BE562179A

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Publication number: BE562179A
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Description


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  Dans la publication ' HelroChimoActa ' ¯8 (1925), page 393, est dé- crite l'amide de l'acide (3mhydroxybutyr.que non substituée. De plus, des amides N-disubstituées d'acides (3-hydroxymcarboxyliques ramifiés sont con- nues comme produits insecticides par le "J. AmoChem.Soc." z0 (1948), page 677 et 75 (1953), page 2416. 



   La présente invention a pour objet des amides d'acides carboxyli- ques portant des substituants sur J'atome d'azote et sur l'atome de carbone en position et répondant à la formule générale 1 annexée, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthylique ou éthylique, R1 un atome d'hydrogène ou un reste acylique aliphatique ayant au plus 4 ato- mes de carbone, R un reste alcoylique ayant au plus 4 atomes de carbone    et R un atome d'hydrogène ou un groupe alcoylique ou alcoxylique ayant au plus 4 atomes de carbone.   



   La demanderesse a trouvé que les composés répondant à cette for- mule constituaient des narcotiques intéressants et que l'on pouvait les préparer avec de bons rendements selon les procédés utilisés en général pour la préparation d'amides d'acides carboxyliques. 
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  La réaction d'acides (3-hydroxy- ou -acyloxy-carboxyliques ou de leurs dérivés fonctionnels avec Des amines correspondant à la formule ci- avant, réaction permettant d'obtenir par exemple les amides d'acides carbo- xyliques désirées, s'effectue selon des méthodes connues. Comme acides ss- 
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 hydroxy-carboxyliques, on mentionnera, par exemple, les acides 3--hydroxy- butyrique, (3-hydroxy-valérique,et (3-hydroxvcaproique. Comme acides j3-aoyloxy" carboxyliques, on mentionnera, par exemple, les acides (3-acétoxy butyrique, -valérique et -caproique, les acides P-propionyloxy.-butyrique, -valérique et -caproique, les acides 3-butyryloxy'butyrique, -valérique et -caproique. 



  Selon lepECcédê de' la présente invention, on utilise de préférence les esters alcoyliques ou phényliques à bas poids moléculaire de ces acides que l'on fait réagir avec les amines correspondantes. On effectue cette réaction de manière usuelle par chauffage prolongé des deux composantes, le cas éché- ant en autoclave. Comme amines, conviennent, par exemple, la 2-méthyl-2-phé- 
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 nyl-n-butyl-(1)-amine, la 2-éthyl-2-phényl-n-butyl-(1)-amine, la 2-n-propyl- 2-phényl-n-butyl-(1)-amine, la 2-isopropyl-2-phényl-n-butyl-(1)-amine, la 2-n-butyl-2-phényl-n-butyl-(1)-amine, la 2-isobutyl---'âyiu'cyI (1)-amino, la   2-sec.butyl-2-phényl-n-butyl-(1)-amine,   la 2-tertiobutyl-2-phényl-n-butyl- (1)-amine.

   Au lieu des amines non substituées dans le noyau phénylique, on peut aussi utiliser des amines substituées par des radicaux alcoyliques à bas poids moléculaire, tels que les radicaux méthylique, éthylique, propyli- que et butylique ou par des radicaux alcoxyliques à bas poids moléculaire, tels que les restes méthoxylique, éthoxylique, propoxylique et butoxylique. 



  Un mode de réalisation avantageux partant de dérivés fonctionnels des acides 
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 3-hydroxy-carboxyliques consiste à faire réagir les halogénures des acides fi-hyàroxy-carboxyliques, de préférence les chlorures ou bromures correspon- dants des acides -hydroxy-carboxyliques,dontJa3):olyhojjl9#t substitué par un reste acylique, avec les amines indiquées plus haut. Pour la préparation d'amides d'acides   j3-hydroxy-carboxyliques   contenant un groupe hydroxyle li- bre, ce dernier peut être bloqué intermédiairement par un reste que l'on peut facilement éliminer. La réaction terminée, on l'élimine de manière usuelle, par exemple par hydrolyse avec un alcali dilué ou avec des acides dilués. 



  On effectue cette réaction de préférence dans des solvants inertes tels que l'éther, le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, et en présence d'un agent éliminant l'hydracide halogéné. En général, on y réussit déjà à froid. Il est particulièrement avantageux d'utiliser, comme agent éliminant l'hydracide halogéné, une deuxième molécule de   l'amine   à faire réagir. On peut directement essorer l'halogénure de l'aminé qui s'est séparé ou l'éliminer par extraction à l'eau, en agitant. 

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   Pour la préparation des produits de l'invention, on utilise avec avantage la réduction des amides d'acides ss-cétoniques. Parmi celles-ci, on peut citer : les amides des acides acétoacétique, ss-céto-valérique, ss- céto-caproique. Par amides, on entend celles qui contiennent les amines définies ci-avant comme composante amidée dans le groupe amide d'acide. 



   On peut préparer les   alcoyl-amides   d'acides fi-cétoniques par exem- ple de la manière suivante : 
On fait réagir les   alcoyl-amides   de l'acide acétoacétique, qui sont faciles à préparer à partir du   dicétène   et des amines   mentionnées   plus haut, avec un halogénure d'un acide carboxylique aliphatique non rami- fiée.en présence d'un agent éliminant l'hydracide halogéné. A partir des com- posés dicétoniques formés, on peut éliminer le groupe   a-acétylique   au mo- yen d'acides ou de solutions d'hydroxydes alcalins dilués, de préférence au moyen de méthanol.et d'acide chlorhydrique dilué, et l'on obtient ainsi des alcoyl-amides d'acides ss-cétoniques ayant au moins 5 à 6 atomes de car- bone dans le reste de l'acide carboxylique.

   La réaction se fait selon le   schéma représenté en annexe, dans lequel R et R ont les significations précédemment indiquées en n désigne le nombre 1 ou 3/2.   



   Parmi les halogénures d'acides aliphatiques appropriés à la réac- tion, on peut citer par exemple : le chlorure de propionyle et le chlorure de butyryle. Comme agents éliminant les hydracides halogénés, conviennent les oxydes ou hydroxydes, carbonates et bicarbonates alcalins ou alcalino- terreux. On utilise de préférence l'oxyde de calcium. On peut effectuer la réaction également en présence de bases organiques. On opère avantageusement dans des solvants organiques inertes, dans lesquels les agents'minéraux éliminant l'hydracide halogéné sont mis en suspension. Comme solvants de ce genre, on peut utiliser par exemple des chlorures de méthylène et d'éthylène, le chloroforme, le benzène et le toluène. A la suspension on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, le chlorure d'acide aliphatique. En général, la réaction est exothermique.

   La réaction terminée, on acidifie faiblement, on essore à la trompe le sel minéral et on isole le produit de réaction par concentration du filtrat, ou bien on l'essore sans acidification préalable sous forme de son sel alcalin, en même temps que les sels minéraux et on l'isole à partir de ce mélange d'une façon appropriée (par exemple   acidif i-   cation et extraction avec un solvant organique). L'élimination du groupe acétylique est facile à effectuer, par exemple par chauffage pendant 30 mi- nutes avec un mélange d'acide chlorhydrique dilué et d'un alcool à bas poids moléculaire,de préférence le méthanol. L'isolement est effectué par dilution puis extraction par un solvant approprié.

   A partir de celui-ci, on   peut iso-   ler de façon connue les amides d'acides cétoniques obtenues,par exemple par distillation sous pression réduite. On peut ensuite réduire de manière con- nue les alcoyl-amides d'acides cétoniques obtenues selon ce procédé, avec un bon rendement, en alcoyl-amides d'acides ss-hydroxy-carboxyliques. On peut réduire le groupe cétonique par exemple par voie catalytique à l'aide de métaux du 8ième groupe du système Périodique, de préférence à l'aide de catalyseurs au nickel, en présence de solvants usuels, par exemple d'alcools aqueux, d'alcools ou d'eau. On peut aussi utiliser des métaux précieux ou des catalyseurs de Raney.

   On peut également réduire au moyen d'hydrogène naissant, par exemple avec l'amalgame d'aluminium et l'alcool, l'amalgame de sodium, l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrure de sodium et de bore. La réduction peut également être effectuée par voie   électrolytique.   



   On peut en outre préparer les amides d'acides ssjydroxy-carboxyli- ques de l'invention à partir des amides d'acides ss-amino-carboxyliques, que l'on obtient--selon les méthodes usuelles. Ces amides d'acides fi-aminés portant le substituant désiré sur l'atome d'azote du groupe amidé sont additionnées goutte à goutte, on agitant et,le cas échéant, en refroidissant, en présence 

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 d'un acide minéral dilué, de préférence d'acide chlorhydrique ou sulfuri- que, d'une quantité équimoléculaire d'une solution concentrée aqueuse d'un azotite alcalin, de préférence l'azotite de sodium. Le dégagement d'azote indiquant la transformation du groupe aminé en groupe.hydroxyle commence en général lors du chauffage à la température ambiante.

   On agite pendant quelque temps le mélange réactionnel à la température ambiante, le cas éché- ant à une température modérément élevée (par exemple sur un bain de vapeur), jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse et qu'ainsi la transformation du groupe aminé en groupe hydroxyle soit achevée. 



   Comme matière de départ, convient également la ss-butyrolactone que l'on obtient selon des procédés connus, par exemple, par hydrogénation catalytique du dicétène. Par réaction avec les susdites monoalcoyl-amines, on obtient directement les amides de l'acide ss-hydroxy-butyrique. Cette réac- tion s'effectue par l'action des deux composantes en présence ou non de sol- vants, par exemple d'eau ou de solvants organiques tels que les alcools, le benzène, le toluène ou les éthers. Dans la plupart des cas la réaction se produit spontanément. On peut isoler les produits de l'invention du mé-   lange'réactionnel   par distillation fractionnée ou par cristallisation. 



   Pour préparer les amides d'acides ss-acyloxy-carboxyliques, si elles ne sont pas obtenues directement par synthèse, on peut acyler de manière connue les amides d'acides carboxyliques contenant un groupe hydro- xyle libre en opérant par exemple à l'aide d'halogénures ou d'anhydrides d'acides carboxyliques à bas poids moléculaire dans les conditions d'acyla- tion usuelles. 



   Les produits Qbtenus selon le procédé objet de l'invention sont des médicaments précieux qui se distinguent par des propriétés thérapeuti- ques intéressantes en montrant une toxicitéremarquablement faible. Suivant la dose appliquée, ils sont de très bons sédatifs, hypnotiques ou narcoti- ques. 



   Pour étudier le pouvoir narcotique des produits de   l'invention ,   on aadministré ces produits à des souris par voie intraveineuse, à raison de 50 mg/kg, en solution à 10% dans du propylène-glycol à 100%. Dans le cas de l'administration de la N-[2-éthyl-2-phényl-n-butyl-(1)]-amide de l'aci- de ss-hydroxy-butyrique, les souris traitées sont endormies et restent immo- biles sur le dos. L'application de la dose mentionnée ci-avant provoque une durée de narcose d'environ 5 minutes.

   Si l'on applique deux fois cette quan- tité,   c'est-à-dire   100 mg/kg, la narcose dure environ 30 minuteso Avec des rats comme animaux d'expérience, l'injection par voie intraveineuse de 50 mg/kg du composé ci-avant provoque une durée de narcose d'environ 5 minutes, pendant laquelle on peut retourner les animaux sur le dos, position où ils restent. 100 mg/kg provoquent un effet prolongé également   chérie   rat, la durée de la narcose variant entre 30 et 45 minutes. Chez le chien, l'injec- tion par voie intraveineuse d'une solution à 20% de 50   mg/kg   dans du propy- lène-glycol à 100% produit me narcose profonde et tranquille, qui commence 1 minute après l'injection. Les reflexes de posture cessent tandis que le réflexe cornéen peut être encore provoqué; les animaux restent sur le dos. 



  Des interventions   importantes,r   par exemple une laparotomie, sont également possibles. La plus forte intensité de narcose dure environ 15 à 20 minutes. 



  Une heure après l'injection, les chiens ont repris leur activité normale. 



  Il est particulièrement important que l'anesthésie et le réveil des chiens aient lieu sans aucune exoitation. 



   D'autres composés à effet narcotique sont indiqués dans le ta- bleau suivant. 

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<tb> 



  N  <SEP> Composé <SEP> Dose <SEP> narcotique <SEP> la. <SEP> plus <SEP> Dose <SEP> léthale <SEP> mi-
<tb> 
<tb> faible <SEP> chez <SEP> le <SEP> rat, <SEP> pour <SEP> nimum <SEP> (voie <SEP> intra-
<tb> 
<tb> une <SEP> durée <SEP> moyenne <SEP> de <SEP> nar- <SEP> veineuse)
<tb> cose <SEP> de <SEP> 20 <SEP> minutes <SEP> et
<tb> 
<tb> plus
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1. <SEP> 2-phényl-2-éthyl-n-butyl-
<tb> 
<tb> (1)] <SEP> -amide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> ss- <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 75 <SEP> mg/kg
<tb> 
 
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 hydroxy-caproique 2. (2-para-tolyl-2-éthyl-n-bu- 
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<tb> tyl-(1)]-amide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 75 <SEP> mg/kg <SEP> 100 <SEP> mg/kg
<tb> 
<tb> P-hydroxy-butyrique
<tb> 
 
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 3.

   C2-méta-métb.oxy-phényl-2-éthyln-butyl-(1)]-amide de l'acide 40 mg/kg 80 mg/kg (3-hydroxy-butyrique 4. c2-phényl-2-éthyl-n-butyl-(1 1 )J 
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<tb> -amide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> ss-acétoxy- <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> 200 <SEP> mg/kg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> butyrique
<tb> 
 
La faible toxicité des produits de l'invention est très importante pour leur utilisation comme remèdes. Le tableau précédant indique la dose léthale minimum pour les produits de l'invention appliqués en injectionsin- traveineuses. 



   On peut administrer les produits de l'invention par voie buccale ainsi que par voie parentérale. On peut en faire des préparations médici- nales, telles que comprimés ou solutions à injecter. Pour la fabrication de comprimés on ajoute des véhicules usuels comme le lactose,   l'amidon   la gomme adragante et le stéarate de magnésium. ' EXEMPLE 1 
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 N-[2-éthyl-2-phényl-n-butyl-(i)l -mide de l'acide 3-hydroxy-butyrique. 



  On dissout 17,7 gr de 2-ëthyl--2-phé2yl-n-butyl-(1 -amine dans 30 cm3 de benzène et on ajoute goutte à   goutte,     à -40 ,   9 gr de dicétène. 



  Après avoir agité pendant une heure, on évapore le benzène sous pression réduite. Le résidu se solidifie par trituration avec de l'éther de pétrole. 
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 On obtient 23 gr de N- 2-éthyl-2-phc;nyl-n-butyl-(i-atnide de l'acide acé- toacétique, qui fond à   61  .   On hydrogène 14 gr de ce composé en présence de nickel Raney ou d'un catalyseur de nickel déposé sur de la terre d'infu- soires, à la température ambiante et dans du méthanol comme solvant. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on élimine le catalyseur par filtration et on débarrasse le filtrat du solvant. Par distillation sous pression réduite, on obtient avec un rendement pratiquement quantita- 
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 tif la N-2-éthyl-2-phn.yl-n-butyl-(1 atnide de l'acide (3-hydroxy-butyrique, bouillant à 180-182  sous une pression de 0,9 mm de mercure.

   Le point de fu- sion est de 66-67  après recristallisation dans de l'éther di-isopropylique. 



  EXEMPLE 2. 
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 t2-(para"tolyl)-2-éthyl-n-butyl-(l )j-amido ds l'acide p-hydroxy-butyrique. 



  On fait réagir 32 gr de 2-(para-tolyl)-2-&<hyl-n-butyl-(1)-awine avec le diaétène, comme il est décrit dans l'ex3mple 1 . On obtient 46 gr du d- rivé de l'acide acétoacétique, que l'on hydrogène à l'aide da nickel Raney, également selon les indications données à   1'exemple     1.   On obtient 38,3 gr de 
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 2--(para-tolyl 2-;thyl-n-butyl-( 1 ] -amide de l'acid3 (3-hydroxyvbutyrique, bouillant à   194-1960   sous une pression de 0,7 mm de mercure. 

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  EXEMPLE 3. 
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  2-phényl-2-éthyl-n-butylm(1- amide de 1 acide (3hydroxy-butyrique. 



  On dissout 34 gr de 2éthyl-2phényl-n-butyl-(1)J -amide de 11 acide acétoacétique dans 150 cm3 de chlorure de méthylène et on ajoute gout- te à goutte 14 gr de chlorure de butyryle en présence de 20 g d'oxyde de   calcium..-La   réaction est exothermique et on la conduit de manière que le 
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 chlorure de méthylène reste en ébullïtic.pendant l'addition goutte à gout- te. Après avoir ajouté de l'acide chlorhydrique 2 fois normal, on sépare les deux couches formées et on secoue la couche aqueuse plusieurs fois avec du chlorure de méthylèneo Après avoir lavé la solution de chlorure de méthylène avec une solution de bicarbonate de sodium, on la sèche et on élimine le solvant par distillation.

   On obtient 41 gr   2-phényl-2-éthyl-n-   
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 butyl-(1)-amide de l'acide aacétyl-3-cétoeaprolque sous forme d'une hui- le visqueuse, que l'on fait bouillir à reflux comme produit brut pendant environ 30 minutes avec 100 cm3 de méthanol et   10 cm3   d'acide chlorhydrique 
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 normal. Après dilution à l'eau et neùtra'isati-on avec du carbonate de sodium, on épuise la solution à l'éther. Après évaporation de l'éther, on obtient 30 gr de résidu sous forme d'une huile visqueuse. On hydrogène ce résidu en présence de nickel Raney ou d'un catalyseur de nickel déposé sur de la terre d'infusoires, à la température ambiante et dans du méthanol comme sol- vant. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration et on débarrasse le filtrat du solvant.

   Par dis- 
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 tillation sous pression réduite, on obtient 20 gr de ,2-phényl-2-éthyl-n-bu- tyl-(1)]-amide de l'acide fi-hyàroxy-caproique  Le point d'ébullition est de   170-175    sous une pression d'environ 0,2 mm de mercure. 



  EXEMPLE   4.   
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  N-C2-éthyl-2-phényl-n butylm(1),-amide de l'acide 3-hydraxy-butyrique, A une solution de 17 gr de chlorure de l'acide (3-acétoxy-butyrique dans 50 cm3 d'éther, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 36 gr de 2-phényl-2-éthyl-butyl-(1)-amine dans 30 cm3 d'éther. 



  Lorsque le chlorhydrate d'amine correspondant commence à se séparer, le mélan- ge réactionnel se solidifie et on le dilue alors avec 250 cm3 d'éther au to- tal. La bouillie épaisse et blanche est additionnée   de,100   cm3 d'eau. On sé- pare les couches limpides qui se sont formées et on lave la solution éthé- rée une fois à l'eau. Après séchage et élimination de l'éther par distillation, 
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 on distille le résidu sirupeux de NC2éthyl2.phényln-butyl-(1)-amide de l'acide (3-acéto.y-butyrique. Le point d'ébullition est de 158-160  sous une pression de 0,2 mm de mercure. 



   On chauffe pendant une heure au bain de vapeur 5 gr de l'huile visqueuse obtenue avec 25 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 fois nor- male et   25 cm3   d'alcool. Après refroidissement et dilution à l'eau, on é- puise le mélange réactionnel à l'éther. Le résidu cristallise et on obtient 
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 la N-2-éthyl-2-phényl-nbutyl(1 amide de l'acide (3-hydroxy butyriqus, ayant un point de fusion de 66-67  après recristallisation dans de l'éther di- isopropylique. 



  EXEMPLE 5. 
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  C2-méthyl-2-phény l-butyl ( 1 -amide de l'acide (3hydroxy--butyrique . 



  On fait réagir à 400 56,5 gr de 2-mêthyl-2-phényl-butyl-(l)'amine, dans 150 cm3 de benzène, avec 29 gr de   dicétène.   Après élimination du solvant par distillation, le résidu se solidifiée Après recristallisation dans du cy- 
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 clohexane, on obtient 70 gr de2-méthyl-2phénylbutyl(1 ), -amide de l'aci- de   acétoacétique,,   qui fond à   69-70o   On dissout 70 gr de ce composé dans 140 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'eau. A cette solution on ajoute par portions 

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 3,5 gr d'hydrure de sodium et de bore. Après ralentissement de la réaction, on concentre le mélange, on épuise à l'éther le résidu aqueux, on lave la solution éthérée à l'acide chlorhydrique dilué et on distille le résidu 
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 éthéré.

   On obtient 60 gr de L2-méthyl-2-phényl-butyl-(1),-amide de l'acide   -hydroxy-butyrique   sous forme d'une huile visqueuse incolore. Le point d'ébullition est de 158-159  sous une pression de 0,15 mm de mercure. 
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 De façon analogue, on transforme 75 gr der2-butyl-2-phényl-butyl-   (1)] -amide de l'acide acétoacétique, obtenue de la manière correspondante à partir de dicétène et de l'amine correspondante, en 56 gr de [2-butyl-   
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 2-phényl-bu-tyl-(1 amide # l'acide -hydroxy-butyrique. Le point d'ébulli- tion est de 166-168 sousupression de 0,12 mm de mercure. 



  EXEMPLE 6. 



  C2-éthyl-2-phény7.-butyl-(1)7 -amide de l'acide -hydroxy-butyrique. 



  On fait bouillir pendant 10 heures à reflux, sur un bain d'huile à 160 , 30 gr d'ester méthylique de l'acide (3-hydroxy-butyrique avec 50 gr de 2-phényl-2-éthyl-butyl-(1)-amine. Après distillation, on obtient 48 gr dee2-éthyl-2-phényl-butyl-(1 -amids de l'acide j3-hydroxy-butyrique, qui fond à 66-67 . Le point d'ébullition est de 155  sous une pression de 0,2 mm de mercure. 



  EXEMPLE 7. 
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 [2éthYl-2-phénYl-butyl-(1L1-amide dans l'acide 3-hydroxy-butyrique. 



  A 9 gr de (3-butyrolactone dans 30 om3 d'éther, on ajoute, en refroidissant, 18 gr de 2-éthyl-=pié"yl-butyl-(1)-amine dans 30 cm3 d'é- ther. Après avoir laissé au--repos pendant 5 heures, on élimine par distillation les corps qui n'ont pas réagi- et on distille le résidu sous.pression 
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 réduite. On obtient 12 gr de Lr2-éthyl-2-phényl-butyl-(1)]-amide de l'acide 3-hydroxy-butyrique, fondant 6-67 . Le point d'ébullition est de 156  sous une pression de 0,2 mm de mercure. 



  EXEMPLE 8. 
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  2-éthyl-2-phênyl-butyl-(1 -amide de l'acide -hydroxy-butyrique. 



  ,une solution de 26 gr de [2-éthyl-2-phényl-butyl-(1I1-amide de 11 acide acétoacétique dans 100 cm3 de méthanol et 20 cm, d'eau est additionnées, par portions,'de 1,5 gr d'hydrure de sodium et de bore. Après concentration de la solution, on l'équipe à l'éther et on lave la solution éthérée à l'acide chlorhydrique dilué. Le résidu éthéré fournit 23 gr de [2-éthyl-2-hpé- 
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 nyl-butyl-(l)J-ami!3 de l'acide (3-hydroxy-butyriq,ue, fondant à 6e6. 



  EXEMPLE 9. 



  C2-éthyl-2-(méta-mhoxy-phényl)-butyl-(1))-amide de l'acide S-hydroxy- butyrique. 



   On fait réagir à 35-40  40 gr de   2-éthyl-(2-méta-méthoxy-phényl)   
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 butyl-(1)-amü,e, dans 80 cm3 de benzène, avec 17,5 gr de dicétène. Après élimination du benzène par distillation, on obtient 58,5 gr de C2-éthyl- (2-méta-mêthoxy-phényl)-butyl-( 1)1-amide de l'acide acétoacêtique. 



   On dissout 58,5 gr de ce composa: dans 130 cm3 de méthanol et 60 cm3 d'eau et on additionne cette solution de 2,3 gr- d'hydrure de sodium et de bore, par portions. Après ralentissement de la réaction   exothermique,   on sé- pare le méthanol par distillation, on reprend le résidu dans de l'éther et on le lave à l'eau. Après séchage et élimination du solvant par distillation, 
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 on obtient 54.gr de [2-éthyl-2-(méta-méthoxy-phényl)-butyl-(lj-amide de l'a- cide 3-hydroxy-butyrique sous forme d'une huile jaune. 

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  EXEMPLE   10.   
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 f'2-éthyl-2-(para-éthoxy-phényl)-butyl-(l)J-amide de l'acide 3-hydroxybutyri- . que . On fait réagir 52,5 gr de [2-éthyl-2-(para-éthoxy-phényl)-butyl-(1V -amine, dans 125 cm3 de benzène, avec 22 gr de dicétène. On obtient 72 gr 2-éthyl-2-(para-éthogyphényl)butyl(1amide de l'acide acétoacétique que l'on réduit, selon l'exemple 9, avec 1,2 gr d'hydrure de sodium et de bore, y en/2-éthyl-2--(para-éthoxy-phényl)!-butyl--(l)7"amide de t l'acide (3-hy-   droxy-bùtyrique.   On obtient ainsi 18,3 gr de produit sous forme d'une hui- le jaune. 



  EXEMPLE 11. 
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  [2-éthyl-2-Phényl-butyl-(1L7-amide de l'acide j3-hydroxy-butyrique. 



  Dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2 fois normal, on dissout 15 gr de2-éthyl-2-phény-butyl-(1-amide dé l'acide j3-amino-butyrique, préparée par hydrogénation catalytique de 2-éthyl-2-phényl-butYI-(1)]-amide de l' acide acétoacétique dans du méthanol saturé d'ammoniac, en présence de ni- ckel Raney-, et on chauffe la solution au bain de vapeur. A la solution réac- tionnelle, on ajoute goutte à goutte, en agitant et en chauffant au bain de vapeur, une solution aqueuse concentrée de 4 gr d'azotite de sodium. 



  Le dégagement d'azote qui se produit immédiatement est terminé après une agi- tation d'une heure avec chauffage au bain de vapeur. On épuise à l'éther l'huile séparée et on distille le résidu éthéré sous pression réduite. On 
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 obtient 8 gr de [2-éthyl-2-phényl-butyl-(1)]-amide de l'acide (3-hydroxy-buty- rique. Le point d'ébullition est de   1550   sous une pression de 0,2 mm de mercure. 



    EXEMPLE,12.   
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  2-phényl-2#éthyT:-butyl- ( 1 ) -amide de l'acide (3-acétoxy-butyrique.. 



  On fait bouillir à reflux, pendant 1 heure, 50 gr de 2-phényl- 2-éthyl-butyl-(l) -amide de l'acide j3-hydroxy-butyrique avec 150 cm3 d'anhy- dride acétique. Après concentration sous pression réduite, on reprend le résidu dans de l'éther et on lava la solution avec une solution diluée de car- bonate de sodium jusqu'à réaction neutre. Après séchage et élimination de l'éther par distillation, on distille le résidu huileux. On obtient 50 gr de 
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 2-phényl-2-éthyl-butyl-(1 )1-amide de l'acide (3-acétoxy-butyrique sous for- me d'une huile claire et visqueuse.   Leint   d'ébullition est de 158-160  sous une pression de 0,2 mm de mercure.

Claims

R E S U M E.

La présente invention comprend notamment ; 1 A titre de produits industriels nouveaux, les nouvelles ami- EMI7.6 des d'acides carboxyliques portant des substituants,sur l'atome d'azote et sur l'atome de carbone et répondant à la formule générale 1 annexée, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthylique ou éthylique, R1un atome d'hydrogène ou un reste acylique aliphatique ayant au plus 4' atomes de carbone, R2 un reste alcoylique ayant au plus 4 atomes de carbone et R un atome d'hydrogène ou un groupe alcoylique ou alcoxylique ayant au plus 4 atomes de carbone.

2 Un procédé de préparation des produits spécifiés sous 1 , se- lon equel on fait réagir des acides carboxyliques répondant à la formule R-CH -CH-CH2-COOh, ou leurs dérivés réactifs, avec des aminés répondant OR1 à la formule 2 annexée, R, R , R2 et R ayant les significations indiquées sous 1 et, si R1 est un reste acyliqu, on l'élimine éventuellement par hy- <Desc/Clms Page number 8> drolyse acide ou alcaline.

3 Des modes de mise en oeuvre du procédé spécifié sous 2 , présentant les particularités suivantes, prises séparément ou selon les di- verses combinaisons possibles : a) on réduit des amides d'acides ss-céto-carboxyliques répondant à la formule 3 annexée, dans laquelle R, R et R3 ont les significations indiquées sous 1 ;

b) on prépare les amides d'acides ss-céto-carboxyliques en faisant réagir des amides de l'acide acétoacétique répondant à la formule 4 annexée, en présence d'un agent éliminant l'hydracide halogéné, avec un halogé- nure d'acide carboxylique aliphatique non ramifié de 3 à 4 atomes de carbone et on élimine,à l'aide d'acide ou de bases dilués, le groupe a-acétylique des composés obtenus et répondant à la formule 5 annexée, R, R2 et R3 ayant les significations indiquées sous 1 ;

c) on prépare les amides d'acides ss-céto-carboxyliques utilisées comme substances de départ en faisant réagir des amines répondant à la for- mule 2 annexée avec le dicétène, R et R ayant les significations indiquées sous 1 , et on poursuit le traitement, le cas échéant, sans isoler les amides d'acides ss-céto-carboxyliques obtenues; d) on traite des amides d'acides -amino-carboxyliques répondant à la formule 6 annexée ave:c la quantité équimoléculaire d'acide nitreux, R, R2 et R3 ayant les significations indiquées sous 1 ;

e) on fait réagir la ss-butyrolactone avec des amines répondant à la formule 2 annexée, dans laquelle R2 et R3 ont les significations indiquées sous 1 ; f) on acyle de manière connue le groupe hydroxyle d'amides d'aci- des -hydroxy-carboxyliques.