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La présente invention est relative aux stéroïdes et, plus parti- culiérement, à de nouveaux procédés pour la production de dérivés 21-phos- phatés solubles de 20-céto-21-hydroxy-stéroïdes.
Divers 21-phosphates dihydrogénés et leurs sels de métaux alcalins correspondants, qui possèdent une activité anti-inflammatoire ont été syn- thétisés antérieurement à l'invention. A cause de leur solubilité dans l'eau, les sels de métaux alcalins sont préférables aux composés 21-hydro- xylés insolubles pour un certain nombre d'usages.
Ainsi, les 21-phosphates dihydrogénés solubles sont supérieurs dans les préparations ophtalmiques, parce que les solutions ne sont pas irritantes, alors que les suspensions peuvent causer une certaine irritation. Les sels solubles des esters phosphatés sont également souhaitables pour l'adminis- tration par la bouche, dans les cas où une action rapide est nécessaire.
La présente invention a pour objet principal un procédé simple pour la production des dérivés 21-phosphatés de 20-céto-21-hydroxy-stéroi- deso Cet objet, ainsi que d'autres objets de l'invention, ressortiront de la description suivanteo
Conformément à la présente invention, les esters acides 21-phos- phatés dihydrogénés de 20-céto-21-hydroxy stéroïdes peuvent se préparer par réaction d'un composé 21-halogéné correspondant au 21-hydroxy-stérooïde avec un mélange de phosphate d'argent et d'acide phosphoriqueo La réaction peut vraisemblablement se schématiser comme suit
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Dans cette équation, X désigne un halogène ayant un poids atomique d'au moins 35, c'est-à-dire de l'iode,
du brome ou du chloreo Les monosels et bisels correspondantsde métaux alcalins peuvent se préparer par neutrali- sation du phosphate di-hydrogénéo
Les noyaux A, B et C ne sont pas représentés dans le schéma de réaction donné ci-dessus, parce que les groupes substituants qui sont pré- sents sur ces noyaux n'affectent pas le déroulement de la réaction et ne subissent pas, en général, de changement pendant la réactiono Des substituants non montrés, en particulier un groupe 17-alpha-hydroxyle, peuvent être présents sur le noyau Do
Le procédé suivant la présente invention présente une valeur spéciale pour la production des 21-phosphates de composés 3,20-dicéto-21- hydroxy prégnéniques, en particulier des 3,20-dicéto-21-hydrxoy-4-prégnè nes et 3,20-cétp-21-hydroxy-1,4-prégnadiënes.
En particulier, des phos- phates précieux, qui peuvent être préparés conformément à la présente invention, sont ceux correspondant aux 20-céto-21-hydroxy stéroïdes de formule générale
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et les composés 1-déhydrogénés correspondants, dans lesquels R1 est de l'hydrogène, du fluor ou du chlore, R2 est de l'hydrogène (H) , un radical ss-hydroxyle (H), ou un groupe céto (0=), et R3 est de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle. Toutefois, la présente invention est également applicable à des composés 3,20-dicéto-21-hydroxy-prégnéniques, comportant des substituants et des liaisons non saturées autres que ceux montrés plus haut.
Parmi les 21-phosphates dihydrogénés importants de 21-hydroxy- stéroïdes qui peuvent être préparés conformément à la présente invention, on peut citer les 21-phosphates dihydrogénés de cortisone, hydrocortisone, prednisone (1,4-prégnadiène-3,11,20-trione-17Ó, 21-diol), prednisolo- ne (1,4-prégnadiène-3,20-dione-11 ss, 17 Ó, 21-triol), 4-prégnène-3,20dione-17 Ó ,21-diol, 9 Ó -fludrocortisone, et corticostarone.
Pour préparer les 21-phosphates dihydrogénés, le composé 21-halogéné corres- pondant est mis en réaction avec un mélange de phosphate d'argent et d'aci- de phosphoriqueo Bien que les composés 21-iodés soient préférés à cette fin, le substituant 21-halogène peut être n'importe quel halogène ayant un poids atomique supérieur à 35, c'est-à-dire que ce substituant peut être de l'iode, du brome ou du chlore.
Le mélange de phosphate d'argent et d'acide phosphorique utilisé dans le procédé suivant la présente invention contient, de préférence, en- viron 2 moles d'acide phosphorique par mole de phosphate triargentique jau- . ne. Un léger excès d'acide phosphorique par rapport à cette quantité est avantageux, bien qu'une quantité inférieure d'acide phosphorique soit éga- lement utilisableo Comme acide phosphorique on préfère utiliser de l'acide phosphorique concentré, par exemple à 85% ou 100%. Ce mélange de phosphate d'argent et d'acide phosphorique peut être considéré comme l'équivalent de phosphate d'argent dihydrogéné, AgH PO dansla réaction selon la présente invention.
Le mélange de phosphate d'argent et d'acide phosphorique et le 21-halo-stéroide peuvent être mélangés sensiblement en même temps au moment du déclenchement de la réaction. On peut aussi mélanger d'avance le phosphate d'argent et l'acide phosphoriqueo En pratique, il est préférable de mélanger intimement du phosphate d'argent finement divisé et de l'acide phosphorique, de manière à obtenir une bonne dispersion. Un procédé de production du phosphate d'argent dihydrogéné est décrit dans la littérature.
La réaction suivant la présente invention s'exécute le plus fa- cilement au sein d'un solvant organique inerte. L'acétonitrile s'est révé- lé être un solvant particulièrement avantageux, bien que divers autres sol- vants tels que diéthyl éther, 1,4-dioxane, tétrahydrofurane, acétone, et diméthyl sulfone puissent également être' utiliséso
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La température et la durée de réaction ne sont pas critiques, bien que la durée de la réaction soit évidemment accélérée à mesure que la température est augmentée. La réaction peut avantageusement être exé- cutée à la température du reflux.
La durée de la réaction peut varier grandemento Lorsqu'on exécute la réaction, par exemple, dans de l'acéto- nitrile à la température du reflux,une durée de réaction de 1 1/4 heure s'est révélée suffisante, tandus qu'une durée de réaction de 3 heures s'est également révélée satisfaisanteo Des durées de réaction plus courtes et plus longues sont également permises.
Lorsque la réaction est terminée, le 21-phosphate est récupéré, soit sous forme d'acide libre, c'est-à-dire sur forme de phosphate dihy- drogéné, soit sous forme du mono- ou bi-sel d'un métal alcaline Divers mdes opératoires peuvent être utilisés pour la récupération du composée Un mode opératoire qui s'est révélé approprié consiste à diluer les pro- duits de réaction avec de l'eau, à chasser le solvant organique par dis- tillation sous vide et à traiter ensuite la solution aqueuse restante, de manière à récupérer le phosphate désiré. Ceci peut se faire par exemple, en élevant le pH jusque dans la gamme allant de 4 à 11 et, de préférence, de 6 à 10, en ajoutant soit une base de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium, ou un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de sodium.
Ceci convertit l'acide libre de stéroïde insoluble dans l'eau en phosphate de stéroïde soluble dans l'eau, tandis qu'en même temps l'excès d'argent est précipité sous forme de phosphate triargentique. La matière insoluble peut être séparée par filtrationo Le phosphate du stéroïde peut être ré- cupéré de la solution aqueuse par séchage par congélation et par extrac- tion de la matière solide anhydre restante à l'aide d'un solvant organique approprié, tel que le méthanol anhydre. L'extrait méthanolique du 21-phos- phate peut alors être obtenu 'sous forme d'acide libre par acidification à l'aide d'un acide minéral fort ou, de préférence, par contact avec une résine échangeuse de cations sous sa forme hydrogène.
L'emploi d'une ré- sine échangeuse d'ions est préférable à l'emploi d'acides minéraux cou- rants, parce que cet emploi permet d'éviter la contamination par des sels inorganiqueso Le 21-phosphate acide libre est alors élué et, si on le dési- re, concentré, après quoi il est précipité par l'addition d'un liquide non polaire approprié, tel que l'éther diéthylique ou l'acétate d'éthyle.
Le 21-phosphate dihydroge à résultant peut être utilisé comme tel dans des compositions pharmaceutiques au peut être converti en sels désiréso Comme agents de neutralisation appropriés, on peut citer l'hydroxyde de sodium, le méthoxyde de sodium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de po- tassium, l'hydroxyde d'ammonium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de baryum et analogueso Les phosphates monosodiques de stéroïdes peuvent se préparer par neutralisation de l'acide libre jusqu'à un pH inférieur à 7, tandis que les phosphates disodiques peuvent se préparer par neutralisa- tion jusqu'à un pH supérieur à 7, de préférence de 9 à 10
Les phosphates de stéroïdes peuvent également être récupérés di- rectement de l'extrait de la matière séchée par congélation.
Dans ce cas, l'acidification de l'extrait est omise et le sel est récupéré de l'extrait par tous moyens désirés, par exemple par évaporation ou addition d'un non-solvant, tel que l'éther, suivie d'une filtrationo Une autre variante encore consiste à récupérer le sel des produits de réaction neutralisés qui se trouvent dans la phase aqueuse, en éliminant les matières insolubles par addition d'un liquide non polaire, tel que l'éther, à la phase aqueuse, et en récupérant le précipitée
Les 21-dihydrogène phosphates de stéroïdes peuvent être caracté- risés comme les diméthyl esters correspondants, notamment le 21-diméthyl
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phosphate de 4-prégnène-17o( -01-3,11,20-trione(diméthyl phosphate de cor-
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tisone), le 21-diméthyl-phosphate de Q.-prégnène-11 B,
17o( -diol-3iao - dione (diméthyl phosphate d'hydrocortisone), le 21-diméthyl phosphate de l,°-prégnadiène-17o(-0l-3,11,20-trione (diméthyl phosphate de prednisone), le 21-diméthyl-phosphate de 1.4-pr6gnadiène-11 , 17o( -diol-3,20-dione (diméthyl phosphate de prednisolone), le 21-diméthyl phosphate de 90( - fluoro-4-prégnène-17o( -01-3,11,20-trione (diméthyl phosphate de 90 - fluorocortisone), le 21-diméthyl-phosphate de 90( -fluoro-4-prégnène-ll B, 17 e -diol-3,20-dione (diméthyl phosphate de 90( -fluorohydrocortisone)9 le 21-diméthyl-phosphate de 90( -fluoro-l,4-prégnadiène- 170(-01-3elle2O- trione (diméthyl phosphate de 9Ó -fluoro-prednisone ), et le 21-diméthyl-
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phosphate de 90( -fluoro-l,4-prégnadiène-ll R 9, 17 -01-3,20-dione (diméthyl phosphate de 9Ó -fluoroprednisolone).
Les esters diméthyliques constituent de nouveaux composés, qui peuvent être préparés par réaction du 21-phosphate dihydrogéné correspon-
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dant avec du diazom6thane. Une solution de diazométhane dissous dans un solvant approprié, tel que l'éther diéthylique, est ajoutées lentement, en agitant, à une solution du 21-phosphate dihydrogéné dans un solvant ap- proprié tel que le méthanol, jusqu'à ce que la solution acquière une tein- te jaune persistante, ce qui indique qu'il ne subsiste plus de diazométha-
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ne n'ayant pas réagio L'ester diméthyliclue est alors récupéré par des ' moyens classiques, par exemple par évaporation des solvants.
L'invention sera décrite davantage dans les exemples suivants : EXEMPLE I
On prépare du phosphate dihydrogéné d'argent par réaction de
32 g. de phosphate triargentique avec 10 ml d'acide phosphorique à 100% en agitant vigoureusement dans un ballon d'un litre à trois tubulures et à fond rond.Le phosphate d'argent dihydrogéné est lavé avec deux fractions d'éther diéthylique, qui peuvent être séparées par décantation, de façon à éliminer une certaine proportion de l'acide phosphoriqueo Environ 200 ml d'acétonitrile sont ajoutés pour recouvrir le phosphate d'argent di- hydrogéné et le mélange est chauffé à la température du reflux.
A ce mo-
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ment, 20 go de 21-iodo-21-désoxycortîsone (21-iodo-4-prégnêne-17o( -ol-3, 11,20-trione) sont ajoutés et le mélange est chauffé au reflux dans une at- mosphère d'azote en agitant pendant 75 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi en l'espace d'environ 1 heure jusqu'à température am- biante. On ajoute ensuite 200 g d'eau glacée et on chasse l'acétonitrile sous vide à une température inférieure à 25 00 Le pH de la suspension aqueuse résultante est ajusté à 6,4 par addition de 23 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Il se forme un précipité qui est séparé par filtration. Le précipité est lavé à l'eau jusqu'à ce que l'on ne détecte plus de matière absorbant les rayons ultra-violets dans l'eau de lavage.
Le filtrat et l'eau de lavage sont combinés et séchés par con- gélation, ce qui permet de séparer une matière solide de l'eau. La matière solide est triturée avec un total de 770 ml de méthanol en sept portionso La matière insoluble dans le méthanol est séparée par filtration. Le fil- trat est alors concentré sous vide jusqu'à 200 ml et amené à passer à tra- vers une colonne contenant 60 g d'une résine échangeuse de cations ("IR-120") sous sa forme hydrogèneo La colonne est lavée avec du méthanol, jusqu'à ce que les liqueurs de lavage ne contiennent plus de matières absor- bant les rayons ultra-violets. L'éluat et les liqueurs de lavage combinés sont concentrés jusqu'à un volume de 15 ml., après quoi 150 ml d'éther sont ajoutés.
Le précipité qui se forme est récupéré par filtration, lavé à l'éther et séché pendant environ 16 heures dans un dessicateur.
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La matière solide récupérée est du 21-phosphate dihydrogéné de cortisone. Le produit recristallisé a les propriétés analytiques suivantes :
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Calculé pour G2IH2908p 0 = 57,26%; H = 6,63 %; P - 7,04%; trouvé C = 57,44%; H = 6,66 µÉ; P' = 6, 74 ; MeOH = 238 mu, E = 15,200, E % e = 333 (corrigé, 337); à H20 - 244 mu , E = 15,900, E % H20 = 348 (corrigé, 352); ]tj ±2 + 178 ..
L'ester diméthylique du 21-phosphate dihydrogéné de cortisone se prépare comme suit : 0,500 g de 21-phosphate dihydrogéné de cortisone est dissous dans 7 ml; de méthanol et la solution est filtrée pour éli- miner toute matière insoluble. Au filtrat on ajoute lentement, en agitant, un léger excès de diazométhane en solution dans de l'éther. L'addition de diazométhane est poursuivie jusqu'à ce que la coloration jaune de la solu- tion de phosphate persiste au moins pendant 2 minutes. L'excès de diazomé- thane est décomposé par addition d'une goutte d'acide acétique. La solu- tion est alors concentrée sous vide pour éliminer le méthanol et l'éther et le produit solide est récupéré. par filtration. Ce produit solide est alors lavé successivement avec du méthanol et avec de l'éther.
Le produit solide, qui est du 21-diméthyl-phosphate de cortisone, est insoluble dans
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l'eau; PeFo 228,5 à 230,5 (décomposition); MEOH = 238 m u, E = 15 600 max. m/yu,E=
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Analyse : Calculé pour C 23H3308P : C = 58,97 %; H = 7,10 %; Trouvé : C = 59,18 %; H = 7,08 %
EXEMPLE 2
On suit le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est qu'une
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quantité équivalente (l8,0 po) de 21-bromo-4-prégnène-170 -ol-3,11,20- trione est employée à la place de la 21-iodo-4-prégnène-17cbf, -0l-3,11,20- trione. Le produit récupéré est du 21-dihydrogéno phosphate de cortisone.
EXEMPLE 3
On suit le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est qu'une
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quantité équivalente (16,2 g) de 21-chloro-4-prégnène-17o( -ol-3,11,20- trione est utilisée au lieu de la 21-iodo.q.-prégnène-17 -ol-3,11,20- trione. On obtient du 21-dihydrogéno phosphate de cortisone.
EXEMPLE 4
On suit le mode opératoire de l'exemple 1 jusqu'au moment du séchage par congélation, si ce n'est que 4,0 g de 21-iodo-4-prégnène
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-11 ,170( -diol-3,20-dione (2liodo-21-désoxy-hydrocortisone) sont mis en réaction avec du phosphate dihydrogéné d'argent qui a été préparé par réaction de 5,3 ml d'acide phosphorique à 85% avec 12,8 g de phos- phate triargentique dans un flacon de Morton d'une capacité de 250 ml.
Le phosphate d'argent dihydrogéné est recouvert de 40 ml. d'acétonitrile et un volume équivalent d'eau est ajouté après chauffage au reflux. Après élimination de l'acétonitrile, le pH de la suspension aqueuse est ajusté à 6,8 avec 39 ml. d'une solution 2,5 N d'hydroxyde de sodiumo
La solution aqueuse est séchée par congélation et extraite avec du méthanol de la manière décrite dans l'exemple 1, le pH de la partie soluble dans le méthanol étant ajusté à 9,65 par addition de méthoxyde de sodium dissous dans du méthanol. On ajoute ensuite de l'éther, de manière à précipiter un produit qui est identifié comme étant le sel di- sodique du 21-phosphate d'hydrocortisone.
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On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, pour préparer du diméthyl phosphate de cortisone, si ce n'est que 1,0 g du sel sodique de 21-phosphate dihydrogéné d'hydrocortisone, dissous dans 35 ml de méthanol, est acidifié par contact avec 3,0 g d'une résine échangeuse de cations ("IR-120") sous sa forme hydrogène pendant une heure. L'éluat est concentré jusqu'à siccité. La matière solide obtenue, à savoir le 21phosphate dihydrogéné d'hydrocortisone, est alors convertie en 21-diméthylphosphate d'hydrocortisone, de la manière décrite dans l'exemple 1.
Le diméthyl phosphate d'hydrocortisone ainsi obtenu est purifié par dissolution dans approximativement 10 ml de méthanol anhydre, par addition de 225 mg de charbon de bois décolorant, par agitation pendant 30 minutes, par filtration et lavage du gâteau de filtration, par concentration du filtrat jusqu'à un petit volume et par récupération du diméthyl phosphate d'hydrocortisone purifié qui précipitée P.F. 219 à 221 C.; @ MeOH= 241 m/u, max E = 15,800. Analyse : Calculé pour C23H35O8P; C = 58,71 %; H = 7,50 %; Trouvé : C 58,29 %; H 7,55 %.
EXEMPLE 5 On suit le mode opératoire de l'exemple 1, sauf dans la mesure indiquée ci-après 0 De. phosphate dihydrogéné d'argent préparé par réaction de 6,0 ml d'acide phosphorique à 100 % avec 19,2 g de phosphate triargentique et recouvert de 40 mlo d'acétronitrile est mis en réaction avec 5,8 g de 21-iodo-l,4-prégnadiène-17o( -01-3,11,20-trione. 40 ml d'eau sont ajoutés après reflux. Après élimination de l'acétonitrile, le pH de la suspension aqueuse est ajusté à 10 à l'aide d'une solution à 30% d'hydroxyde de sodium. Après séchage par congélation, deux fractions de 50 ml de méthanol sont utilisées pour extraire la matière solide blanche et l'on fait passer le concentrat à travers une colonne contenant 17 g d'une résine échangeuse d'ions ("IR-120") sous sa forme hydrogène.
La matière solide qui est récupérée est du 21-phosphate dihydrogéné de prednisone.
La matière est séchée pendant 16 heures environ sous un vide élevé avant d'être analyséeo La recristallisation fournit une matière pure ayant les propriétés analytiques suivantes : Calculé pour C21H27O8P: P = 7,07 %; Trouvé :P = 6,95 %. P.F. 1800 à 1820 C. (décomposition) max. =239m/u ;E%=349. max. 239 m/ra.; J.!J7():: 3490 EXEMPLE 6 On suit le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est que 9,65 g de 21-iodo-1,4-prégnadiène-11 ss,17Ó- diol-3,20-dione (21-iodo- 21-désoxyprédnisolone) sont mis en réaction avec du phosphate d'argent dihydrogéné recouvert de 100 ml d'acétronitrile. Après chauffage au reflux, 100 ml d'eau glacée sont ajoutés. Le pH de la suspension aqueuse après élimination de l'acétonitrile est ajusté à 6,5 par addition d'une solution saturée de carbonate de sodium.
Après l'extraction de la matière solide blanche séchée par congélation à l'aide de méthanol, l'extrait est agité pendant 2 heures avec 4 g d'une résine échangeuse d'ions ("IR-120") sous sa forme hydrogène. La résine est séparée par filtration. Le filtrat est concentré jusqu'à environ 50 ml et, après addition d'acétate d'éthyle, la solution est concentrée jusqu'à siccité. Le produit obtenu est l'acide libre, à savoir le 21-phosphate dihydrogéné de prednisolone.
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Le procédé pour convertir le 21-phosphate dihydrogéné de cortisone en ester diméthylique correspondant décrit dans l'exemple 1 est suivi, si ce n'est que 220 mg de 21-phosphate dihydrogéné de prednisolone sont convertis en 21-diméthyl phosphate de prednisolone; P.F. 221 à 222 C., max =242,5m/u,E=15,100. Analyse : Calculé pour C23H33O8P:C= max. 23 33 58,97 %; H = 7,la %; P = 6,83 %; trouvé : C= 59,02 %; H = 6,88 %; P = 6,40 %.
EXEMPLE 7 On suit le mode opératoire de l'exemple 1 jusqu'au moment du passage de la solution méthanolique de la matière désirée à travers la résine échangeuse d'ions ("IR-120"), si ce n'est que la réaction est exécutée entre 2,0 g de 21-iodo-21-désoxy-prednisolone et du phosphate d'argent dihydrogéné préparé par réaction de 2 ml d'acide phosphorique à 100 % avec 6,4 g de phosphate triargentique et recouvert de 20 ml d'acétonitrile.
Après avoir chassé l'acétonitrile, la suspension aqueuse restante est amenée à un pH de 9,65 par addition de 25,1 ml d'une solution de 2,5 N d'hydroxyde de sodium.
Une fraction de 2 ml de l'éluat et des liqueurs de lavage combinés provenant de la résine échangeuse d'ions est diluée avec 5,5 ml de méthanol et 7,5 ml d'eau. La solution aqueuse alcoolique résultante est ajustée à un pH de 5.2 par addition de 0,17 ml d'une solution méthanolique à 0,5 % de méthoxyde de sodium. Sur cette base, 13,43 ml de la solution méthanolique de méthoxyde de sodium sont ajoutés aux 159 ml restants de l'éluat. La solution est concentrée sous vide jusqu'à environ 10 ml et le concentrat est traité avec 100 ml d'éther anhydre en agitant.
Ceci donne lieu à la précipitation d'une matière solide, qui est identifiée comme étant le sel monosodique du 21-phosphore de prednisolonea EXEMPLE 8 On suit le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est que 2,08 g de 21-iodo-21-désoxy-9Ó -fluorohydrocortisone 9Ó -fluoro-21-iodo-4prégnène-11 ss, 17Ó -diol-320-dione) sont mis en réaction avec du phosphate d'hydrogéné d'argent préparé à partir de 6,4 g de phosphate triargentique et 2 ml d'acide phosphorique à 100 % et recouvert de 55 ml d'acétonitrile. En raison de la faible solubilité de la 90 -fluoro-21-iodo-hydrocortisone dans l'acétonitrile, 10 ml d'acétone sont ajoutés après 10 minutes de chauffage au reflux et ce chauffage au reflux est repris pendant une période de 75 minuteso Le mélange de réaction froid est dilué avec 30 ml d'eau glacée, après élimination de l'acétonitrile et de l'acétone.
Le pH est ajusté à environ 10 à l'aide d'une solution 2,5 N d'hydroxyde de sodiumo On suit alors le mode opératoire de l'exemple 1 pour traitement de la matière avec une résine échangeuse d'ions et pour le lavage de la colonne de résine avec du méthanol. Les liqueurs de lavage et l'éluat combinés sont évaporés jusqu'à siccité et la'matière solide résiduaire est cristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique, Le composé recristallisé est l'acide libre, à savoir, le 21-phosphate dihydrogéné de 9Ó -fluorohydrocortisone; P.F. 152 'à 155 Co (décomposition); /\ H2O= 244mu. E = 16,610; E%= 356 ; MeOH maze max. = 238 mu, E = 15,810, E % = 344. Analyse s Calculé s C = 54,73 %; H = 6,57%; P = 6,73%; trouvé C = 54,69%; H = 6,72%; P = 6,69%.
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Le mode opératoire pour convertir le 21-phosphate dihydrogéné de cortisone en ester diméthylique correspondant décrit dans l'exemple 1 est suivi, si ce n'est que l'on convertit 1,67 g de 21-phosphate dihydro-
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géné de 9o{-fluorobydrocortisone en 21-diméthyl phosphate de 9oµ -fluoro- hydrocortisone par réaction avec du diazométhane suivie d'une évaporation jusqu'à siccité. Les propriétés du produit sont les suivantes : P.F 152
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1550 (décomposition); E20 = 244 E = 16,610.
Analyse 155 'P ' mo H20 244 !9U, 16,610e Analyse Calculé pour C23H34O8FP:C = 56,55 %; H = 7,02 %; P = 6,34%; trouvé:C = 54,69%; H = 6,72 %; P = 6, 69 % EXEMPLE
On suit le mode opératoire de l'exemple 8, si ce n'est qu'on utilise de la 9Ó -chloro-21-iodo-4-prégnène-11 ss, 17Ó -diol-3,20-dione comme stéroïde. Le produit récupéré et le 21-phosphate dihydrogéné de 9Ó -ohlorohydrocortisone.
EXEMPLE 10
On suit le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est qu'on
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fait réagir 19,4 g de 21-iodo-4-prégnène-3,ll,20-trione avec du phosphate dihydrogéné d'argent produit par réaction de 32 g de phosphate triargen- tique avec 12 ml d'acide phosphorique à 85 %. Le produit récupéré est le 21-phosphate d'hydrogéné de 4-prégnène-3,11,20-trione (21-phosphate dihy- drogéné de corticostérone).
Les composés 21-chlorés et 21-bromés peuvent être substitués aux composés 21-iodés correspondants dans le mode opératoire de l'un quelconque des exemples précédents. Ainsi, on peut faire réagir de la
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21-chloro-Q.-prégnène-11,17( -01-3,20 dione avec le mélange de phosphate d'argent et d'acide phosphorique, de manière à produire du 21-phosphate dihydrogéné d'hydrocortisone et du chlorure d argenta La réaction de 21- bromo-4-prégnène, 17 Ó -01-3,20-dione pour produire du 21-phosphate dihydrogéné de cortisone est similaire, si ce n'est qu'il se forme du bro- mure d'argenta
REVENDICATIONS.
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