BE560870A - - Google Patents

Description

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   La présente invention est relative à des stéroïdes et, en particu- lier, à de nouveaux composés ayant une activité analogue à celle de la cortisone. 



   La présente invention concerne un groupe de nouveaux 17 a,21-oxydes de composés prégnéniques ayant une activité anti-inflammatoire analogue à celle de la cortisoneo Ces composés sont les suivants : 
 EMI1.1 
 17 oc,21-oxyda de 9 ce-fluoro-11-/3-hyàtoxy-3,2o-àicéto-prégnène, , , , ,1¯7 ce, 21-oxyde !-de 9 x-fluoro-3,11 , 20-tricëto-4-prégsène, 1 7 a, 21-oxyde de 9 a-fltzrr- 1 3-hydroxy-3, 20-dicéto-1 , 4-préadièae, et 17 a, 21-oxyde de ;lx,fluoro-3,11,20-tricéto-1,4-prégnadiènea Ces composés peuvent être représentés par les formules de structure suivantes 
 EMI1.2 
 dans laquelle R est un groupe céto (0=) ou hydroxyde   #   ). 



  L'activité thérapeutique des 17 ce,21-oxydes suivant la présente invention est surprenante en raison du fait que des composés tels que le 17 a,21-oxy- de de   11/3-hydroxy-3,20-dicéto-4-prégnène   (oxyde d'hydrocortisone) et le 17 ce, 21-oxyde de   3,11,20-tricéto-4-prégnène   (oxyde de cortisone) possèdent une activité cortisonale tellement faible qu'ils sont sans utilité pour ce but. 



  Une propriété très précieuse des composés suivant la présente invention réside dans le fait qu'ils peuvent être administrés à des doses efficaces sans provoquer d'augmentation fâcheuse de la sécrétion des acides gastri- ques chez le patient. 



   Les composés suivant la présente invention peuvent se préparer par réaction des composés 21-halo correspondants, dans lesquels l'atome 21-halo a un poids atomique d'au moins 35 (c'est-à-dire qu'il s'agit de chlore, de brome ou d'iode), avec un sel d'argent, de l'oxyde d'argent ou de l'hydro- xyde d'argent, au sein d'un milieu liquide approprié. Un milieu liquide organique, tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofurane ou l'éther diéthyli- que, est   préféré.   



  La réaction peut être représentée par l'équation suivante : 

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 EMI2.1 
 
Dans cette équation, X représente du chlore, du brome ou de l'iode et Y représente un élément cationique ou un radical ayant une valence   n .   



  Les composés 21-iodo-stéroides sont préférés, bien que les composés 21-chlo- rés et 21-bromés constituent également des réactifs appropriés. 



  Seul le noyau D a été montré dans l'équation susdite, car les substituants sur les noyaux A, B et C restent inchangés et n'affectent pas le déroule- ment de la réaction. 



   Divers sels d'argent peuvent être utilisés pour préparer les 17 Ó, 21-oxydes suivant l'invention. Parmi ces sels d'argent, on peut citer le phosphate d'argent, le sulfate d'argent et le carbonate d'argent. On peut également utiliser de l'oxyde d'argent et de l'hydroxyde d'argent. Du phosphate d'argent peut être mélangé à de l'acide phosphorique pour l'exé- cution de la réaction avec le composé 21-iodo-prégnénique. 



   L'invention sera maintenant décrite, en référence aux exemples suivants : 
EXEMPLE 1.- 
Un mélange de 900 g de phosphate triargentique et de 371 ml d'aci- de phosphorique à 855 est préparé, et 2,8 litres d'acétonitrile sont ajoutés. 
 EMI2.2 
 



  Ensuite 280 g de 9 tx-fluoro-21-iodo-11 J3 1   <x-dihydroxy-3,20-dicéto-4-pré- gnène sont ajoutés, et le mélange est chauffé au reflux pendant 1 1/4 heure. 



  Le mélange est alors admis à se refroidir en 1 heure, et est agité pendant ce temps. 2,8 litres d'eau glacée sont ensuite ajoutés et l'acétonitrile est chassé sous vide à température inférieure à 25 C . 



  Le pH est alors ajusté à 6,8 par addition d'environ 1,4 litre d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse froide à 30% . Le mélange est alors refroidi à une température comprise entre 1 et 10 C et maintenu à cette température pendant environ 16 heures. La matière insoluble dans l'eau est séparée par filtration, puis lavée avec de l'eau jusqu'à ce qu'il ne soit plus détecté de matière absorbant les rayons ultra-violets dans l'eau de lavage. 



  Le gâteau de filtration est alors empâté dans environ 11 litres d'acétone et la bouillie est filtrée pour séparer les substances insolubles dans l'acétone. Le gâteau de filtration est lavé avec de l'acétone, après quoi le filtrat et les liqueurs de lavage combinés sont traités avec 25 g de charbon de bois décolorant. 



  Après avoir séparé le charbon de bois du filtrat, ce dernier est concentré évaporation. 



  On ajoute alors de l'eau et on chasse le restant de l'acétone par distilla- tion. Le composé récupéré est le 17 Ó, 21-oxyde de   9a-fluoro   1/3-hydroxy-3,20   -dicéto-4-prégnéne.   Une portion du produit est recristallisée dans un mé- langé acétone-n-hexane, en sorte¯qu'on obtient l'oxyde pur. ' Cet oxyde se décompose à 236 C; [Ó]D +   192    (dans diméthyl acétamide); 
 EMI2.3 
 z MeOH237 mu E=16,900; \ 3, o/n , 5,5 6, 071it (inflexion) ;6,17/11 max max (dans une huile hydrocarburée). 

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  Analyse :Trouvé:   C=69,18%;     H=7,47%=   
EXEMPLE 20- 
Une quantité équivalente de 9 a-fluoro-21-iodo- 17 a-hydroxy-3,11,   20-tricéto-4-prégnène   est mise en réaction avec un mélange phosphate d'ar- gent-acide phosphorique comme décrit dans l'exemple 1. Le produit récupéré 
 EMI3.1 
 est le 17 a,21-oxyde de soe-fiuoro-3,11, 20-tricéto-4-Prégnène . 



     EXEMPLE   3.- 
Des quantités équivalentes de 9   a-fluoro-21-iodo-11,   17   a-dihydro-   xy-3,20-dicéto-1,4-prégnadiène et d'un mélange de phosphate d'argent et acide phosphorique sont mises en réaction selon le procédé de l'exemple 1. 
 EMI3.2 
 



  On obtient du 17 ce, 21-oxyde de 9a -fluoro-11 i-hydroxy-3, 20-dicéto-1 , 4-pré- gnadiène. 



   EXEMPLE 4,- 
On fait réagir du 9   a-fluoro-21-iodo-17     a-hydroxy-3,11,20-tricéto-     1,4-prégnadiène   avec un mélange phosphate d'argent-acide phosphorique comme décrit dans l'exemple 1. 
 EMI3.3 
 



  On obtient du 17 cx,21-oxyde de ;lx-fluoro-3,11,20-tricêto-1,4-prégnadiène. 



    EXEMPLE   5.- 
 EMI3.4 
 Un mélange de 2, 0 g de 9 cc-fluoro-21-iodo-11 ,1 7 a-dihydroxy-3,20-   dicéto-4-prégnène   et de   550   g de carbonate d'argent fraichement préparé, qui a été séché à 50 C est mis en suspension dans 45 ml. d'acétonitrile et chauffé au reflux en agitant dans une atmosphère d'azote pendant   2 1/4   heures. 



  Le mélange est filtré et le précipité est lavé avec de l'acétonitrile. 



  Le filtrat et les liqueurs de lavage combinés sont concentrés juqu'à un volume d'environ 20 ml et du 17 a,21-oxyde de 9 Ó-fluoro-11ss-hydroxy-3,20- dicéto-4-prégnène brut précipiteo On dissout environ 0,68 g de l'oxyde brut dans 10 ml de chloroforme, on adsor- be sur 20 g d'alumine alcaline et on élue avec 40 ml de chloroforme.- Le chloroforme est éliminé par évaporation et l'oxyde résiduaire est recris- tallisé à deux reprises dans de l'acétone, de manière à produire du 17 Ó,21- 
 EMI3.5 
 oxyde de 9 a-fluoro- llp-hydroxy-3920-dicéto-4-prégnène sensiblement pur. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1.- Composés de formule EMI3.6 <Desc/Clms Page number 4> dans lesquelles R est un groupe céto ou P-hydroxyle. EMI4.1 20- 17 a, 21-oxyde de 9 cx -fluoro-11-hydroxy-3,20-dicéto-4-prégnane.

   3 0- 17 Ów1-oxyde de 9 a -fluoro-3,11,20-tricéto-4-prégnène. EMI4.2 4 o- 17 ?,21-oxyde de 9a-fluoro - 11 -hydroxy-3,20-dicéto-1,°-pré- gnadiène EMI4.3 50- 17 a ,21--oxyde de 9 a-fluoro-31120-tricéto-1°-prégnadièneo 60- Procédé pour préparer un composé de formule EMI4.4 dans lesquelles formules R est un groupe céto ou ss-hydroxyle. dans lequel procédé on fait réagir le composé correspondant de formule : EMI4.5 dans laquelle X est un halogène ayant un poids atomique d'au moins 35, avec un sel d'argent, de l'oxyde d'argent ou de l'hydroxyde d'argent et on récupère le 17 Ó,21-oxyde de prégnène, des produits insolubles dans l'eau.