BE551032A

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Publication number: BE551032A
Authority: BE

Description


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   Le brevet n  549.420 se rapporte à des dérivés de la pipérazine répondant à la formule générale: 
 EMI1.1 
 où R = atome d'hydrogène ou d'halogène, groupe alcoyle ou   alcoyl   oxy en position ortho; 
 EMI1.2 
 RI = hydrogène ou groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, CyoloplooYle4 aralcoyle ou un reste d'acide carboxylique, substitué ou   @   

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Le présent brevet a pour objet des homologues des pro- duits du brevet et dont la structure est représentée par la for- mule générale: 
 EMI2.1 
 où R et R' ont les mêmes valeurs que ci-dessus et n est un nombre entier compris entre 3 et 6. 



   La préparation de ces produits s'effectue selon les mêmes procédés que dans le brevet n  549.420, c'est-à-dire: 
 EMI2.2 
 - soit par l'action d'une 1-mono-Zôméga-(o-R-benzhydryloxy)-   alcoyl7-pipérazine   sur un halogénure de R' éventuellement en présence d'un accepteur d'acide halogénohydrique 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 - soit en faisant réagir un halogénure de oméga-(o R-benzhydryl- oxy)-alcoyle sur une   l-mono-R'-pipérazine   
 EMI2.5 
 - soit en mettant en réaction un halogénure de   o-Rbenzhydryle   et 
 EMI2.6 
 une 1-(oméga hydroxyalcoyl)-4-R'-pipérazine éventuellement en présence d'un accepteur d'acide halogénohydrique 
 EMI2.7 
 
 EMI2.8 
 - soit par réaction d'une 1-(oméga-halpgénoalcoyl)

  -4-RI-pipérazine sur un o-R-benzhydrol 
 EMI2.9 
 

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 - soit en transformant une 1-mono-[oméga-(o-R-benzhydryloxy)- alcoyl]-pipérazine   au.   moyen d'un chlorure d'acide et en rédui- sant l'amide formée au moyen de l'hydrure de lithium-aluminium 
 EMI3.1 
 
Dans ce cas   -CH2-X   est égal à R'. 



  - soit encore en faisant réagir un aldéhyde sur une   1-/mono-   (oméga-o-R-benzhydryloxy)-alcoyl7-pipérazine et en réduisant le produit obtenu par l'hydrogène en présence de Ni de Raney 
 EMI3.2 
 
D'autre part, on peut concevoir la fixation de la chaîne R' sur la pipérazine en plusieurs stades. 



   Ainsi, par exemple, dans le cas où R' =   (CH2)20(CH2)20H,   on peut synthétiser d'abord le composé suivant 
 EMI3.3 
 et ensuite condenser ce produit avec la chlorhydrine du glycol ou l'oxyde d'éthylène. 

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   De telles synthèses particulières sont évidemment comprises dans la présente invention. 



   Continuant la numérotation des exemples du brevet n  549.420, les exemples du présent brevet de perfectionnement portent les numéros 9 à 12. 
 EMI4.1 
 



  Exemple 9.' 1-j-(o-chlorobenzhydryloxy)-hexyl7-4-isopropyl- pipérazine. 
 EMI4.2 
 



   On chauffe à reflux pendant 15 heures un mélange de 0,1 mole de 1-isopropyl-pipérazine, de 0,11 mole de triéthyl- amine et de 0,1 mole d'éther-oxyde de o-chlorobenzhydryle et de 6-chlorhexyle dans 100 cm3 de toluène. 



   Après réaction, on filtre le chlorhydrate de tri- éthylamine, on lave le filtrat d'abord avec une solution aqueuse de soude caustique à 20% puis à l'eau. 



   La solution tcluénique est concentrée puis distillée sous vide. Le produit de condensation est obtenu avec un ren- dement de 71%. Point d'ébulllition: 230-233 C/0,2 mm Hg. 



   Le dichlorhydrate correspondant est préparé en milieu alcoolique. 



  Point de fusion:   23090.   
 EMI4.3 
 



  Exemple 10 1-/3-(o-chlorobsnzhydryloxy)-propyll-4-(m-méthylbenzyl)- pipérazine. 
 EMI4.4 
 



   On chauffe pendant 15 heures à 100 C et avec agita- tion mécanique un mélange de 0,1 mole de   l-/3-(o-chlorobenzhy-     dryloxy)-propy7-pipérazine,   de 0,11 mole de triéthylamine et de 0,1 mole de bromure de m-méthylbenzyle dans 100 cm3 de toluène. 

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   On poursuit le traitement comme dans l'exemple 9 et on obtient le produit de condensation avec un rendement de 85% 
 EMI5.1 
 Point d'ébullition: 250 C,/0,5 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate: 233-234 -Oe   @   
 EMI5.2 
 Exemple 11. i-/4-(o-chlorobenzhydryloxy)-buty17-4-(m-méthy1benzyl)": pipérazine. 
 EMI5.3 
 



   On chauffe à 160 C, sous azote et pendant 3 heures, un mélange de 0,1 mole de   1-(4-hydroxybutyl)-4-m-méthylbenzyl-   pipérazine et de 0,1 mole de chlorure de o-chlorobenzhydryle. 



     Après   refroidissement, on reprend la masse par du benzène et une solution aqueuse de soude caustique à 20%. On décante la solution benzénique qu'on lave à l'eau puis concentre. 



   Le produit de condensation est rectifié sous vide. 



   Rendement:   50%..Point   d'ébullition:   245-25090/0,1   mm Hg. 



   Point de fusion du dichlorhydrate: 225 C. 



  Exemple 12. Préparation de dérivés divers. 



   Les produits dont les formules suivent ont été pré- parés selon les exemples 1 à 7 du brevet n    549.420   et les exemples 9 à 11 précédents. 
 EMI5.4 
 l-L3-(o-chlorobenzhydryloxy)-propyl7-4-isopropyl-pipérazine 
 EMI5.5 
 Point d'ébullition de la base: 215 C/0,7 mm Hg. 



  Point de fusion du dichlorhydrate:   230-23220.   
 EMI5.6 
 1-±3--(o-chlorobenzhydryloxy)-propyl7-4-(o-méthylbenzyl)-pip6ra- zine 
 EMI5.7 
 Point d'ébullition de la base: 265 C/0,5 mm Hg. 



  Point de fusion du dichlorhydrate: 215 C. 

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 EMI6.1 
 1-/4-(o-chlorobenzhydryloxy)-butyl7-4-isopropyl-pipérazine. 
 EMI6.2 
 



  Point d'ébullition de la base:   21020/0,1   mm Hg. 



  Point de fusion du dichlorhydrate:   22020.   
 EMI6.3 
 1-/6-(o-chlorobenzhydryloxy)-hexyl7-4-(o-méthylbenzyl)-pipéra- zine. 
 EMI6.4 
 



  Point d'ébullition de la base:   265-270 C/0,1   mm Hg. 



  Point de fusion du dichlorhydrate:   21820.   



   Comme produits de départ, on peut utiliser éventuel- lement Ether-oxyde de 3-chloropropyle et de o-chlorobenzhydryle. 
 EMI6.5 
 



   Ce produit a été obtenu avec un rendement de 92% en faisant réagir le 3-chloropropanol avec l'o-chlorobenzhydrol, en présence d'acide sulfurique concentré et en milieu benzéni- que, suivant le procédé décrit .dans Organic   Syntheses,33,(1953),     p.11-12,   pour! l'obtention de il'éther-oxyde de benzhydryle et de   2-chloréthyle..   



  Point d'ébullition: 155 C/0,3 mm Hg. 



  Ether-oxyde de 4-chlorobutyle et de   o-chlorobenzhydryle.   
 EMI6.6 
 



   Même procédé que ci-dessus, à partir de   4-chlorobuta-   nol. Rendement : 90%. 



  Point d'ébullition:   165-16890/0,05   mm Hg. 

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  Ether-oxyde de 6-chlorohexyle et de o-chlorobenzhydryle. 
 EMI7.1 
 



   Même procédé que ci-dessus à partir de   6-chloro-   hexanol. Rendement: 75%. 



  Point d'ébullition:   180-18220/0,01   mm Hg. 
 EMI7.2 
 l-/3"-(o-chlorobenz;liydryloxy )-propyl7-pipérazine . 
 EMI7.3 
 



   On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 3,5 moles de pipérazine anhydre et d'u#mole d'éther-oxyde de 4-chloropropyle et de o-chlorobenzhydryle dans 100 cm3 de xylène. On obtient le dérivé pipérazinique monosubstitué sou- haité avec un rendement de 70%. 



  Point d'ébullition:   19020/0,01   mm Hg. 
 EMI7.4 
 



  1-/4-(o-chlorobenzhydryloxy)-buty%-pipérazine. 
 EMI7.5 
 



  Point d'ébullition: 195 C/0,001 mm Hg. 
 EMI7.6 
 1-/6-(o-chlorobenzhydryloxy)-hexyl)-pipérazine. 
 EMI7.7 
 



  Point d'ébullition: 210 C/0,001 mm Hg. 
 EMI7.8 
 



  1-(4-hydroxybutyl)-4-(m-méthylbenzyl)-pipérazine. 



  HO-CH2CH2CH2CH2-N(C4H8)N-CH2-C6H4-CH3 m. 



   On chauffe à reflux pendant 10 heures un mélange de 0,3 mole de 1-m-méthylbenzyl-pipérazine et de 0,4 mole de   4-chlo   robutanol dans 100 cm3 de butanol. On chasse le solvant, alcali- nise le résidu par de la soude caustique à 20%, extrait au ben-   zène,   lave la solution benzénique à l'eau et concentre. On ob- tient un rendement de 80% en produit de point d'ébullition : 135 C/0,001 mm Hg. 

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   l-(3-hydroxypropyl)-4-(o-méthylbenzyl)-pipérazine .    
 EMI8.1 
 HO-CH2CH2CH2-N(C4H8)N-CH2-C6H4-CH3 o. 



   Préparé comme ci-dessus à partir de 1-o-méthylbenzyl-   pipérazine.(Point   d'ébullition: 110 C/0,3 mm Hg) et de 3-chlcro- propanol (Point d'ébullition:   168-17020/0,5   mm Hg).

Claims

R é s u m é 1 Dérivés nouveaux de la pipérazine de structure générale: EMI9.1 où R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle ou alcoyloxy en position ortho; R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hy- droxyalcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle ou.un reste d'aci- de carboxylique, substitué, ou non ; n est un nombre entier compris entre 3 et 6.

2 Sels d'acides minéraux ou organiques et dérivés d'ammonium quaternaire obtenus à partir des composés définis en 1 .

3 Procédé de préparation des composés selon 1 , caractérisé en EMI9.2 ce que l'on fait réagir une 1-mono-/oméga-(o-R-benohydryloxy)- alcoyl7-pipérazine avec un halogénure de R' éventuellement en , ¯présence d'un accepteur d'acide halogénohydrique.

42 Procédé de préparation des composés selon 1 , caractérisé en ce que l'on fait réagir une 1-mono-R'-pipérazine avec un halo- génure de oméga-(o-R-benzhydryloxy)-alcoyle.

5 Procédé de préparation des composés selon le, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de o-R-benzhydryle avec EMI9.3 une 1-(oméga-hydroxyalcorl)-4-R'-pipérazine, éventuellement en présence d'un accepteur d'un acide halogénohydrique.

62 Procédé de préparation des composés selon 1 , caractérisé en EMI9.4 ce que l'on fait réagir une l-(oméga-halogénoalcoyl)-4-R'- pipérazine avec un o-R-benzhydrol.

72 Procédé de préparation des composés selon 1 , caractérisé en ce que l'on fait réagir une l-mono-/pméga-(o-R-benzhydryloxy)- EMI9.5 alcoy!7-pipérazine avec un chlorure d'acide carboxylique et <Desc/Clms Page number 10> en ce que le composé intermédiaire obtenu est réduit au moyen de l'hydrure de lithium-aluminium.

8 Procédé de préparation des composés selon 1 , caractérisé en EMI10.1 ce que l'on fait réagir une 1-mono-/oméga-(o-R-benzhydryloxy)- aleoyl7-pipérazine avec un aldéhyde et en ce que le composé intermédiaire est réduit par l'hydrogène en présence de nickel de Raney.

9 Procédé de préparation des composés selon 1 , caractérisé en . ce que, dans le cas où R' représente le radical! EMI10.2 -CH2CH2-0-CH2CH20H, on fait réagir une 1-/omr-(o-R-benzhy- dryloxy)-alcoyl7-4-(2-hydroxyéthyl)-pipéraziue avec la chlor- hydrine du glycol ou l'oxyde d'éthylène.

102 En tant que composés nouveaux: EMI10.3 1-/3-(o-chlorobenzhydryloxy)-propyl7-4-isopropyl-pipérazine, 1-/3-(o-ch.orobanzhydryloxy)-propylT 4-(o-méthylbenzyl)-pipé- razine, l-L3-(o-chlorobenzhydryloxy)-propy17-4-(m-mb "lylbenzyl)-pipé- razine, 1-/4-(a-chlorobenzhydryloxy)-butyl%-4-isopropyl-pipérazine, 1-/T-(o-chlorobenzhydryloxy)-butyl7-4-(m-niéthylbenzyl)-pipéra- zine, 1-/-(o-chlorobenzhydryloxy) hexyl-4-isopropyl-pipérazine, 1-/6-(o-chlorobenzhydryloxy) hexylT-4-(o-méthylhenzyl)-pipéra- zine, 11 En tant que produits nouveaux:

Ether-oxyde de 3-chloropropyle et de o-chlorobenzhydryle, Ether-oxyde de 4-chlorobutyle et de o-chlorobenzhydryle, Ether-oxyde de 6-chlorohexyle et de o-chlorobenzhydryle, EMI10.4 1-mono-/-(o-chlorobenzhyd.ryloxy)-propyl7-pipérazine, 1-mono-/4-{o-chlorobenzhydryloxy)-butyl7-pipérazine, 1# mono-/6- ( o-chlorobenzhydryloxy ) -hexyl7-pipérazine , l-(3-hydroxypropyl)-4-(o-méthylbenzyl)-pipérazine, 1-(4-hydroxybutyl)-4-(m-méthylbenzyl)-pipérazine.