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"PROCEDE DE FABRICATION DE PRODUITS D'OXYDATION DE
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Là SERIE DU DIYB+HiL-OKLOPBIIiAWOBOLYEYDR09HEfiIIiXIWD".
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On sait qu'on obtient des odt0nes nucléaires plu- sieurs noyaux, substituerai, saturées ou non saturées, lors- qu'on traite aveo des oxydants les stérines ou les acides biliaires ainsi que leurs dérivés et leurs produits de dégra- dation, à noyaux saturés ou non saturés, dont les groupes hydroxyles secondaires fixés aux noyaux, en partioulier ceux fixés en position 3, sont protégés temporairement par substi- tution, et dont les liaisons doubles des noyaux sont également protégées temporairement contre l'oxydation,
qu'on sépare les oétones polynucléaires contenues dans les produits d'oxy-
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dation nautresf non volatils> et qu'on rotransforme les groupes éthers-sels ou les groupes analogues éventuellement
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p?aen'!?)3 en groupes hydroxyles.
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On a déjà aussi obtenu, des composés de la série du cyclopentanopolyhydrophénanthrène dont la chaîne latérale a été partiellement ou complètement dégradée par oxydation, en faisant agir des oxydants sur les stérines ou les acides biliaires ainsi que sur leurs dérives, leurs .produits de dé- gradation ou de transformation contenant des groupes hydro- xyles secondaires libres ou des groupes carbonyles nucléaires,, en particulier en position 3.
La demanderesse a fait l'observation surprenante qu'on peut également obtenir des produits d'oxydation de la série du diméthyl-oyolopentanopolyhdrophénanthrène. -lorsqu'on traite avec des oxydants tels que l'acide chroniqueles per- manganates, les peroxydes, les plomb-tétracyles et les oxy- dants analogues, les composés de Qette série qui portent en position 17 n'importe quelle chaîne latérale, et dont 1 es noyaux A et B ne soutiennent que des doubles liaisons et/ou des groupes hydroxyles tertiaires libres ou substitués, le cas échéant en protégeant temporairement les doubles liaisons nucléaires,
ou lorsqu'on effectue l'oxydation par voie électro- lytique et/ou aveo de l'oxygène,'en présence de composés ser- vaut de transporteurs d'oxygène, tels que le peroxyde de plomb ou 1-'acide vanadique, et qu'on sépara du mélange réac- tionnel les produits d'oxydation non volatils, formés par oxydation partielle ou compète de la chaîne latérale.
On peut ajouter le cas échéant d'autres catalyseurs d'oxydation, tels 'que les halogènes ou les acides inorganiques forts, .par exemple l'acide sulfurique ou l'acide perchlorique, au mélan- ge d'oxydation. On peut protéger temporairement: les doubles liaisons nucléaires par exemple par addition d'halogènes ou
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d'acides halogènehydriques.
Lorsque l'oxydation a eu lieu, pour rétablir les doubles disons, on fait agir sur les produits d'oxydation, dans n'importe quelle phase de purifi- cation,' des agents susceptibles de détacher des halogènes ou des acides halogènehydriques. par exemple d'une part de la poudre de zinc et de l'acide acétique,, de la poudre de zinc et du méthanol, des iodures alcalins ou de 1'hydrogène activé catalytiquement, d'autre part des bases tertiaires telles que la pyridine, la diméthylaniline, ainsi que des sels de l'acide carbonique ou des alcalis.
On peut aussi renoncer à protéger les doubles liaisons nucléaireso Dans ce cas, à côté de l'oxydation de la chaîne latérale, l'oxy- gène se fixe aussi aux noyaux A et/ou B Lorsqu'on emploie par exemple l'acide chromique comme oxydant;, on obtient ainsi des composés dont ces noyaux A et/ou B contiennent des grou- pements cétoniques avec les doubles liaisons en position a-ss.
Pour séparer du mélange d'oxydation les acides carbo- xyliques formés par dégradation partielle des chaînes latéra- les,dont le groupe carboxylique est fixé à une chaîne laté- râle ou à la place de la chaîne latérale primitive, on traite ce mélange par exemple avec des substances alcalines de façon à former les sels alcalins des acides qu'on isole, puis on met en liberté les acides et les purifie en les re- transformant le cas échéant en leurs sels et/ou en les re- cristallisant, en formant leurs éthers-sels, leurs amides, ainsi qu'en, les soumettant à un traitement fractionné appro- prié, par exemple à une estérification suivie de saponifica- tion des éthers-sels, ou par sublimation, adsorption et par des procédés analogues.
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Après avoir éliminé les composants facilement vola- tils et les composants acides du mélange d'oxydation., les
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composés car'bony1iquea neutres' non volatile aldéhydes et oétones,formes par dégradation partielle ou complète de la chaîne latérale des stéroïdes sont séparas les uns des autres par des procédés de séparation physiques et/ ou chimiques, par exemple en employant des réactifs des cétones ou par cristal- lisation et/ou adsorption fractionnée, par sublimation sous
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vide très poussé, etc.
Oomme réactifs de composes cétoniquesg on emploiera avantageusement llbydrazînee l'hydroxylamine ou leurs dérivés, tels que la semicarbaside, la thiosemioarba- vide, 1 t aminoguanid:Lue, la phénylhydrazins, les aoyihydrazi- nes portant des groupes neutres ou basiques, par exemple le chlorure de la triméthylamino-aoétylhydraine.
puis le bisul- fite de soc.m3 eto, Pour séparer les différents composas o.rïony3.gmQa homologues, il peut être aussi avantageux de n'effectuer quune réaction partielle avec les réactifs de oomposés carbonyliquas quie à côte du groupe susceptible de réagir avec les groupes oarbonyliques, contient encore des groupes susceptibles de former des sels ou susceptibles
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d'être tBsxixfôno1és en groupa de ce genre, et/ou de scinder graduellement les produits de condensation ainsi formes. On peut naturellement aussi combiner ces mode$ de séparation les uns aveo les autres.
Lorsqu'on a oxydé les produits initiaux non saturés, par exemple aveo de l'acide chronique, on peut également
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séparer les uns des autres les composes polyoarbany11quea formés, ainsi que des composés monocembonyllques, des produite exempts de groupes carbonyles et des produits acides, par
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exemple par les méthodes indiquées ci-dessus en elles-mémos connues.
@ Les produits initiaux qu'on soumettra. à l'oxydation
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dégradante sont par exemple les A-, 2 ô.... 4 ou X-cholestènest -00prostènesp -oitostênest -steta=diènee9 les acides choléniques oorrespondante ou leurs homologues ou le cholestane-5-o1t le ooprostane-5-ol, le aitostane-5-ol, le stigmastène-5-o1 les acides 5-oxy=oholaniques, leurs homo- logues ou aussi les éthers-oxydes et éthers-sels correapon- dants9 notnmmerat avec les acides halogènenydr1QUsso Les dé- rivée et les produits de transformation de ces corps peuvent
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également 8tre employés, par exemple les éthers-sels ou les amides des aoides, ou les composes dont le groupe oarboxy1i- que est remplacé par un groupe oarbinoliqua. On peut aussi employer n'importe quel stéréoiaomère des composas ci-desous.
Ces produits initiaux sont connus ou peuvent être obtenus par
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deaproeds en eux=mêmes connus, Il va de soi qu'on peut aussi employé? comme produits initiaux des mélanges de différentes stérines ou de différents acides biliaires possédant des doubles liaisons nucléaires ou des groupes hydroxyles tertiai-
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res fixés aux noyaus:;
, pourvu qu'ils contlerment les une et les autres le mâme squelette et les mêmes snbsùitvantsg on pourra également employer les produits de dégradation des stérines et des séides biliaires, tels qu'on les obtient par exemple selon le prooédé de la présente invention par une dégradation partielle des chaînes latérales Lorsqu"on part de composas non saturés par exemple
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de oholestènea et qu'on protège temporairement le.
double liaison, on obtient les produits non saturés de la présente invention, par exemple les androstène=17...ones, les prégabne- 20-ones, les noqraholestènê-25-one>, les nooe-aholesténe-20-
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ones, les acides oholéniquea, nor-<kholdniq aef3o bienor-oholé- niques, éthio-oholéniquesa Lorsqu'on opère sans protéger tem- pora.1rement la double liaison on peut aussi obtenir lelie dioëtones et les acides cétooarboxyliqu8s correspondants,, par exemple les rastaecioes, les prégnénediones et les acides oto-éth1o.,.oholéniqueso Lorsqu'on part par contre de composes possédant des groupes hydroxyles tertiaires libres ou substltuée, par exemple de oholestane-*5" olt de 5mai7.ar ou 5 brnm-chalEStane, on obtient les produits de substitution oorrespo.do2ts, par exemple de la série de 1 androetan, du prégnane, du noroholestane,
de l'aldéhyde bisnor-oholanique, des acides oholanique et ét33omoDaon9.aea On peut également transforaier ensuite ces produits substitua le cas échéant après les avoir fait réagir avec des agents de réostéritica- cati.on et/ou d'hydrolyse, en composes non satures dans les noyaux A ou B, par l'action d'agents susceptibles de scinder de l'eau, des acides ou des alcools.
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Le nouveau proogaé de la présente invention donne en rendement beaucoup meilleur les produits d'oxydation qui se forment par dégradation partielle ou complète des chaînes latérales, que lorsqu'on part de composes aux noyaux A et B desquels se trouvent fixes des groupes hydroxyles secondaires
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ou des groupes cétoniques, comme'c'est le cas par les procède connus mentionnas à .Q,x.t:oduet3oo
Les exemples suivants illustrent la présente inven- tien sans toutefois la limiter. Sauf mention spéciale les parties indiquées s'entendent en poids.
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Exemple 1
On ajoute peu à peu, en 4 heures, 1,4 partie de trio- xyde de chrome dissous dans de l'acide acétique à 90%. en re- muant énergiquement, à 20 , à 1 partie de 5-chlorcholestane dans 30 parties d'acide acétique glacial. On remue encore 24 heures à cette température,, détruit l'excès d'acide chro- mique en ajoutant du méthanol, puis concentre fortement la solution dans le vide. On dilue le résidu avec de l'eau, puis on distille avec de la vapeur d'eau, dans le vide, pen- dant 1 heure.
On extrait jusqu'à épuisement aveo de l'éther et lave la solution éthérée plusieurs fois, tout d'abord avec de l'acide suif unique à 10%, puis avec une solution normale de carbonate de sodium et enfin avec de l'eau* Lorsque on lave avec la solution de carbonate de sodium, il se sépare des sels de sodium difficilement solubles, desquels on peut retirer l'acide 5-chlor-cholanique de formule I en les traitant à plusieurs reprises par un aoide puis par une solution alcaline, ainsi qu'en opérant des purifications au moyen d'acide acétique ou d'acétone. Des exux-mères obtenues,
on peut retirer une faible quantité d'acide 5-ohlor-éthio- cholanique de formule II :
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Après avoir évaporé la solution éthérée, on remue le résidu avec de l'alcool méthylique et récupère ainsi la plus grande partie du produit initial inchangé. On concentra la
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filtrat alcoolique et reprend le résidu dans de l'alcool. On fait réagir la solution ainsi obtenue, de manière connue, avec le chlorure de pyridinium de l'hydrazide de l'acide
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acétique.
Après avoir séparé les composas non oarbot1yliquas, on soumet le mélange des hydrazones formées, solubles dans l'eau, à une scission fractionnée, en extrayant les cétones mises en liberté à chacune des concentrations en ions-hydro- gènes de l'agent de soission employé.
On arrive ainsi, le cas échéant en effectuant également des sublimations frao- tionnées sous un vide poussé, à isoler la 5-ohlor-androstane-
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17-one de formule III, la 5-ohlor-prégnane-20+one de formule IV, la 5goh.o nor-aholestaue20-ono de formule V et la 5-ohlor-nor-cholestane-25-one de formule VI : --
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Au lieu d'employer le sel d'une aoétylhydrazine à substituants basiques, on peut aussi bien employer d'autres réactifs de groupes cétoniques,par exemple l'acétate de
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sémicarbazide. 'on peut aussi employer ian autre mode de sépa- ration ou de purification. par exemple la cristallisation ou la sublimation fractionnée.
Lorsqu.on oxyde de manière analogue par exemple le
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5-ohlor-sitostane ou le 5-ohlor..stigme,sténe, on obtient les cernes composes. On peut transformer ces composés en composés correspondants non saturés, par l'action d'agents susoepti-
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bles de scinder les aa3.d.e halogènehydriquea.
Lorsqu'on emploie par contre comme produits initiaux
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par exemple le 5-ohole6tane, le 5-oxy-sitostane ou le 5 oxy-stigmatène (qu9on obtient par exemple à partir des oo posés non salera en 405 ou en 5<6, par l'action d'acide per- phtalique ou per-benzoique et hydrogénation oatalyt3que, on obtient les 5-oxydérivés correspondants. On peut transfor- mer ces derniers en oomposés non saturés comwespondante en les traitant avec des agents susoeptibles de scinder de l'eau.
On peut aussi effectuer l'oxydation décrite ci-dessus après avoir ajouté au mélange réaotionnel des halogènes,par exemple du chlore ou du brome, ou après avoir ajouté des acides forts inorganiques par exemple de l'acide sulfurique
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ou de l'aoide pex-cahlor3g,uen ce qui permet d'obtenir dans plusieurs cas des rendements particulièrement bons.
Exemple,2
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On transforme le 4-oholestène en . 0 5d tbromeoho lestène, en ajoutant goutte à goutte une solution de brome dans de l'acide acétique à une solution de 4-cholestène dans de l'acide acétique glacial. On chauffe à 25 1 partie de
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4..5-dibromoholeatène dans 32 parties d'acide acétique glacial, en remuant énergiquement, ajoute peu à peu, en 4 heures, 1. 2 partie de trioxyde de chrome en solution dans l'aoide acétique glacial ou sous forme solide, et remue enoore à
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cette température pendant 16 heures. On détruit ensuite l'excès d'acide chromique en ajoutant du méthanol et concentre fortement la solution dans le vide.
On dilue le résidu avec de l'eau, et le soumet pendant 1 heure à une dis- tillation à la vapeur d'eau dans le vide. On extrait ensuite complètement à l'éther et lave plusieurs fois la solution éthérée,tout d'abord avec de l'acide sulfurique à 10%,puis avec une solution aqueuse, saturée, de bicarbonate de sodium et enfin aveo de l'eau. Après avoir évaporé l'éther de la solution éthérée. on reprend le résidu dans de l'acide acéti-
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que à 95% et remue 6nergiqueme-ali la solution, pendant 10 heu- res, avec de la poudre de zinc, à température ordinaire, pour scinder le brome.
Ensuite on essore, dilue la solution dans l'acide acétique avec beaucoup d'eau, extrait à l'éther et lave la solution éthérée avec de l'eau, puis avec une so-
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lution noraale d 111;y-d:roxyde de sodium, ce qui précipite les sels etc sodium difficilement solubles des acides carboxyliques homologues de formules VII à X :
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acide ,0.4--ChOJ.én.i.q.ue acide t'.a3Ar.aaâ.a.cv
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aoide A 4 -bi enor-..oholé:ni que. acide Ó 4éthio-Oho:
'én1que On les sépare par exemple par transformation fractionnée en éthers-sels méthyliques au moyen de diazométhane et/ou par saponification fractionnée subséquente ou par analyse chroma-'
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mtographiqu6 des éthers-sels mëthyliquos et saponifloatîou.
On lave encore la solu:t;ion 16-thérée avec beaucoup d'eau, la concentre, traite le résidu avec de l'aloool méthy- lique et répare ainsi la plus grande partie du. ¯4-cholestène employa comme produit initiale et dont la chaîne latérale n'a pas été modifiée. On débarrasse le filtrat du dissolvant par évaporation dans le vide et reprend l'huile restante dans un mélange d'éther de pétrole et dE) benzène. On soumet alors
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cette solution à une analyse chiomatogrephique en employant Tm oxyde d'aluminilo standard.
On arrive ainsi à séparer les composés aétol1iques non saturas homologuea de formules XI à XIV
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i4-androstène=11-one ,'-a2a2Ccaxe
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¯4-cholestène-20-one ¯4-cholestène-25-one On peut séparer et isoler ces composés en opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 au moyen alun réactif ce tonique donnant des dérives solubles dans l'eau.
On obtient les mêmes composés en partant de dibromo- sitostène, de dibromostigmasta-diène, etc.. On obtient aussi ces composta en traitant les 5-chloro-dèrivés obtenus selon l'exemple 1 par exemple avec de l'acétate de potassium.
Lorsque on emploie le ¯5-cholestène au lieu du ¯4- cholestèns ou de son dibromure, on obtient les composés correspondants non saturés en position 5.6, en opérant de manière tout à fait analogue.
Exemple 3
On oxyde avec de l'acide chromique 0,7 partie de ¯4-cholestène comme on l'a décrit à l'exemple 2. Après avoir détruit l'excès d'acide chromique, on concentre la so- lution réactionnelle dans le vide et extrait le résidu aveo de l'éther. On retire les composants acides de cet extrait en la traitant avec une solution d'hydroxyde de sodium. De ces composants acides on peut retirer comme on l'a décrit ci-dessus les acides céto-carboxyliques de formules suivantes!
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On secoue ensuite 10 fois la solution éthérée restan- te qui contient les produits neutres, avec de l'acide sulfu- rique à 70%.
Ce qui est essore dissous dans l'éther peut être séparé comme on l'a décrit à l'exemple 2 en composés monocarbonyliques et en produit initial inchangé les extrait aoides contiennent les composta polycarbonyliques. On les précipite en ajoutant de l'eau, puis les extrait avsc de l'éther. On évapore l'éther, puis on traite le résidu, obtenu de manière connue. On le fait réagir par exemple avec le chlorure de triméthylammonium de l'hydrazide de l'acide acétique.
On soumet les hydrazones formées, solubles dans l'eau, à une scission fractionnés. en ajoutant une quantité toujours plus grande d'acide minéral. On obtient ainsi, le cas échéant en effeotuant aussi une purification chromato- graphique et une cristallisation fractionnée. les 4-dicétones homologues de formules XVII à XX;
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Au lieu d'effectuer la séparation des composés dicar- bonyliques au moyen ci/un acide, on peut aussi les séparer en
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passant par les dérivés dicétoniquea très difficilement solu-
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par
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bles, par exemple"les sémicarbazoneso Revenàiva%1@nso
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La présente invention a pour objet
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lo) Un prosédé de préparation de produits d'oxydation a( la série du diméthyl-c-lopentanpolyhydrcphénanthrène, con- aiatant à traiter avec des oxydants les composes de cette séria qui portent en position 3< ;
n'iniporte quelle cha1ne laté- rale et dont les noyaux A. et B 3-ie contiennent que des doubles liaisons et/ou des groupes hrdr:jxy-,-'es tert., air0ss libres ou substitués, le cas éihéa,n+ in ;:.o'zégea%1zt trmporair;moeaù les
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doubles liaisons nucléaires, et à séparer du mélange réac-
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tµ,o'n>1 JL le:# pr?d-ixitx ci" ü::cyd.a1;:l.o', j),)n, 7D]a:!;j le f07.'T11és par dégra--
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dation partielle ou complète de la chaîne' latérale.
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1,3, pré senti? t.T:.vel?:ion éga3.,rùeni- être caractéri- ser par; les points s u ii '4.s IJjt3 1.::"seLlb}v ou i za.-;7 m e n - 2-. On sépare su mélangp X'()9,otj.onnE'1 suivant 1 les acides 0Ell' oxyliques formés d.on;: le g-oupe carboxylique se trouva
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dans la chaîne latérale ou à la place de la chaîne latérale,
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