BE561072A - - Google Patents

Description

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   Les sels du groupe tétracycline qui conviennent pour des injections, ne peuvent être maintenus en solution que dans un milieu acide ou alcalin. 



  Si l'on donne aux solutions aqueuses de ces sels une valeur du pH voisine du point neutre, c'est-à-dire une valeur comprise entre environ 5,5 et 8,0, il se produit une séparation de la substance active. 



   Toutefois, par l'acidité ou l'alcalinité, on influence la tolérance par les tissus des solutions utilisées des sels du groupe tétracycline, de sorte qu'il est désirable que l'on puisse préparer des solutions aqueuses stables de ces sels avec une valeur du pH voisine du point neutre. 



   On a découvert maintenant qu'il est possible de préparer des solu- tions injectables stables des sels du groupe tétracycline, par exemple de chlorhydrate d'oxytétracycline ou de chlorhydrate de tétracycline, avec un pH compris entre 5,0 et 7,0, quand on traite la solution aqueuse de ces sels, qui jusqu'ici étaient préparés généralement avec addition d'ions de magnésium, en outre par un bisulfite alcalin ou alcalino- terreux et par un amide physiologiquement supportable, d'un acide carboxylique, comme agent producteur de solubilité et, en même temps, par une base organique ou inorganique soluble dans l'eau, en quantités telles que la solution at- teigne le pH désiré. 



   Comme amides d'acides carboxyliques utilisables, on utilise, de préférence, les amides de l'acide acétique et de l'acide lactique et comme base organique ou inorganique soluble dans l'eau, de préférence une lessive de soude et des alcoylolamines aisément solubles dans l'eau, par exemple l'éthanolamine ou la diéthanolamine. 



   D'autres amides d'acides carboxyliques utilisables sont, notamment, les amides des acides suivants : acide ss-oxybutyrique, acide succinique, acide adipique, acide tartrique, acide   glyconique   et acide salicylique. D'autres alcoylolamines utilisables sont, entre autres, les composés suivants: ss- dioxypropyl-amine,   1-aminopropanol-2,     l-aminopropanol-3,   di-isopropanolamine, 1,2-diméthyléthanolamine, N-aminoéthyl-éthanol-amine et 2-amino-2-méthyl- 1,3- propandiol. 



   On a constaté en outre qu'il est avantageux d'utiliser pour le régla- ge de la valeur du pH la même alcoylolamine que celle qui se trouve, comme constituant basique, dans l'amide d'acide carboxylique utilisé, par exemple l'éthanolamine en même temps que l'oxyéthylamide lactique. 



   Les solutions stables, obtenues selon l'invention, permettent d'ef- fectuer des injections de sels du groupe tétracycline sans qu'il en résulte une irritation des tissus. Elles permettent, en outre, une augmentation de la quantité de substance active injectée, de sorte que le nombre d'injections peut être diminué. Les exemples ci-après montrent la préparation de solutions selon l'invention. 



  Exemple 1. 



   On mélange 1,1 g de chlorhydrate d'oxytétracycline (ou de chlorhy- drate de tétracycline) avec 1,0 g de chlorure de magnésium hexahydraté. 



  Ensuite, on dissout le mélange des deux sels dans 8,0 cm3 d'une solution aqueuse à 0,5% de bisulfite de sodium et on le traite avec 9,5 g   d'oxyéthy-   lamide lactique. Avec une solution aqueuse à 10% de monoéthanolamine, on rè- gle le pH à 5,8 et on complète la solution totale avec de l'eau distillée jusqu'à un volume de 21,0 cm3. 



  Exemple   II.   



   On mélange 1,lg de chlorhydrate d'oxytétracycline (ou de   chlorhy-   drate de tétracycline) avec 1,0 g de chlorure de magnésium   hexahydraté.   



  Ensuite on dissout le mélange des deux sels dans 8,0 cm3 d'une solution 

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 aqueuse à 0,5% de bisulfite de sodium, et on traite avec 9,5g d'oxyéthylamide acétique On règle le pH à 6,5 avec une solution aqueuse à 10% de monoéthano- lamine et on complète la solution totale avec de l'eau distillée jusqu'à un volume de 21,0 cm3. 



  Exemple III. 



   On mélange l,lg de chlorhydrate d'oxytétracycline avec 1,0g de chlorure de   magsium   hexahydraté. Ensuite, on dissout le mélange des deux sels dans 8,0 cm3 d'une solution aqueuse à   0,5%   de bisulfite de sodium et on traite avec 9,5g d'oxyéthylamide lactique. On règle le pH à 5,8 avec une solution aqueuse à 10% de   diéthanolamine   et on complète la solution totale avec de l'eau distillée jusqu'à un volume de 21,0 cm3. 



  Exemple IV. 



   On mélange 1,lg de chlorhydrate d'oxytétracycline avec 1,0g de chlorure de magnésium hexahydraté. Ensuite, on dissout le mélange des deux sels dans 8,0 cm3 d'une solution aqueuse à 0,5% de bisulfite de so- dium et on traite avec 9,5g   dtoxyéthylamide   acétique. On règle le pH à 6,2 avec une lessive de soude normale et on complète l'ensemble de la so- lution avec de l'eau distillée jusqu'à un volume de 21,0 cm3. 



  Exemple V. 



     On   mélange 1,lg de chlorhydrate de tétracycline avec 1,0g de chlo- rure de magnésium   hexahydratéo   Ensuite, on dissout le mélange dans 8,0 cm3 d'une solution aqueuse à   0,5%   de bisulfite de sodium et on traite avec 9,5 g d'oxyéthylamide lactique. On règle le pH à 5,5 avec une lessive de soude normale et on complète la solution totale avec de l'eau distillée jusqu'à un volume de 21,0 cm3. 



  Exemple VI. 



   On mélange l,lg de chlorhydrate de tétracycline avec l,og de chlo- rure de magnésium hexahydraté. Ensuite, on dissout le mélange des deux sels dans 8,0 cm3 d'une solution aqueuse à   0,5%   de bisulfite de sodium et on traite avec 9,5g   d'oxyéthylamide   acétique. On règle le pH à 6,0 à l'aide d' une solution aqueuse à 10% de diéthanolamine et on complète la solution totale avec de l'eau distillée jusqu'à un volume de 21,0 cm3. 



  Exemple VII. 



   On mélange 1,lg de chlorhydrate   d'oxytétracycline   (ou de chlorhy- drate de tétracycline) avec 1,0g de chlorure de magnésium hexahydratéo Ensuite on dissout le mélange des deux sels dans 8,0 cm3 d'une solution aqueuse à 0,5% de bisulfite de sodium et on traite avec 9g de   N-(2-hydroxy-   propyl)-éthylène-diamide tartrique. On règle le pH à 5,9 à l'aide   d'une   lessive de soude normale et on complète la solution totale avec de l'eau distillée jusqu'à un volume de 21 cm3. 



  Exemple VIII. 



   On mélange 1,1 g de chlorhydrate d'oxytétracycline (ou de chlorhy- drate de tétracycline) avec 1,og de chlorure de magnésium hexahydraté. 



  Ensuite, on dissout le mélange des deux sels dans 8,0 cm3 d'une solution aqueuse à 0,5% de bisulfite de sodium et on traite avec 10g de 1,2-dioxy- propylamide succinique. On règle le pH à 5,8 avec une solution aqueuse de 1,2-dioxypropylamine et on complète la solution totale avec de l'eau dis- tillée jusqu'à un volume de 21,0 cm3o Exemple IX. 



   On mélange 1,1 g de chlorhydrate   d'oxytétracycline   (ou de chlorhy- 

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 drate de tétracycline) avec 1,og de chlorure de magnésium hexahydraté. En- suite, on dissout le mélange des deux sels dans 8,0 cm3 d'une solution aqueuse à 0,5% de bisulfite de sodium, et on traite avec 9,5g d'éthanol-1- méthyl-isopropanol-amide salicylique. On règle le pH à 5,9 à l'aide d'une solution aqueuse de   mono-éthanolamine   et on complote ensuite la solution totale avec de l'eau distillée jusqu'à un volume de 21 cm3o 
REVENDICATIONS 
1.

   Procédé pour préparer des solutions aqueuses injectables de sels du groupe tétracycline, caractérisé en ce qu'on ajoute à la solution aquese de ces sels, contenant des ions magnésium, un bisulfite alcalin ou alcalino- terreux et un amide physiologiquement supportable d'un acide carboxylique et on règle son pH, à l'aide d'une base organique ou inorganique soluble dans l'eau, à une valeur voisine du point neutre, de préférence à une valeur de 5,0-7,0.

Claims (1)

1. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme amides carboxyliques physiologiquement supportables, les amides de l'acide lactique ou acétique.

   3. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on utilise comme base organique une alcoylolamine.

   4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on uti- lise comme alcoylolamine l'éthanolamine ou la diéthanolamine.

   5. Procédé selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que, pour régler la valeur du pH, on utilise la même alcoylolamine que celle qui se trouve, comme constituant basique, dans l'amide d'acide utilisé.

   6. Solution aqueuse injectable de sels du groupe tétracycline obtenue par les procédés spécifiés dans les revendications précédentes.