'iode. On ajoute ensuite, en 8 heures, 25 autres cm3
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d'une solution méthanolique demi-normale de méthylate de sodium et agite encore pendant deux heures à 0 . On neutralise le mélange réactionnel en y ajoutant une solution 0,5-molaire de phosphate monosodique, dilue avec 200 cm3 de méthanol à 50% et agite pendant 16 heures à 0-5 .
On extrait alors le mélange réactionnel avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, sèche la solution organique après l'avoir lavée à l'eau et 1 évapore sous video Le résidu obtenu est la
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9,11-11-méthYl-21-iodo-alloprégnène-3-01-20-one brute.
On fait bouillir pendant 4 heures à reflux 3 g du 21-iodure ci-dessus avec 160 cm3 d'acétpne,12,5 g de bicarbonate de potassium et 7,5 cm3 d'acide acétique glaciale On concentre ensuite sous vide, verse le résidu dans de l'eau, extrait avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, puis évapore le solvant sous vide après avoir lavé la solution à l'eau et l'avoir séchéeo Le 21-
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acétate de 9'11-11-méthyl-alloprégnène-3,21-di.ol-20-one que 1 on obtient fond, après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, à 187-188 .
En acétylant le composé ci-dessus (1 g) à l'aide de 10 cm3 d'anhydride acétique et de 10 cm3 de pyridine, à la température ambiante, on obtient
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le 3,21-diacétate de la à 'll-méthyl-alloprégnène-3p,21-diol-20-one qui, après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau, fond à 115-11600
Exemple 15
Suivant les indications données dans l'exemple 1, on fait bouillir pendant 36 heures à reflux, avec une solution de bromure de méthylmagnésium dans le tétrahydrofuranne obtenue à partir de 2,5 g de magnésium , 1,5 g de #5-3,3-
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éthylène-dioxy-17oc-méthyl-17P-acétoxy-androstène (préparé en acétylant de la 11-céto-17oc-méthyl-teBtostérone à l'aide d'un mélange d'anhydride acétique et de pyridine à 1300,
et en procédant à une 3-cétalisation de l'acétate de 11-céto- 17a-méthyltestostérone obtenu, à l'aide d'un mélange d'éthylène-glycol et¯,±'acide p-toluène-sulfonique, en solution benzénique). Après avoir isolé le produit réactionnel, le 5-33-éthyléne-dioxy-l1oC,17a-diméthyl-androstène-11,17-diol obtenu peut, suivant les indications données dans l'exemple 2, être..hydrolysé en 11a-, 17a-diméthyl-11-hydro--teslfost&ronea
REVENDICATIONS.
I.) Un procédé de préparation de nouveaux stéroïdes, caractérisé
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par le fait qu'on fait réagir des 11-céto-stéroîdes sur des composés métalliques d'hydrocarbures aliphatiques, qu'on scinde, dans les produits réactionnels obtenus, si on le désire, le groupe 11-hydroxy avec formation d'une double liaison en 9,11, qu'on additionne à la double liaison en 9,11 de l'hydrogène, un acide hypohalogéneux, deux groupes hydroxyles ou de l'oxygène, qu'on fait agir le cas échéant sur les 9,11-halogènhydrines obtenues des agents capables de scinder des hydracides halogénés de ces composés et qu'on transforme les composés 9,11- époxy en composés 9,11-dihydroxylés ou en leurs mono-esters, notamment en 9,11-
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halogénohydrines ou en composés 9,
11-hydroxy-acyloxy"
Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants :
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1) On utilise des 11-cétb-allostéroldes comme substances de départ.
2) On utilise comme-'substances de départ la 11-céto-tigogénine, ses esters ou ses éthers.
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3) On utilise comme substances de départ 1 alloprégnane-3i-o 11,20-
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dione, ses esters, ses éthers ou ses cétals.
4) On n'effectue qu'une partie des phases opératoires et exécute éventuellement ces phases dans un autre ordre, ou bien l'on part d'un produit intermédiaire obtenu à un'stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédéo
II.) A titre de produits industriels nouveaux-.
5) Les stéroïdes substitués en position 11 don la structure dans l'anneau C est caractérisée par les formules partielles ci-après g
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dans lesquelles R représente un reste hydrocarboné aliphatique, R' de l'hydro- gène ou le reste d'un acide et X de l'hydrogène, un hydroxyle ou un atome d'halogène.
6) Les stéroïdes substitués en position 11, dont la structure dans 1 anneau C est caractérisée par les formules partielles ci-après.,
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dans lesquelles R représente un reste alcoylique, R de l'hydrogène ou le reste d'un acide, et X de 1 hydrogène, un hydroxyle ou un atome d'halogène.
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7) Les 11-mêthyl-atéroïdes dont la structure dans l'anneau C est caractérisée par les formules partielles ci-après :
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dans lesquelles R' représente de l'hydrogène ou le reste d'un acide et X de l'hydrogène, un hydroxyle ou un atome d'halogène.
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8) Le 11c-mtyl-a,llopiotane-3,11 -diol9 ses esters et ses éthers.
9) Le 3-acétate du 1 -nt.yl-allo:otane3(3-11 (3-diolo 10) La 11c-mthylallop gnane3(3,11 3-d..ol-20-one ses esters, ses éthers et ses¯cétalso 11) Le 3-acétate de la 11ce-mtizyl-,llopëgnanem3(3,11 (3-diol-2oneo 12) Le 20-éthylène-cétal'de la 11<x'-mêthyl-alloprêgnane-3P-11p-diol- 20-0 ne
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13) Le 3-acétate-20-éthylène cétal de la l1Ex-méthyl-alloprêgnane- 3,11 -diol-2Q-one o ¯.
14) Laà9l'l-11-mêthyl-alloprégnène-3P-ol-20-one, ses esters, ses
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éthers et ses cétalso
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15) Le 3-acétate de lac9'11-11-mêhyl-alloprêgnène-3(3-0l-20-one.
16) La ,'11-11-mêthyl-alloprégnène-3(3,17t-diol-20-one, ses esters, ses éthers et ses cétalg.
17) Le 3-acétate de la /g' 11-11-mêthyl-a,lloprêgnène-3,17-diol-2f3-
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one.
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18) La A -11-méthyl-21-halogéno-alloprêgnène-3P, 17oc-diol-20-one,
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ses esters, ses éthers et ses cétalso
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19) La 4 9,11 -11-mêthYl-21-bromo-alloarêgnène-3,17a-diol-20oneo 20) La 9'11-11-nêthyl-alloprêgnène-317oc,21-triol-20-one, ses
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esters, ses éthers et ses cétals.
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21) Le 21-acétate de la 9'11-11-mêthyl-alloprêgnène-3(-17a,21-triol-
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20-one.
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22) Laj 9'11-11-mêthyl-alloprégnène-l7oC,21-diol-3,20-dione, ses
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esters, ses éthers et ses cotais.
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23) Le 21-acétate de 1, D,9' 11-11-mêth,yl-a.llop êgnèrae-17, 21-diol-
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3,20-dione.
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24) La 9'11-11-mêthy3-allop:
êgrnère-3,21-diol-20-one, ses esters,
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ses éthers et ses cétalso
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25) Le 21-acétate de la d g' 11-11-têthrl-alloprégnène3(3, 21-diol-20-
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one.
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26) Le 3,21-diacétate de la. 9'11-11-mêthyl-alloprêgnéne-33-21-
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diol-20-oneo
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27) Les 11a-mêthYl-9a-ns,logêno-alloprêgnane-33,113-diol-20-ones,
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leurs esters, leurs éthers et leurs celais.
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28) Le 3-acétate de la 13 oc-mêt.yl-9a-bromo-als.oprêgnane-3(3,11 -diol-
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20-o ne .
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29) Le 3-acétate de la l1cx-mêhyl-ße:
-chloro-allorêgnane-3s11-diol-
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20-one.
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30) Le 3-acétate de la 1lct-mêthYl-9exluoro-eiloprégrane-3,11-diol
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20-0 ne .
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31) Les 11a-mêthyh =halogêno-a.loprêgnane-11(3,17et,21-triol-3,20-
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diones, leurs esters, leurs éthers et leurs cétals.
EMI12.31
32) Le 21-acétate de la 11c-mêthYl-9o-bromo-alloprêgnane-113,17a,21-
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triol-3, 20-dioneo
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33) La lla-méthyl-9p,llp,êpoxyalloprégnane-39,-ol-20-one, ses es-
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ters, ses éthers et ses cétalso
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34) Le 3-acétate de la 11 c-mêthrl.-9 p 11 ( px allopa gnane-3-ol-
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20-one.
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35) La 11tx-mêthyl-9,11-êpoxY-alloprêgnarAe-l7oc,21-diol-3,20-dione,
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ses esters, ses éthers et ses cétalso
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36) Le 21-acétate de la 11o-ith.yl-9(3,11 -époxy-allopgn,ne-17cx, 21diol-3,20-dioneo 37) La 11-méthyl-allopgnane-3(3-01-20-one, ses estereg ses éthers et ses cétalso 38) Le 3-acétate de la 11-méthyl-aiioprégnane-3fi-ol-20-oneo
39) Les dérivés du prégnane qui sont substitués en position 11 par un reste hydrocarboné aliphatique et qui présentent dans les anneaux et dans la chaîne latérale les substituants et la configuration de composés prégnaniques thérapeutiquement actife.
40) Les dérivés 11-alcoyles du prégnane qui présentent dans les anneaux et dans la chaîne latérale les substituants et la configuration de composés prégnaniques thérapeutiquement actifs.
41) Les dérivés 11-méthylés du prégnane qui présentent dans les anneaux et dans la chaîne latérale les substituants et la configuration de composés prégnaniques thérapeutiquement actifs.
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42) La 11o-mt.yl-hydoootisone, ses esters, ses éthers et ses cétalso 43) Les 11a-méthyl-9a-halogéno-hydrocortisonee, leurs esters, leurs éthers et leurs cétalso 44)La 11oc-méth.yl-9o-iluoo-hydsocotisone, ses esters, ses éthers et ses cétalso 45) La 11a-mthyl9c-halogno-pednlslone, ses esters, ses éthers et ses cétalso 46) La 11a-mthyl-9oc-iluoo--pednisolone, ses esters, ses éthers et ses cétals.', 47) Le 21-trimêthylacétate de la 1loc-anthyl90--iluoopedn.solonea 48) La 1 1, 1 a-dimthyl-1 1 (3-hyd:oy-tetost one, ses esters, ses éthers et ses cétalsp 49)La 1.1,,17,-dimthl-11 -hydoxy-testoatoneo 50) Les nouveaux composés décrits dans les exempleso