BE429088A - - Google Patents

Description

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     MEMOIRE   DESCRIPTIF à l'appui d'une demande de BREVET D'INVENTION   "PROCEDE   DE PREPARATION DE CETONES DE LA SERIE DUCYOELOPENTANO- 
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 POLYHYDROPHENANTHRENEo' " La demanderesse a trouvé qu'on obtient des oétones de la 
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 série du oyolopen1ïanopolyhydrophénanthrlme, lorsqu'on fait réagir les acides oarboxyliques de cette série ou leurs dérivés avec des composes organo-métalliques. 



   Comme produits initiaux on peut employer d'une façon générale les composés saturés ou une ou plusieurs fois non saturés de 
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 la série du oyclopentanopolyhydrophénanthrène qui possèdent dans les chaînes latérales des groupes carboxyliques ou des groupements qui dérivent de ces groupes par exemple des groupes amidiques substitués ou non substitués, puis des fonctions nitriles, ou les halogénures, les anhydrides, les   éthers-sels   ou les sels correspondants; on emploiera donc par exemple les dérivés corres- 

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 pondant de l'étio-oholane, du prégnane, de l'oestrane, de l'hydro- oestrane ou leurs stéréoisomères, leurs homologues et leurs pro- duits de déshydrogénation partielle.

   Les restes carboxyliques peuvent être fixés directement au squelette cyclique, par exeiple en position 17 ou 3, ou aussi en être séparés par exemple par      un ou plusieurs atomes de carbone. Les composés   oarboxyliques   de ce genre peuvent être obtenus par example par dégradation partiel- le ou complète des   si,érines,   des acides biliaires, des génines de   glucosides   cardiotoniques, ou par synthèse partir de cétones cycliques   etc.   A côté des restes carboxyliques,ces composés peuvent naturellement contenir encore d'autres substituante par exemple des groupes hydroxyles, carbinoliques, aminogènes, ou hydrocarbonés, substitués ou non substitués, puis des atomes d'halogène,

   des groupes cétoniques nucléaires et en particulier aussi des groupes énoliques substitués,par exemple des groupes éthers-sels ou éthers-oxydes énoliques. Dans ces derniers cas on peut   retranaformer   les groupement énoliques en groupes cétoniques après la   réactiono   On part   notamment   aussi de composés qui por- tent au même atome de carbone cyclique, un groupe carboxylique ou un groupement qui en dérive, ainsi qu'un groupe hydroxyle, acyl- ou alcoylhydroxyle.

   Parmi les produits initiaux, on peut mention- ner en particulier par exemple les halogénures, les nitriles, les amides (ainsi que les amides   substitués),   les anhydrides ou les éthers-sels saturés ou non raturés des acides étio-   cholaniques,   tels que les acides 3-oxy-,   3-oéto-   et le cas échéant -17-oxy-étio-cholaniques, des acides 3.11-dicéto- ou   3-céto-11-   oxy- et le cas échéant -17-oxyétio-cholanique, puis les composés correspondants de la série des acides bisnor-cholanique, cholane- 

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 17-acétique, nor-oholanique,   3-oarboxy-étiooholanique,   les acides carboxylique analogues de la série de l'oestrone ou de l'hydrooestrone, ou leurs dérivés,

   par exemple leurs éthers-sels et leurs éthers-oxydes ou les éthers-sels ou les éthers-oxydes énoliques correspondants, ainsi que leurs   stéréoisomres,   en   particulier   les composés qui diffèrent   'de   ces corps par un changement de configuration aux atomes de carbone 3,5,9,11,17 et le cas échéant 20.

   par composés organo-métalliques, nous comprenons les composés organiques saturés ou non saturés de métaux tels que les métaux alcalins, le magnésium, le zinc, le cadmium, le mercure, le cuivre, l'aluminium ou l'étain, avec des restes alcooliques, cycloalcooliques, araloooliques ou aryliques, substitués ou non substitués, par exemple les composés hydrocarbonés métalliques tels que le lithium-méthyle, le sodium-benzyle, le potassiumphényle, le potassiumacétylène, les composés zinc-, magnésium- et meroure-   dialcoyles,   aluminium-trialcoyles, étain-di- et   tétraalooyles,   puis les composés   organo-halogéno-métalliques   par exemple du oalcium, du mercure,

   de l'étain et du plomba et en particulier aussi du   magnésium   et du zinc tels que les composés halogéno-magnésiens ou zinciques de méthyle, d'éthyle, d'allyle, de vinyle,   d'aoéty-   1ène, de l'éther méthylique, de oyolohexyle, de phényle ou de   benzyle,ou   leurs composants. Enfin on peut aussi employer les dérivés métalliques de composés possédant un groupe   méthyléhique   actif tels que les dérivés des acides ss-dicarboxyliques, les dérivés des acides ss-cétocarboxyliques ou les ss-dicétones, de même que par exemple les dérivés monosubstitués au groupe méthy- 1ène actif.

   On peut mentionner par exemple les dérivés métalliques dérivant des   éthers=sels   maloniques, du nitrile malonique, de 

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 l'amide malonique, de dérivés analogues de l'acide   cyanacétique   et de l'acide acétylacétique, de l'acétyl-acétone ainsi que de leurs produits de substitution et de leurs homologues, contenant par exemple des métaux alcalins, du cuivre, de   l'aluminium,     etc..   



   Etant donné que le pouvoir réactionnel des différents oomposés organo-métalliques ainsi que des acides carboxyliques ou de leurs différents dérivés varie beaucoup, pour obtenir sûrement des cétones il faut chaque fois opérer dans des conditions bien déterminées ooncernant les composés réactionnels et les conditions opératoires, ce qui est du reste bien connu (cf. par exemple Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 2ème édition, volo4, page 777 et suivantes et 897 et suivantes). Ainsi par exemple en faisant réagir des nitriles ou des amides avec les composés de Grignard, on obtient sans autre des cétones en bon rendement. On obtient aussi des cétones lorsqu'on opère de façon appropriée à partir d'anhydrides d'acides et de sels alcalins des acides carboxyliques.

   Lorsqu'on opère avec des halogénures d'acides il est avantageux de ne pas employer une quantité beaucoup plus grande des composés magnésiens que la quantité calculée, ou alors d'employer les composés zinoiques réagissant un peu plus difficilement, pour maintenir la réaction au stade cétonique. On peut aussi employer dans ce cas par exemple des composés alcoyles, aralooyles ou aryles des métaux alcalins, substitués ou non substituée. 



  Enfin on peut aussi faire réagir les halogénures d'acides avec les dérivés métalliques de composés possédant un groupe méthylénique actif et le cas échéant scinder et décarboxyler les produits de condensation obtenus de manière connue c'est-à-dire par exemple les saponifier, les soumettre au dédoublement avec 

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 formation soit de cétones, soit d'acides, etc..

   Au lieu de faire agir les composés organe-métalliques   déjà formes   il est avantageux de faire agir leurs composants sur les acides carboxyliques ou sur leurs dérivés fonctionnels, ceci en particulier lorsque les composés organe-métalliques sont difficiles à préparer ou lorsqu'ils sont inconnus comme tels, par exemple lorsqu'on opère avec l'éther chlorométhylique, le bromure de vinyle et les composés de ce   genreo  
La séparation des produits formés du mélange réaotionnel a lieu par les méthodes connues. Ainsi par exemple lorsqu'on emploie les composés magnésiens ou   zinoiques,on   décompose avec des aoides dilués les composés d'addition métalliques qui se forment en général tout d'abord.

   Lorsqu'on est parti d'oxydes de nitriles, les cétoximes obtenues peuvent être également transformées en cétones en faisant agir des acides un peu plus énergiquement. 



  Enfin lorsqu'on a effectué la réaction avec des acides 17-oxy-, 
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 17-acyloxy ou 17-alcoyloxy-carboxyliques ou avec leurs dérivés au groupe acide, on peut le cas échéant faire agir sur les produits obtenus, directement ou après avoir effeotué d'autres réactions, des agents susceptibles de soinder de l'eau, un acide carboxylique ou un alcool, et le cas échéant hydrogéner les doubles liaisons formées. Une hydrogénation subséquente de ce genre peut naturellement aussi avoir lieu par exemple lorsqu'on est parti de composés non saturés en position 16.17. 



   A côté des groupes carboxyliques et de leurs dérivés, d'autres substituants peuvent naturellement aussi réagir avec les composés organe-métalliques.. Les composés de Grignard réagissent par exemple aussi avec les groupes hydroxyles, aminogènes, acyl- 

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 hydroxyles, cétoniques, aldéhydiques, et plus difficilement aussi avec les   ataanes   d'halogène. Dans les premiers oas, par décomposition des produits d'addition magnésiens, on régénère sans autre les   substituants   inchangés ou qui ne sont que saponifiés. Les groupes oétoniques présents peuvent être protégés en les transformant   intermédiairement   en leurs dérivés énoliques, par exemple en éthers-sels ou éthers-oxydes énoliques, lorsqu'on ne tient pas à ce qu'ils réagissent. 



   Les cétones de la série du cyclopentanopolyhydrophénanthrène obtenues par le prooédé de la présente invention sont des composés thérapeutiques de grande valeur ou des produits intermédiaires permettant de préparer des produits thérapeutiques' de grande valeur. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. 



   Exemple 1
On met en suspension 4,8 parties d'acide   #5.6-3-acétoxy-   17-benzoxy-étio-cholénique dans 7 parties de benzène absolu et ajoute 50 parties de chlorure de thionyle- On chauffe au bainmarie   jusqu'à   ce que le dégagement de gaz ait cessé, puis on évapore la solution   à   sec dans le vide et dissout le chlorure d'acide obtenu de cette manière dans du toluène anhydre. Puis on ajoute en refroidissant une solution de 2,1 parties d'iodure de zinc-méthyle dans du toluène.préparée de manière usuelle et abandonne ce   mélange   à lui-même pendant peu de temps, 5, température ordinaire.

   On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique dilué, froid, et lave la couche de toluène, après l'avoir diluée avec de l'éther, avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec une solution diluée de carbonate de sodium et avec de l'eau. Après l'avoir 

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 séchée sur du sulfate de sodium, on évapore à sec dans le vide la solution toluène-éther et sublime le résidu sous un vide élevé à environ   180 ;   il se produit une scission d'acide benzolque. On dissout le   sublimât   dans l'éther, lave la solution éthérée avec une solution diluée de carbonate de sodium et avec de l'eau et l'évapore à sec.

   L'acétate brut de la   #5.6-     #16.17-     prégnanediène-ol-(3)-one-(20)   ainsi obtenu peut être hydrogéné partiellement sans autre purification, en présence d'un catalyseur au nickel préparé suivant Raney en l'acétate de la   #5.6-     prégnénol-(3)-one-(20).   A cet effet on dissout cet acétate brut dans 80 parties d'alcool éthylique à   95%,   on ajoute à température ordinaire 1,5 partie du catalyseur au nickel préparé suivant   Raney,   puis on traite avec de l'hydrogène, à température ordi-   naire,   jusqu'à absorption de 1 molécule d'hydrogène. On filtre ensuite la solution, on   l'évapore   à sec et recristallise le résidu dans de l'abool dilué.

   On obtient ainsi l'acétate de la   #5.6-prégnénol-(3)-one-(20)   qui cristallise sous forme d'aiguilles, et fond à   1470 ;   en saponifiant ce produit il se forme la   #5.6-prénénol-(3)-one-(20)     de formule :   
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 qui fond à 193 . 



   Au lieu   d'employer     l'iodure   de zinc-méthyle, on peut aussi effectuer la réaction avec le zinc-diméthyle. Lorsqu'on emploie   l'iodure   de zinc-éthyle, le zinc-dipropyle, et les produits analogues, on obtient des   composes   homologues de la   prégnénolonso   

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 La réduction de la double liaison en position 16.17 peut aussi avoir lieu avec d'autres catalyseurs, ou par exemple aveo du zinc et de l'acide acétique glacial.

   A la place du chlorured'acide,on peut aussi employer d'autres halogénures, ou par exemple aussi l'amide, l'anhydride ou les sels de   l'acide.   Lorsqu'à la place de 
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 l'acide acétoxybenzoxy-étio-cholénique on emploie l'acétate 3-ênolique de l'acide 4 5-3-céto-étio-ehalén3.que, on obtient directement la '' 50pré;nnedione(320 en faisant réagir ses halogénures d'acide par exemple avec le   zinc-diméthyle,   et en saponifiant. 



   Exemple 2
A une solution de 1 partie de   zinc-diméthyle   dans 2 parties de benzène, on ajoute goutte à goutte, en refroidissant, dans une atmosphère   d'azote,   une solution de 10 parties de chlorure de 
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 "aciàe f 5 6-3o17-diacétoxy-étiochol.énique dans 50 parties de benzène. A chaque goutte introduite on observe une réaction énergique. On agite un certain temps, puis ajoute tout d'abord prudemment, environ 500 parties d'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique et extrait à   l'éther.   On lave la solution éthérée soigneusement avec une solution normale d'hydroxyde de sodium, sèche et évapore à sec.

   On recristallise le résidu dans de l'acétone, ou, lorsqu'on opère avec de grandes quantités,dans du 
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 méthe-nol, et obtient ainsi la 56¯3.17-diacétoxy-prégn6none- (20)de   formule :   
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 Par saponification alcaline, ce produit donne la   #5.6-17-oxy-   prégnénol-(3)-one-(20) libre. 

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   A la place du zinc-diméthyle on peut aussi employer les halogénures de zinc-méthyle, ou on peut faire réagir l'halogénure d'acide avec les composés métalliques des éthers-sels maloniques ou   aoétylacétiques,   puis hydroliser et décarboxyler. Lorsqu'on emploie des composés organo-métalliques avec lesquels on introduit des restes hydrocarbonés plus élevés, par exemple avec le 
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 zîne-diêthyle, le bromure de benzyle-zinc, le composé de sodium de l'éther-sel éthylmalonique et les produits analogues, on obtient des homologues de l'oxy-prégnénolone. 



   Exemple 3
A une solution de 1,8 partie du composé de sodium de l'éther-sel éthylique de l'acide malonique dans de l'alcool ab-   solue   on ajoute, tout d'abord   prudemment,   une solution benzéni- 
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 que de 3,5 parties de chlorure de l'acide 4 5m3-oëto-étio-   oholénique   (préparé par exemple par réaction de l'acide libre avec le chlorure de thionyle en solution benzénique et évaporation du dissolvant) Lorsque la réaction énergique du début est terminée, on chauffe encore quelques heures à l'ébullitioh en remuant, évapore la plus grande quantité de l'alcool dans le vide, ajoute de l'eau au résidu et extrait à   l'éther*   On lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau ,

  on l'évaporé à sec et obtient comme résidu 
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 l'éther-sel brut de l'acide '53-eétoprégnénonem(20)21   dicarboxylique.   On chauffe ce produit 1 heure avec une solution alcoolique à 2% d'hydroxyde de sodium pour le saponifier, acidule   ensuite   la solution, précipite avec de l'eau et extrait à l'éther. 



  On lave la. solution éthérée avec de l'eau, on sèche et évapore à sec   0 On   sublime le résidu sous un vide élevé (0,0005 mm):, à environ   1150,   et le cas échéant on le purifie en passant par 
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 la d.3IfiJ.26Cf:!.x'bazone difficilement aolubl.ep 9 ('je qui donne la 

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 el% 4.5-prégnêne-dione-(3e2O) pure de formule : 
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 qui cristallise sous 2 formes dont l'une fond à 120  et l'autre à 129 . 



   Au lieu de partir de l'acide 3-céto-étio-oholénique lui-même,on peut aussi employer ses dérivés énoliques tels que ses éthers-sels ou ses éthers-oxydes énoliques. Par contre lorsqu'on part des   halogénares   de l'acide 3-acyloxy-étio-cholénique, on obtient de manière analogue la   #5.6-prégnénol-     (3)-one-(20).   



   A la place du composé de sodium de l'éther malonique, on peut employer les composés alcalins du nitrile malonique, de l'amide malonique, des dérivés des acides   cyanacétique   et   acétylacétique.   Dans le dernier cas on soumet ensuite le produit de condensation au dédoublement acide, décarboxyle et obtient ainsi également la   prégnène-dione.   Par contre lorsqu'on effectue la scission cétonique, on obtient une tricétone non saturée de la série du   cyclopentanopolyhydrophénanthrène,   possédant un groupement ss-dicétonique dans la chaîne latérale. On obtient des tétracétones lorsqu'on fait réagir des composés métalliques de l'acétylacétone ou de ses homologues avec l'halogénure d'acide. 



   On peut aussi obtenir de manière   analogue   des composés saturés, par exemple les composés de la série de la 3-épi-oxy- 
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 allo présnone=(20)

Claims (1)

1. EMI11.1

   R e v s n d i o a t i o n a .

   La présente invention a pour objet : la) Un procédé de préparation de cétones de la série du cyclo- EMI11.2 pentanopolyhydrophénanthrânep consistant à faire réagir les acides carboxyliques de cette série ou leurs dérivés avec des composés organo-métalliques.

   2.) Ce procédé peut être en outre caractérisé par les points suivants pris ensemble ou séparément : a) On part de composés qui contiennent dans le squelette du EMI11.3 cyclopentanopolyhydrophénanthrène des groupes cétoniques ou des dérivés énoliques de ces groupes, et transforme le cas échéant les groupements énoliques en groupes cétoniques après la réaction. EMI11.4 b) On part des acides 17-roxy-, 17-acYloxy- ou 17-alooxycarboxyliques de la série du eyolopentanopolyhydrophénanthréne ou de leurs dérivés à la fonction acide, on fait agir sur les produits réactionnels obtenus, directement ou après avoir effectué d'autres réactions,, des agents susceptibles de scinder de l'eau, un acide carboxylique ou un alcool ,,,et on hydrogène le cas échéant les doubles liaisons formées.

   c) On emploie comme composés organo-métalliques des métauxalcoyles, -aralcoyles ou -aryles, substitués ou non substitués, saturés ou non saturée,, d) On emploie des dérivés métalliques organiques dérivant de composés possédant un groupe méthylènique actif, puis le cas échéant on scinde et décarboxyle les produits de condensation obtenus e) On emploie comme composés organo-métalliques des halogémires organe-métalliques:

   , en partioulier magnésiens ou zinciqueso <Desc/Clms Page number 12> f) On part d'oxydes de nitriles de la série du oyclopentanopolyhydrophénanthrène et on saponifie le cas échéant les cétoximes obtenues. g) Au lieu d'employer les composés organo-métalliques déjà formés, on fait agir les composants à partir desquels ils sont formés sur les acides carboxyliques ou sur les dérivés de oes acides.