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La présente invention se rapporte à un procédé de résolution ou de séparation d'un mélange d'acides glutamiques énantiomorphes, et plus par- ticulièrement à un procédé pour séparer un mélange de monoammonium-glutama- tés dextrogyres et lévogyreso
La présente invention concerne un procédé servant à séparer un mé- lange de monoammonium-glutamates énantiomorphes qui consiste : à préparer une solution aqueuse du mélange précité contenant au moins un des produits énantiomorphes à une concentration supérieure à celle où la solution est saturée par ce produit énantiomorphe à un pH compris entre environ 6 et en- viron 9 et à une température comprise entre environ 15 et environ 35 C; à ensemencer cette solution avec des cristaux de l'un des produits énantiomor- phes sursaturés ;
laisser s'accomplir la cristallisation de ce produit énantiomorphe à partir de la solution à une température et dans une gamme du pH tels que ci-avant ; enfin, à séparer les cristaux du produit énantio- morphe précité à partir de la suspension résultante.
L'acide glutamique est particulièrement-intéressant quand il se présente sous la forme de son isomère L ou des sels de ce produit, qu'on peut obtenir facilement sous une forme sensiblement pure à partir de sour- ces naturelles.
On a déjà recommandé un certain nombre de synthèses pouvant ser- vir à préparer l'acide glutamique, mais ces procédés n'ont pas présenté un intérêt industriel, principalement pour la raison que tous ces procédés syn- thétiques produisent un mélange racémique de l'acide glutamique D- et L-, et qu'on n'a pas trouvé encore un procédé satisfaisant pour en séparer éco- nomiquement l'isomère Lo La présente invention concerne un tel procédé.
L'invention a pour objet : - un procédé de résolution ou de séparation de mélanges des aci- des glutamiques énantiomorphes, et plus particulièrement de séparation de l'acide DL-glutamique; - procédé de séparation d'un mélange des sels monoammonium de l'acide D- et de l'acide L-glutamique.
D'autres caractéristiques de l'invention apparaîtront au cours de la description qui va suivreo
La demanderesse a découvert qu'on peut faire cristalliser sélecti- vement une forme optiquement active de monoammonium-glutamate à partir d'une solution de monoammonium D- et L- glutamates qui est sursaturée, tout au moins par rapport à l'isomère désiré, en ensemengant cette solution avec des cristaux de cet isomère à une température comprise entre environ 15 et environ 35 C et à un pH compris entre environ 6 et environ 9, et en laissant s'accomplir la cristallisation,, En choisissant d'une manière appropriée des conditions d'opération comprises dans les limites précitées, on peut obtenir une formation de cristaux qui ne sont sensiblement pas contaminés par l'iso- mère indésirable.
Le procédé conforme à l'invention constitue par conséquent un moyen nouveau et efficace pour séparer des mélanges d'acides glutamiques énantiomorphes. La demanderesse a cependant constaté que ce procédé peut s'appliquer uniquement à des mélanges de monoammonium-glutamates faisant par- tie de la catégorie des sels neutres des métaux alcalins, y compris les sels d'ammonium, ce procédé nouveau étant complètement inefficace quand on l'uti- lise d'une manière analogue avec des solutions des sels correspondants mono- sodiques et monopotassiques.
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conformément à l'un des modes de mise en oeuvre de l'invention, on préparer de n'importe quelle façon appropriée une solution sursaturée de monoammonium DL-glutamate.
On peut, par exemple, mettre en suspension dans de l'eau de l'acide DL-glutamique cristallisé et le mélanger avec une quan- tité suffisante d'ammoniaque ou d'une solution ammoniacale pour obtenir un pH compris entre'environ 6 et environ 9. La chaleur de la réaction est ha- bituellement suffisante pour réaliser la dissolution complète des réactifs.
Le pH du mono-ammonium-glutamate pur est d'environ 6,5; l'addition d'ammo- niaque supplémentaire dans le but d'élever le pH au-dessus de ce niveau a principalement pour èffet d'abaisser la solubilité du monoammonium-glutama- te et, inversement, d'augmenter la sursaturation de la solution. Jusqu'à un certain point, la présence d'un excès d'ammoniaque est désirable pour cette raison, étant donné que la solution doit être sursaturée en sel du produit énantiomorphe désiré pour que la séparation puisse s'accomplir con- formément à l'invention, le degré potentiel de la séparation étant d'autant plus élevé, entre certaines limites, que le degré de sursaturation est plus élevé.
Cependant, des solutions excessivement concentrées tendent à se cris- talliser trop rapidement et d'une manière non sélective, ce qui peut être très nuisible aux résultats du procédé. Pour cette raison, la demanderesse préfère mettre en oeuvre le procédé avec une solution dont le pH est compris entre environ 7 et environ 8,5. Le taux de saturation du monoammonium-L- glutamate varie en fonction de la température et du pH, de la manière indi- quée ci-après :
EMI2.1
<tb> Concentration <SEP> au <SEP> point <SEP> de <SEP> saturation..
<tb>
<tb>
Température <SEP> pH <SEP> 6,5 <SEP> pH <SEP> 7,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 21 C <SEP> 48,5 <SEP> % <SEP> en <SEP> poids <SEP> 47,8 <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 25 <SEP> 51,2 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 49,5 <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb> 30 <SEP> 52. <SEP> 1 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 52,7 <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb>
<tb> 35 <SEP> 54,4 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 53,8 <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb>
La concentration totale de la solution doit être telle que le produit énan- tiomorphe désiré soit présent en une concentration comprise entre environ 10 et environ 50 % en excès du taux de saturation dans les conditions de température' existantes, de préférence entre environ 15 et environ 30%.
On ajoute à cette solution une certaine quantité de cristaux d'ensemencement formés par du monoammonium-glutamate sensiblement pur et optiquement actif, c'est-à-dire soit-du monoammonium L-glutamate monohydraté, soit du monoam- monium D-glutamate monohydraté, la quantité de cristaux d'ensemencement étant de préférence égale à environ 5 % au moins et de manière optimum, à 10 à 30% environ en poids par rapport au poids de l'isomère désiré contenu dans la solution.;*
On agite modérément la suspension résultante afin de favoriser la cristallisation, tout en maintenant la température au niveau désiré par des moyens appropriée.
On peut exécuter la cristallisation d'une manière satis- faisante dans une gamme de température comprise entre environ 15 et environ 35 C, mais la,demanderesse préfère opérer dans une gamme comprise entre en- viron 20 et environ 30 C, gamme dans laquelle on peut réaliser un degré éle- vé de séparation -sans complications Le degré de séparation atteint habi- tuellement un maximum dans un laps de temps inférieur à environ 60 minutes, ce qu'on peut facilement déterminer à l'aide d'une mesure polarimétrique de la liqueur résiduelle. Quand ce maximum est atteint, on filtre rapide- ment la suspension, puis on lave les produits solides cristallisés et on
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les sèche.
On peut exécuter ce lavage au moyen d'une solution aqueuse sa- turée du monoammonium-glutamate énantiomorphe désiré, ou au moyen de métha- nol, d'éthanol, ou d'un autre solvant organique volatil, miscible à l'eau et contenant de l'oxygène. Les produits solides cristallisés contiennent, en plus des cristaux d'ensemencement, une proportion importante de la for- me optiquement active du monoammonium-glutamate qui est présent dans la so- lution initiale et dont le pouvoir rotatoire correspond à celui des cris- taux d'ensemencement.
La proportion des cristaux d'ensemencement peut varier entre des limites écartées. On peut obtenir un certain degré de résolution avec une très faible quantité de cristaux d'ensemencement, surtout quand ces der- niers sont de petite dimension et correspondent par exemple à un tamis de 0,149 mm à 0,074 mm environo On peut obtenir un certain degré de résolution en utilisant seulement quelques cristaux individuels, pourvu qu'on laisse durer la cristallisation pendant un temps suffisante 11 est cependant né- cessaire que la solution initiale soit sursaturée au moins par le produit énantiomorphe désiré ; sielle est sursaturée par les deux variétés énantio- morphes, des cristaux de l'autre énantiomorphe apparaissent finalement dans le produit si on prolonge indûment la cristallisation.
On doit donc, dans la pratique, limiter généralement le temps qu'on consacre à la résolution, afin d'éviter une cristallisation spontanée de l'isomère indésirable à par- tir de la solution. En.conséquence, on doit utiliser une quantité suffisan- te de cristaux d'ensemencement pour réaliser la cristallisation désirée dans un temps plus courte A cet effet, on utilise, conformément à l'invention, au moins 5 % en poids environ de cristaux d'ensemencement par rapport à l'isomère désiré contenu dans le mélange initial.
La vitesse de la résolution réalisable grâce au procédé de l'in- vention est considérablement influencée par la dimension des cristaux d'en- semencement. En général, l'efficacité des cristaux d'ensemencement par uni- té de poids augmente fortement à mesure que la dimension du cristal diminue.
Il est donc raisonnable de conclure que les effets de la dimension et de la quantité de cristaux d'ensemencement sont en rapport direct avec la surface totale de ces cristaux dans un cas donnéo Par exemple, une quantité donnée de cristaux d'ensemencement finement broyés, ayant par exemple une dimension de particules inférieure au tamis de 0,074 mm, donne une vitesse de résolu- tion plus grande et aussi un degré de résolution légèrement plus élevé que le même poids de cristaux initiaux comprenant un mélange de cristaux dont environ 70 % ont une dimension comprise entre environ 0,42 et environ 0,25 mm.
La cristallisation préférentielle du sel optiquement actif cor- respondant à celui des cristaux d'ensemencement commence habituellement en- viron une minute après l'ensemencement, et la résolution ou séparation at- teint généralement un maximum en 10 à 60 minutes environ depuis le début de la période de cristallisation, ce temps pouvant varier en fonction directe de la température de cristallisation, en fonction inverse de la concentra- tion en sel, et en fonction inverse de la concentration de l'ensemencement.
Lorsque la résolution maximum est atteinte, le pourcentage de cette résolu- tion commence rapidement à s'abaisser par suite de la cristallisation de l'énantiomorphe indésirable, quand la solution est également sursaturée en cet énantiomorphe. En conséquence, la cristallisation doit, dans les cas de ce genre, être terminée dans un délai d'environ une à environ 60 minutes après l'addition des cristaux d'ensemencement, de préférence dans un délai de 10 à 40 minutes environo On peut utiliser avec sécurité un temps consi- dérablement plus long quand la solution est sursaturée uniquement par l'é- nantiomorphe désiré.
Bien que la demanderesse préfère utiliser l'eau comme solvant de
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cristallisation pour la mise en oeuvre de l'invention, on peut aussi ajouter de temps en temps-à cette eau jusqu'à 50 % en volume, par rapport au mélange total contenant le solvant, un solvant organique volatil, miscible à l'eau et contenant de l'oxygène, tel que le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopro- pylique, 1'acétone ou des produits analogues.
Le solvant organique a pour effet de diminuer la solubilité du glutamate d'ammonium et de permettre des résolutions quelque peu plus poussées pour des concentrations inférieures en sel, mais parfois au détriment de la pureté du produit qui est alors di- minuéeo
Si on le désire, on peut convertir de façon appropriée le monoam- monium-glutamate"optiquement actif, obtenu conformément à l'invention, en glutamate monosodique ou monopotassique correspondant ou en des produits analogues, en le mélangeant en solution aqueuse avec une base appropriée, et en chassant l'ammoniac par distillation.
Par exemple, on peut transfor- mer directement le monoammonium L- glutamate en L-glutamate monosodique en -le faisant réagis en solution aqueuse avec de la soude caustique et en chas- sant l'ammoniac par distillation. On peut cristalliser le glutamate mono- sodique à partir de la solution résultante par des procédés connus.
La conversion en glutamate monosodique constitue un procédé par- ticulierement commode pour pousser la purification du produit de premier jet obtenu conformément à l'invention. Parfois, ce produit peut contenir une certaine 'quantité dé 'l'isomère indésirable. Dans ce cas, on peut fai- re réagir le produit avec de la soude caustique en solution aqueuse, le distiller pour chasser l'ammoniac, et le concentrer jusqu'à saturation par le glutamate monosodique énantiomorphe qui est présent en excès. A ce mo- ment, l'autre isomère cristallise quantitativement sous la forme de DL-glu- tamate monosodique, en laissant une solution pure de l'énantiomorphe désiré.
On peut atteindre un résultat essentiellement identique en remettant en suspension le produit cristallisé de premier jet, souillé par l'isomère in- désirable, dans une solution aqueuse de soude caustique, le rapport entre le produit de premier jet et la solution étant tel qu'on obtient une solu- tion sensiblement saturée du sel monosodique de l'isomère prédominant; après quoi, on sépare l'ammoniac par distillation, ce qui fait que l'isomère for- mant le produit de contamination est transformé quantitativement en DL-glu- tamate monosodique sous forme solide, en laissant une solution pure de .1'énantiomorphe désiré.
Après l'application du procédé conforme à l'invention à une solu- tion déterminée, dans le but de faire cristalliser sélectivement un énantio- morphe donné, on peut concentrer la solution résiduelle (si cela est utile et jusqu'au degré nécessaire) pour la sursaturer de l'autre énantimorphe, puis on peut répéter le procédé conforme à l'invention afin de récupérer sélectivement cet autre énantiomorphe grâce à l'ensemencement avec des cris- taux de ce-.dernier. Ainsi, on peut exécuter le procédé en continu en ense- mençant alternativement avec l'un puis avec l'autre des énantiomorphes, en réalisant la concentration appropriée, et en procédant à l'addition d'un mé- lange racémique après chaque phase opératoire.
On peut préparer l'acide DL-glutamique utilisé comme matière pre- mière pour la mise en oeuvre de l'invention, par n'importe quel procédé ap- proprié, par exemple celui qui est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2.606.921 pris au nom de Weisblat et Lyttle.
La mise. en oeuvre de la présente invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs ci-après.
EXEMPLE 1.
On mélangée 57,9 gr d'acide DL-glutamique monohydraté avec 19 cm3
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d'eau et on ajoute 26 cm3 de solution aqueuse d'ammoniaque à 28% pour obte- nir un pH de 8,0. La chaleur de la réaction est suffisante pour produire la dissolution complète. On refroidit la solution à 25 C et on l'ensemence avec 6,4 gr de cristaux de monoammonium L-glutamate monohydraté pur. On agite la suspension résultante pendant environ 50 minutes, période pendant laquelle la cristallisation du monoammonium L-glutamate monohydraté atteint un maximum. On sépare ensuite les cristaux par une filtration, on les lave légèrement avec du méthanol et on les sèche.
Les cristaux séchés contien- nent, à l'analyse polarymétrique, 98 à 99 % de monoammonium L-glutamate mo- nohydraté puro Le poids du produit, en plus de celui des cristaux d'ense- mencement, est de 6,7 gr, ce qui représente 21 % du monoammonium L-glutama- te monohydraté contenu dans la solution initiale.
EXEMPLE 2.
On met en suspension 140 gr d'acide DL-glutamique monohydraté dans 55 cm3 d'eau et on ajoute 62,5 om3 de solution aqueuse d'ammoniaque à 28 % pour réaliser un pH de 90 On chauffe le mélange résultant à 60 C pour ac- célérer la dissolution. On refroidit la solution à 20 C, on l'ensemence avec 15,2 gr de cristaux de monoammonium L-glutamate monohydraté pur, on agite lentement pendant 28 minutes à 20 C, puis on filtre. On presse les cristaux filtrés et on les lave avec 5 cm3 d'éthanol aqueux à 80 %, on sè- che le produit sur un filtre à vide pendant une heure et, finalement, pen- dant 10 minutes dans une étuve à 65 Ce Les cristaux séchés ont un poids de 30,4 gr et contiennent 93,5 % de monoammonium L-glutamate monohydraté.
Cela correspond à 13,2 gr d'isomère-L en plus des cristaux d'ensemencement, ou à une résolution de 17 % par rapport à l'isomère-L contenu dans la solution initiale.
EXEMPLE 3.
On prépare une solution de glutamate d'ammonium racémique de la manière suivante. On met en suspension 60 gr d'acide DL-glutamique monohy- draté avec 14,4 gr d'eau et on règle le pH à 6,4 avec 28,6 cm3 de solution d'ammoniaque à 28% et à 40 C, ce qui donne 100 gr d'une solution contenant 66 gr de monoammonium DL-glutamate, calculé sous forme de monohydrate. A cette solution à 20 C, on ajoute 11,0 gr de monoammonium L-glutamate monohy- draté cristallisé, tout en agitant. On prélève à des intervalles successifs des fractions de la solution des cristaux d'ensemencement, on sépare les cristaux de la solution, et on détermine le pouvoir rotatoire optique de la solution.
Après avoir prolongé l'agitation pendant 5 minutes, on constate que 18,8 % du monoammonium L-glutamate initialement présent dans la solution ont cristallisé sur les cristaux d'ensemencement. Après un laps de temps de 15 minutes, 25 % du monoammonium L-glutamate initial se sont séparés par cristallisation.
EXEMPLE 40
On exécute un essai conformément au procédé général de l'exemple 1 pour déterminer le changement du taux de résolution après différentes pério- des de cristallisation à une température de la solution de 20 C, en partant d'une solution contenant 61 % en poids de monoammonium DL-glutamate monohy- draté. Le pH de la solution est approximativement de 8 et la concentration de l'ensemencement est d'environ 20 %, par rapport à la teneur en isomère-L de cette solution.
On prélève des échantillons à des intervalles successifs et on les analyse, ce qui donne les résultats ci-après :
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Temps de cristallisation Résolution
5 minutes 3,7 %
15 " @ 7,4 %
30 " 22,0 % EXEMPLE 50
On exécute un autre essai comme dans l'exemple 4, mais on utilise une température de la solution de 25 C pendant la cristallisation. La va- riation du taux de résolution en fonction du temps de cristallisation est la suivante : Temps de cristallisation Résolution
10 minutes 5,0 %
20 " 7,4 %
30 " 8, 3 %
50 " 9,4 %
70 " 10,9 % EXEMPLE 6.
On exécute un autre essai comme dans l'exemple 4, mais la solu- tion initiale contient 64 % en poids de monoammonium DL-glutamate monohydra- té et la cristallisation est effectuée avec une solution à une température de 25 Co Les résultats sont les suivants : Temps de cristallisation Résolution
15 minutes 15,0 %
30 " 16,8 %
45 " 18,7 %
60 " 21,0 % EXEMPLE 7.
On exécute un groupe d'essais conformément au procédé général de l'exemple 1, en utilisant des solutions contenant 61 % en poids de monoammo- nium DL-glutamate, calculé sous forme de monohydrateo Toutefois, on fait varier le pH de la solution entre 6,7 et 9,45 afin d'étudier l'effet du pH sur la résolution..
A un pH de 6,7, on obtient une résolution de 11 % en 30 minutes.
A un pH de 8,0, on obtient une résolution de 19 % en 30 minutes.
A un pH dé 9,45, la cristallisation est très rapide et on obtient une résolution de 26 % en 15 minutes seulement. Dans ce cas, le produit est cependant fortement souillé par le sel racémique. Ainsi, on obtient trop rapidement le degré de résolution le plus efficace (c'est-à-dire sans contamination) pour un usage pratique à ce niveau du pH.
EXEMPLE 8.
On exécute une autre série d'essais conformément au procédé géné- ral de l'exemple 1 afin de déterminer le temps de cristallisation nécessaire à 25 C pour obtenir' une résolution maximum sans contamination notable pour
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des concentrations variables du sel-DL dans la solution initialeo Les ré- sultats sont les suivants : Concentration Temps pour la Résolution initiale du résolution maximum sel- DL maximum 61 % en poids 70 minutes 9,0 % 64 " " " 50 " 21 % 66 " " " 15-20" 24 % EXEMPLE 9.
Le tableau ci-après donne des résultats d'un grand nombre d'es- sais qui établissent une corrélation entre la variation du degré de résolu- tion et la concentration initiale du monoammonium DL-glutamate monohydraté à une température déterminée, ou de la température à une concentration don- néeo Concentration Résolution maximum (approximative) initiale en sel- DL 20 C 25 C 30 C 55 % 1,3 % 0,0 % 61 % 17 % 9,0
64 % 21,0 % 21,0 %
66 % 25,6 % 24,0 % 23,4 % 68 % 22,0 %
Il est bien entendu que la présente description du procédé et de ses conditions particulières,
des produits utilisés et des détails de mise en oeuvre n'a été faite qu'à titre indicatif et ne limite aucunement la por- tée de l'invention. On peut y apporter de nombreuses modifications sans sortir du cadre de la présente inventiono
REVENDICATIONS.