CH634288A5

CH634288A5 - Pantoate de guanidine.

Info

Publication number: CH634288A5
Application number: CH926578A
Authority: CH
Inventors: Claude Gillonnier; Rene Moisson
Original assignee: Aec Chim Organ Biolog
Priority date: 1977-09-05
Filing date: 1978-09-04
Publication date: 1983-01-31
Also published as: HU174642B; JPS627909B2; PL111222B1; PL209408A1; SU971094A3; ES473069A1; DE2838689A1; JPS5498722A; FR2401898B1; US4167522A; DD138543A5; FR2401898A1

Description

La présente invention a pour objet un nouveau sel de l'acide pantoïque (ou acide dihydroxy-2,4 diméthyl-3,3 butanoïque), le pantoate de guanidine, sous ses formes. D, L et leurs mélanges, ainsi que l'utilisation du DL-pantoate de guanidine pour la préparation des isomères optiquement actifs et leur transformation en pantolactone optiquement active. La D-pantolactone est particulièrement intéressante pour la synthèse de l'acide D-pantothénique qui est un constituant du complexe de la vitamine B.

Il est déjà connu de dédoubler la DL-pantolactone par cristallisation de pantoates de bases optiquement actives. Une méthode plus simple, connue comme cristallisation sélective ou dédoublement par entraînement (ou par balancement), consiste à faire cristalliser alternativement les formes D et L du pantoate d'ammonium ou de lithium à partir d'une solution saturée ou sursaturée, dans un solvant tel que l'éthanol, de racémique additionné d'une proportion convenable de l'isomère optique à séparer (brevet FR N° 1522111,

demande de brevet FR N° 2231638).

La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation de pantoate de guanidine, caractérisé en ce qu'on prépare dans l'eau, dans un alcool contenant 1 à 4 atomes de carbone ou dans leur mélange, une solution sursaturée de DL-pantoate de guanidine enrichie en l'isomère optique recherché, puis fait cristalliser la solution et isole les cristaux d'isomère optiquement actif.

Le pantoate de guanidine se présente sous forme de cristaux incolores présentant les caractéristiques ci-après:

Point de fusion

(banc Kofler) DL 152°C D et L 168°C

(four Mettler, en tube capillaire) DL 134° C D et L 154° C

Pouvoir rotatoire (pour les formes D et L):

[a]2j5 = ±7,55° (c = 2, eau)

[a]î§ = ±22,9° (c = 2, méthanol)

Spectre infrarouge (formes DL, D et L, dans l'huile de paraffine)

3440-3150 cm"1

1220 (f)

980 (m)

1660(F)

1190 (f)

910 (m)

1550(F)

1155 (f)

890 (m)

1350 (f)

1075(F)

825 (m)

1310 (m)

1050 (F)

755 (F)

1280 (f)

1025 (f)

720 (m)

F = forte m = moyenne f = faible

Spectre de rayons X

Les spectres établis à partir de diagrammes de poudre avec les formes D, L et DL sont identiques; les principales raies sont les suivantes:

5°85

10°40

12°75

15°45

18°05

20°40

T52

10°50

13°05

15°85

18°40

21°20

7°87

11°20

13°40

16°10

19°05

21°70

8°10

11°52

14°32

16°35

19°30

9'65

11*80

14°50

17°40

19°60

10°05

12°15

14°72

17°72

20°00

DL

D

Méthanol anhydre (10°C)

31,8

13,1

Ethanol anhydre (10° C)

5,4

2,3

Ethanol azéotrope (10° C)

18,4

4,2

Eau(5°C)

68,8

47,5

Le pantoate de guanidine peut être préparé soit par double décomposition entre un pantoate métallique et un sel de guanidine (par exemple pantoate de baryum ou de calcium, obtenu par action de l'hydroxyde correspondant sur la lactone, et le sulfate ou carbonate de guanidine), soit directement par action de la guanidine sur la lactone.

Quelle que soit la variante employée, on opère généralement en milieu aqueux, à une température comprise entre 0° C et la température de reflux du mélange réactionnel. Eventuellement, le sel peut être isolé soit par évaporation de la solution, soit par précipitation par addition d'un mauvais solvant tel que l'acétone.

Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on fait cristalliser une solution saturée ou sursaturée de pantoate de guanidine racémique enrichi en l'isomère optique recherché, et sépare les cristaux obtenus. On peut ensuite transformer le pantoate de guanidine optiquement actif en pantolactone optiquement active.

Comme solvant, on peut utiliser plus particulièrement un alcool contenant au plus 4 atomes de carbone, par exemple éthanol ou méthanol, l'eau ou leurs mélanges.

Généralement, on utilise une solution contenant 110 à 135% du taux de saturation en DL-pantoate de guanidine dans le solvant choisi à une température déterminée, et de l'isomère optique désiré, par exemple le D-pantoate de guanidine, en quantité sensiblement égale à la moitié de l'excédent DL-pantoate de guanidine au-dessus de la saturation. La solution est obtenue par chauffage de ses constituants jusqu'à dissolution totale. La température maximale du chaulfage n'est pas critique; il suffit qu'elle soit telle que la décomposition thermique du produit n'ait pas lieu.

Après refroidissement et amorçage de la cristallisation avec des cristaux du même isomère optique, on recueille par filtration l'isomère désiré lorsque la masse cristalline atteint sensiblement le double de la quantité initialement mise enjeu.

On dissout alors dans la solution une quantité de racémique correspondant au poids d'isomère cristallisé isolé, puis amorce la cristallisation avec l'autre isomère, recueille les cristaux de cet isomère et ainsi de suite. Avantageusement, une recristallisation permet d'éliminer le racémique qui peut souiller les cristaux.

Le pantoate de guanidine optiquement actif peut être transformé en pantolactone par les méthodes connues, notamment par chauffage en milieu acide. La guanidine est libérée au cours de la réaction et peut être réutilisée.

La L-pantolactone peut être racémisée pour fournir, après dédoublement, une nouvelle quantité d'isomère D. Cette opération est décrite dans la littérature et ne fait pas partie de l'invention.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.

Exemple 1 :

Préparation de DL-pantoate de guanidine

Dans un ballon muni d'un agitateur on ajoute, sous atmosphère d'azote, 1580 cm3 de solution aqueuse 0,478M de guanidine (0,755 mol) et 104 g de DL-pantolactone à 94,4% de pureté (0,755 mol). Après 5 min d'agitation, la lactone est dissoute et le pH est de 11,6. On chauffe à 60° C en 20 min, et ajoute à nouveau 2,45 g de lactone (0,018 mol); le pH est alors de 9,7. Après maintien de la température à 60° C pendant encore 30 min, on concentre sous pression réduite (10 à 15 mm de mercure) à 50° C jusqu'à poids total

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

634288

de 220 g. On ajoute alors, en agitant, 966cm3 d'acétone. Après refroidissement pendant 2 h à 5° C puis pendant 15 h à 0° C, les cristaux obtenus sont séparés par filtration et séchés à 60° C sous pression réduite (10-15 mm de mercure). On obtient ainsi 139,3 g de DL-pantoate de guanidine brut fondant à 129,7° C. 5

L'évaporation de la solution mère, suivie d'une reprise par 9,1cm3 d'eau puis 173 cm3 d'acétone, permet de récupérer une seconde fraction de 14,45 g de DL-pantoate de guanidine fondant à 126,1° C.

Les isomères D et L s'obtiennent de la manière suivante:

Exemple 2:

Dédoublement en solution mëthanolique

Dans un ballon muni d'un agitateur contenant 100 g de méthanol anhydre, on ajoute 43,4 g de DL-pantoate de guanidine et 2,3 g de D-pantoate de guanidine. On chauffe à 45° C jusqu'à dissolution totale, puis arrête l'agitation et refroidit à 10° C en 20 min. On ajoute alors 100mg de D-pantoate de guanidine cristallisé et agite lentement (50 tr/min) pendant 1 h à 10° C. On filtre rapidement, essore et sèche à l'air à 60° C. On obtient 4,9 g de D-pantoate de guanidine. [a]2D= +7,50° (c = 2, eau): pureté optique 99,4%.

A la liqueur mère, on ajoute 4,9 g de DL-pantoate de guanidine, chauffe à 45° C jusqu'à dissolution et répète les opérations précédentes, mais en amorçant avec 100 mg de L-pantoate de guanidine cristallisé. On obtient ainsi 5,0 g de L-pantoate de guanidine. [alî5= —7,25° (c = 2, eau): pureté optique 96%.

Exemple 3:

On opère de la même manière en partant de 613 g de méthanol, 261 g de DL-pantoate et 24 g de D-pantoate. Le volume avant amorçage (par 0,5 g de D-pantoate cristallisé) est de 993 cm3.

On réalise 74 cristallisations successives en ajoutant chaque fois 46,6 g de DL-pantoate et en ajustant le volume à 993 cm3 par du méthanol. On obtient ainsi 1626,7 g de D-pantoate (pureté optique 89%) et 1603,3 g de L-pantoate (pureté optique 92%).

Exemple 4:

Dédoublement en solution aqueuse

Dans un ballon de 21, muni d'un agitateur tournant à 160 tr/min,

on introduit 748,6 g d'eau, 688,8 g de DL-pantoate de guanidine et 62,6 g de D-pantoate de guanidine, soit un total de 1500 g occupant un volume de 1317 cm3. On chauffe à 30° C en 10 min puis, la dissolution étant totale, réduit la vitesse d'agitation à 100 tr/min et refroidit à 5° C en 20 min. On amorce par addition de 0,375 g de D-pantoate de guanidine et laisse cristalliser à 5° C pendant 50 min en conservant la même vitesse d'agitation. On essore et sèche en étuve ventilée. On obtient ainsi 124,9 g de D-pantoate de guanidine (productivité: 95 g/1 de solution).

[a]"t3 = +22,5° (c = 2, méthanol): pureté optique 97,8%.

A la liqueur mère, on ajoute 125,2 g de DL-pantoate de guanidine et on ajuste à 1500 g par addition d'eau. La solution contient 689,4 g de DL et 62,3 g de L-pantoate de guanidine. On répète l'opération précédente, mais en amorçant avec des cristaux de L-pantoate de guanidine.

La moyenne de 30 cycles complets (soit 60 cristallisations) exécutés dans les mêmes conditions a donné les résultats suivants:

Forme

Poids de DL ajouté (g)

Poids d'isomère isolé (g)

M2d° (c=2, méthanol)

Pureté

optique (%)

D L

125,2 125,2

123,8 123,5

+22,4° -22,5°

97,4 97,8

Exemple 5:

Préparation de la D-pantolactone

Dans un ballon de 11, on agite à 80° C pendant 30min 360 g (1,74 mol) de D-pantoate de guanidine obtenu à l'exemple 3, 305cm3 d'acide sulfurique 6N (0,915 mol) et dilue avec de l'eau jusqu'à un volume de 700cm3. Après extraction par 700 cm3 de dichloroéthane et évaporation du solvant, on obtient 220 g (1,69 mol) de D-pantolactone.

[a]î5= — 50° (c = 1, eau).

La phase aqueuse contient la guanidine à l'état de sulfate, et qui peut être soit utilisée telle quelle pour réaction sur le DL-pantoate de calcium ou de baryum, soit isolée à l'état de base libre pour réaction avec la DL-pantolactone.

15

20

25

30

35

R

Claims

634 288 REVENDICATIONS

1. Pantoate de guanidine, sous ses formes D, L ou leurs mélanges.

2. Procédé de préparation de pantoate de guanidine optiquement actif selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare dans l'eau, dans un alcool contenant 1 à 4 atomes de carbone ou dans leur mélange, une solution sursaturée de DL-pantoate de guanidine enrichie en l'isomère optique recherché, puis fait cristalliser la solution et isole les cristaux d'isomère optiquement actif.

2

Solubilité (g/100 g de solvant)

3. Utilisation du pantoate de guanidine optiquement actif selon la revendication 1, caractérisée en ce que, par chauffage en milieu acide, on le transforme en pantolactone optiquement active.