BE560330A

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Publication number: BE560330A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Le brevet 557.030 concerne des substances répondant à la   forwule   générale 
 EMI1.1 
 dans laquelle 
X représente un radical CO ou CH2, 
Y représente une liaison simple ou un des radicaux -CH2CH20-, -CH2CH2CH20- et -CH2CH2-0-CH2CH20-, et 
W représente le radical 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 où Z est une liaison simple ou un des radicaux -CH2CH2O- et -CH2CH2CH2O-, 
Z' est un atome d'hydrogène ou un radical phényle, et 
Z"n désigne des atomes d'halogène, des radicaux alcoyles et alcoyloxy inférieurs, n représente un nombre entier com- pris entre 1 et 3. 



   Ces produits possèdent un pouvoir tranquillisant mar- qué et une faible toxicité. 



   On a constaté que le produit de formule 
 EMI2.1 
 est un neuroplégique puissant. 
 EMI2.2 
 



  Il s'agit de la 1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-4-/3 -(3ohioro-10-phénothiazinyi)-propy17-pipérazine . 



   L'activité pharmacodynamique de ce produit l'apparente directement à   ,la     3-chloro-10-(3-diméthylamino-propyl)-phénothia-   zine (,Chlorpromazine). Toutefois, il est beaucoup moins toxique que la Chlorpromazine tant par voie buccale que par voie intra- veineuse. 



   Cette substance augmente la durée de la narcose. On a constaté également qu'elle possède une activité antihistamini - que-retard égale à celle des plus puissants antihistaminiques que l'on connaisse actuellement. 



   Ce produit peut être préparé selon l'une ou l'autre des réactions suivantes: 

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 EMI3.1 
 

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 Les exemples suivants décrivent les procédés de prépa- 
 EMI4.1 
 ration de la 1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-4-/5-(3-ohloro-10-phéno-   thiazinyl)-propyl7-pipérazine   selon les réactions 1 à 5. 



  Exemple 1. 



   A une suspension d'amidure de sodium (préparée à par- tir de 4,6 g de sodium) dans 700 cm3 d'ammoniac liquide, on ajoute 46,7 g de 3-chloro-phénothiazine. 



   On y introduit ensuite une solution xylénique de 
68,5 g de 1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-4-(3-chloropropyl)-pipé- razine. On chauffe d'abord modérément pour chasser l'ammoniac puis à reflux pendant 3 heures. 



   Après refroidissement, on ajoute 40 cm3 d'eau, décante, filtre la solution xylénique sur silica-gel et évapore sous vide. Le résidu que l'on ne parvient pas à distiller, est re- pris par de l'éther anhydre et additionné d'un excès d'acide chlorhydrique en solution éthérée..Le précipité de dichlor- hydrate obtenu est filtré et lavé à l'éther. Ce produit est purifié en le chauffant à l'ébullition dans 1500 cm3 d'alcool éthylique absolu. On laisse refroidir pendant une nuit à la glacière. On filtre et lave à l'alcool. 



   On obtient finalement 84 g de dichlorhydrate de 1- 
 EMI4.2 
 (3,4,5-triméthoxybenzyl)-4-/-(3-chloro-10-phénothiazinyl)propyl-pipérazine de point de fusion 20920. 



  Analyse de   C29H34O3N3CIS.@HCI   (poids moléculaire = 612,5) 
 EMI4.3 
 
<tb> % <SEP> N <SEP> % <SEP> ci <SEP> % <SEP> CI <SEP> - <SEP> 
<tb> 
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<tb> total
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<tb> calculé <SEP> 6,86 <SEP> 17,4 <SEP> 11,58
<tb> 
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<tb> trouvé <SEP> 6, <SEP> 65 <SEP> 17,4 <SEP> Il,55
<tb> 
 
Le dichlorhydrate de 1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-4- (3-chloropropyl)-pipérazine utilisé dans cette préparation se prépare en faisant réagir le chlorure de thionyle,en milieu 
 EMI4.4 
 benzénique, avec la l-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-4-(3-hydroxy- propyl)-pipérazine.

   Ce produit s'obtient, par exemple, de la 

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 manière suivante: 
On chauffe pendant 4 heures à reflux un mélange de 
40 g de triéthylamine, 46,5 g de monopropanolpipérazine, 70 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzyle et 300 cm de toluène. 



   Après alclanisation le produit est extrait à l'éther ou au chloroforme et   distillé   sous vide. On obtient 81,4 g de produit de point d'ébullition 209-13 C/O,001 mm Hg. 



  Exemple 2. 
 EMI5.1 
 



  4 une solution de 36 g de 1-3-(3-chloro-10-phénr- thiazinyl)-propy17-pipérazine dans 300 cm3 de xylène, on ajoute .10 g de   triéthylamine   et 22 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxy-   benzyle.   On chauffe à reflux pendant 10 heures. On sépare le produit de condensation à l'état de dichlorhydrate selon la méthode décrite dans l'exemple 1. 
 EMI5.2 
 



  La préparation de la l'-3-(3-ohloro-10-phénothiazinyl)- propy17-pipérazine est décrite dans l'exemple 13 du brevet 
535.922 au nom de   SOCIETE   des USINES CHIMIQUES RHONE-POURLENC. 



  Exemple3. 



   Une solution alcoolique de 36 g de 1-[3-(3-chloro-10- 
 EMI5.3 
 ph6nothiazinyl)-propyl7-pipérazine est placée dans un auto- clave muni d'un système d'agitation. On y ajoute 23,5 g de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et environ 15 g de nickel de   Ràney.   On introduit de l'hydrogène sous une pression de 90 kg. 



  On chauffe lentement vers 70 C On maintient cette température pendant 5 heures. 



   Après refroidissement, on filtre le nickel de   Raney.   



  Au filtrat, on ajoute un léger excès d'acide chlorhydrique en solution alcoolique. Le dichlorhydrate obtenu est traité par un grand volume d'alcool éthylique absolu bouillant. Par re- froidissement, on obtient 42 g de dichlorhydrate de   1-(3,4,5-   
 EMI5.4 
 triméthoxybenzy3,)-4-L3-(3-chloro-10-phénothiainyl)-propyl- pipérazine. 

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  Exemple 4. 



   On chauffe pendant 10 heures à 160 C un mélange équi- moléculaire de   3-chloro-10-(3-chloropropyl)-phénothiazine   et de 1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-pipérazine. 



   On reprend par de l'eau et du benzène et extrait par de l'acide chlorhydrique. La solution acide est alcalinisée par du carbonate de potassium et extraite au benzène. La so- lution benzénique est décolorée par traitement au noir animal, puis évaporée. Le résidu est transformé en dichlorhydrate se- lon la méthode décrite dans l'exemple 1. 
 EMI6.1 
 



  La 1-(3,4,5-triméthoxybénzyl)-pipérazine,utilis dans , ce procédé, a été obtenue en chauffant à reflux pendant 4 heu- res un solution de 217 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzyle et de 345 g de pipérazine anhydre dans 300 cm3 de xylène. 



   Point d'ébullition de la 1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-pipérazine: 
165-170 c0,001   mm Hg.   



  'Exemple 5. 



   On chauffe à reflux pendant 7 heures 20 g de p-toluène- sulfonate de 3-(3-chloro-10-phénothiazinyl)-propyle et 27g de 1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-pipérazine dans 50 cm3 de métha- nol. 



   On ajoute 100 cm3 d'eau et un excès de carbonate de po- tassium. On extrait au benzène et évapore la solution benzéni- que sous vide. Le résidu est dissous dans 100 cm3 d'alcool éthylique absolu et traité par un excès d'acide chlorhydrique en solution alcoolique. 



   Le dichlorhydrate obtenu est purifié par ébullition dnas 200 cm3 d'alcool éthylique absolu.      



   On obtient finalement 15 g de dichlorhydrate. 



   La préparation du p-toluènesulfonate de 3-(3-chloro-10-   phénothiazinyl)-propyle   ' utilisé dans ce procédé, est décrite à la page   11   du brevet 535.922.

Claims

R é s u m é 1 Produit nouveau répondant à la formule générale des composés du brevet 557.030, à savoir EMI7.1 dans laquelle X représente le radical CH2, Y une liaison simple, et W le radical EMI7.2 2 En tant que produits nouveaux, la 1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)- EMI7.3 4-/3-(3-chloro-10.-phénothiazinyl)-propyl7-pipérazine et ses, sels. @ 3 Préparation du composé cité en 1 , caractérisée en ce que l'on fait réagir la 1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-4-(3-chloropropyl)- pipérazine avec le dérivé sodé de la 3-chlorophénothiazine.

4 Préparation du composé cité en 1 , caractériséeen ce que l'on fait réagir un halogénure de 3,4,5-triméthoxybenzyle avec la EMI7.4 1-±5-(3-chloro-10-phénothiazinyl)-propy17-pipérazine . 5 Préparation du composé cité en 1 , caractériséeen ce que l'on fait réagir le 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde avec la 1-[3-(3- chloro-10-phénothiazinyl)-propy17-pipérazine en ce que l'on hydrogène le produit de condensation formé en présence de ni- ckel de Raney. <Desc/Clms Page number 8>

6 Préparation du composé cité en 1 , caractériséeen ce que l'on fait réagir la 3-chloro-10-(3-chloropropyl)-phénothiazine avec la 1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-pipérazine.

7 Préparation du composé cité en 1 M caractériséeen ce que 'lion fait réagir le p-toluènesulfonate de 3-(3-chloro-10-phébe- thiazinyl) -propyle avec la 1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-pipéra- zine .

8 . En tant que composés nouveaux: la 1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-pipérazine, la 1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-4-(3-hydroxypropyl)-pipérazine, la 1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-4-(3-ohloropropyl)-pipérazine.