<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
Dans la publication "HelvoChim.Actal1 ô(1925j, page 393, est décri- te l'amide non substituée de l'acide p -hydroxybutrrÍQu1. De plus, la dié- thylamide de l'acide 3-;¯ro- i -phényl-propioniq - est connue comme pro- duit insecticide par le , Am. Chem.Soc,," 70 (1948), pages 677 et 75 (1953), page 2416.
La présente invention a pour objet des amides d'acides carboxyli- ques portant des substituants sur lratome d'azote et sur l'atome de carbone
EMI1.2
en position j3 et répondit 8, la formule générale.
EMI1.3
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthylique ou éthylique, R1 un atome d'hydrogène ou un reste acylique aliphatique ayant au plus 4 atomes de carbone et R2' R et R représentent chacun un reste alcoylique ayant au plus 3 atomes de carbone, R4 pouvant aussi désigner un reste phénylique.
La demanderesse a trouvé que les composés répondant à cette for- mule constituaient des analgésiques intéressants et que l'on pouvait les préparer avec de bons rendements selon les procédés utilisés en général pour la préparation d'amides d'acides carboxyliques.
EMI1.4
La réaction d'acides j3 -hyd:r: ,I-,C;Y - ou -acyloxycarboxyliques, ou de leurs dérives fonctionnels,avec les amines correspondant à la formule ci-avant, réaction permettant d'obtenir par exemple les amides d'acides carboxyliques désirées, s'effectue selon des méthodes connues. Comme aci- des -hydroxy-oarboxyliques, on mentionnera, par exemple, les acides (3 -
EMI1.5
hydroxy-bu-yr:ve,(3 -hydroxy-valérique ou (3 -hydroxy-oaproïque.
Comme aci- des S -acyloxy-u,2boxyliquese on citera, par exemple, les acides )3 -acéto- xy-butyrique, j3 -acétoxy-valérique et j3-aoétoxy-oapiui'.ie, les acides P-propionyloicybu-'y:oique,p-propionyloxy-valérique5 (3-propionyloxy-canroï- que, les acides -but zyloy -'buiyri,uc-:, (3-butyrl-oxyvalérique, buyrylcxy- caproïque. Selon le procéde de la présente invention, on utilise de pré- férence les esters alccyliques ou phényliques à bas poids moléculaire de ces acides, que l'on fait réagir avec les amines correspondantes. On ef- fectue cette réaction de manière usuelle par chauffage prolongé des deux composantes, le cas échéant, en autoclave.
Comme amines, conviennent,
EMI1.6
par exemple, la tertio-'butylamine-(1), la 1.1-diméthyl-n-propylamine-(1), la l-méthyl-l-éthyl-n-propylamine-(l), la l.l-diéthyl-n-propylamine-(l), la 1.1-diméthyl-n-butylamine-(l), la l-méthyl-1-éthyl-n-butyl-amine-(l), la l.l-diéthyl-n-butylamine-(l), la l.l-di-n-propyl-n-butylamine-(1), la 1-méthyl-1-phényl-n-propylamine-(l) la 1-méthyl-1-phényl-n-butylamine-(1), la i-éthyl-1-phênyl-n-butyl-amine-(1)o Conviennent aussi d'autres combi- naisons de restes alcoyliques de 1 à 3 atomes de carbone, dont un-reste peut être remplacé par un reste phénylique, à condition que l'on utilise dans tous les cas une amine portant un reste alcoylique tertiaire.
Un mode de réalisation avantageux partant de dériva fonctionnels des acides
EMI1.7
P-hydro3cycarboxyliques consiste à faire réagir les halogénures des acides p-hydroxy-oarboxyliques, de préférence les chlorures ou bromures corres- pondants des acides -hydroxy-carbox7liques, dont le groupe hydroxyle est substitué convenablement par un reste acylique, avec les amines indiquées ci-avant. Pour la préparation d'amides d'acides (3-hydroxy-carboxyliques contenant un groupe hydroxyle libre, ce dernier peut être bloqué par un reste que l'on peut facilement éliminer pendant la réaction. La réaction
<Desc/Clms Page number 2>
terminée, on l'élimine de manière usuelle, par exemple par hydrolyse avec un alcali dilué ou avec des acides dilués.
On effectue cette réaction de préférence dans des solvants inertes, te@@ que l'éther, le benzène, le to- luène, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, et en présence d'un agent éliminant l'hydracide halogéné. En général, on y réussit déjà à froid. Il est particulièrement avantageux d'utiliser, comme agent élimi- nant l'hydracide halogéné, une deuxième molécule de l'amine à faire réa- gir. On peut directement essorer l'halogénure de l'amine qui s'est sé- paré ou l'éliminer par extraction à l'eau, en agitant.
Pour la préparation des produits de l'invention, on utilise avec avantage la réduction des amides d'acides ss-cétoniques. Parmi celles-ci, on peut citer : les amides des acides acéto-acétique, ss-céto-valérique, ss-céto-caproïque. Par amides on entend celles qui contiennent les amines définies ci-avant comme composante amidée dans le groupe amide d'acide.
On peut préparer les alcoyl-amides d'acides ss-cétoniques par exemple de la manière suivante :'on fait réagir les alcoyl-amides de l'acide acéto- acétique, qui sont faciles à préparer à partir du dicétène et des amines mentionnées ci-avant, avec un halogénure d'un acide carboxylique alipha- tique non ramifié et comportant 3-4 atomes de carbone, en présence d'un a- gent éliminant l'hydracide halogéné. A partir des composés dicétoniques formés, on peut éliminer le groupe # -acétylique au moyen d'acides ou de solutions d'hydroxydes alcalins dilués, de préférence au moyen de méthanol et d'acide chlorhydrique dilué et l'on obtient ainsi des alocyl-amides d' acides ss-cétoniques ayant au moins 5 à 6 atomes de carbone dans le reste de l'acide carboxylique.
La réaction se fait selon le schéma suivant :
EMI2.1
dans lequel R2'R2 et R ont les significations précédemment indiquées et n désigne le nombre 1 ou 2.
Parmi les halogénures d'acides aliphatiques appropriés à la réac- tion, on peut citer, par exemple : le chlorure de propionyle et le chloru- re de butyryle. Comme agents éliminant les hydracides halogénés, convien- nent les oxydes ou hydroxydes, carbonates et bicarbonates alcalins ou al- calino-terreux. On utilise de préférence l'oxyde de calcium. On peut effectuer la réaction également en présence de bases organiques. On opère avantageusement dans des solvants organiques inertes, dans lesquels les agents minéraux éliminant l'hydracide halogéné sont mis en suspension.
Comme solvants de ce genre, on peut utiliser par exemple les chlorures de méthylène et d'éthylène, le chloroforme, le benzène et le toluène.
<Desc/Clms Page number 3>
A la suspension on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, le chlorure d'acide aliphatique. En général, la réaction est exothermique. La réaction terminée, on acidifie faiblement, on essore à la trompe le sel minéral et on isole le produit de réaction par concentration du filtrat, ou bien on l'essore sans acidification préalable sous forme de son sel alcalin, en même temps que les sels minéraux et on l'isole à partir de ce mélange d'une façon appropriée (par exemple acidification et extrac- tion avec un solvant organique). L'élimination du groupe acétylique est facile à effectuer, par exemple par chauffage pendant 30 minutes avec un mélange d'acide chlorhydrique dilué et d'un alcool à bas poids moléculaire, de préférence le méthanol.
L'isolement est effectué par dilution puis ex- traction par un solvant appropriéo A partir de celui-ci, on peut isoler de façon connue les amides d'acides ss -cétoniques obtenues, par exemple par distillation sous pression réduiteo On peut ensuite réduire de manière connue les alcoyl-amides d'acides ss -cétoniques obtenues selon ce procédé, avec un bon rendement, en alcoyl-amides d'acides ss -hydroxy-carboxyliques.
On peut réduire le groupe cétonique par exemple par voie catalytique à 1' aide de métaux du 8ème groupe du Système Périodique, de préférence à l'ai- de de catalyseurs au nickel, en présence de solvants usuels, par exemple d'alcools aqueux, d'alcools ou d'eau. On peut aussi utiliser des métaux précieux ou des catalyseurs de Raney. On peut également réduire au mo- yen d'hydrogène naissant, par exemple avec l'amalgame d'aluminium et 1' a.lcool, l'amalgame de sodium, l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'ny- drure de sodium et de boreo La réduction peut également être effectuée par voie électrolytique.
On peut en outre préparer les amides d'acides ss -hydroxy-carboxy- liques de l'invention à partir des amides d'acides ss -amino-carboxyliques, que l'on obtient selon les méthodes usuelles. Ces amides d'acides ss -ami- nés portant le substituant désiré sur l'atone d'azote du groupe amidé sont additionnées goutte à goutte, en agitant et le cas échéant,en refroidis- sant, en présence d'un acide minéral dilué, de préférence d'acide chlor- hydrique ou sulfurique, d'une quantité équimoléculaire d'une solution concentrée aqueuse d'un azotite alcalin, de préférence l'azotite de so- dium.
Le dégagement d'azote indiquant la transformation du groupe aminé en groupe hydroxyle commence en général lors du chauffage à la tempéra- ture ambianteo On agite pendant quelque temps le mélange réactionnel à la température ambiante, le cas échéant à;une température modérément éle- vée (par exemple sur un bain de vapeur), jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse et qu'ainsi la transformation du groupe aminé en groupe hydro- xyle soit achevéeo
Comme matière de départ, convient également la ss-butyrolactone que l'on obtient selon des procédés connus, par exemple, par hydrogénation catalytique du dicétèneo Par réaction avec les susdites monoalcoyl-amines, on obtient directement les amides de 1 acide (3 -hydroxy-butyrique.
Cet- te réaction s'effectue par l'action des deux composantes en présence ou non de solvants, par exemple, d'eau ou de solvants organiques tels que les alcools, le benzène, le toluène ou les éthers. Dans la plupart des cas, la réaction se produit spontanément. On peut isoler les produits de l'in- vention du mélange réactionnel par distillation fractionnée ou par cristal- lisationo
Pour pr4parer les amides d'acides ss -acyloxy-carboxyliques, si elles ne sont pa obtenues directement par synthèse, on peut acyler de ma- nière connue les amides d'acides carboxyliques contenant un groupe hydro- xyle libre en opérant par exemple à l'aide d'halogénures ou d'anhydrides
<Desc/Clms Page number 4>
d'acides carboxyliques à bas poids moléculaire, dans les conditions d'acy- lation usuelles.
On peut obtenir les amides d'acides P -acyloxy-carboxy- liques directement, par exemple comme il est décrit ci-avant.
Les produits obtenus selon le procédé objet de l'invention sont des médicaments précieux qui se distinguent par des propriétés thérapeu- tiques intéressantes en montrant une toxicité remarquablement faible. En particulier, ils possèdent une très bonne activité comme analgésiques.
On étudie le pouvoir analgésique',des produits de l'invention se- lon la méthode de Wolff-Hardy et Goodell en soumettant des souris à une excitation thermique jusqu'à ce qu'elles montrent un réflexe de défense.
On détermine d'abord, le temps de réaction normal. Lors de l'essai té- moin, un groupe de 60 souris montrent le réflexe de défense après 7,2 se-
EMI4.1
cordes en moyenne. Après avoir injecté par voie sous-cutanée 250 mg/kg de [ 1-phényl-1-éthyl-propyl-(l) -amide de l'acide j3 -hydroxy-butyrique, la prolongation maximum du temps de réaction est atteinte 60 minutes après l'injection. Le tableau suivant indique la dose des produits individuels de l'invention requise pour provoquer l'analgésie. La prolongation moyenne du temps de réaction chez les 20 souris traitées s'élève à 25,3 secondes.
TABLEAU I
EMI4.2
<tb> N <SEP> Composé <SEP> Dose <SEP> requise <SEP> pour <SEP> provoquer
<tb>
EMI4.3
¯¯..¯r¯¯¯¯¯ 1 r aalgésie il Terfiio b.tls.mide de 750 mg/kg par voie sous-cutanée
EMI4.4
<tb> 1l'acide <SEP> ss <SEP> -hydroxybutyrique
<tb>
EMI4.5
20 1-phé. 1-1-éthyle-pro- 250 mg/kg Il Il il 11 If pyl-(l) amide de l'a- cide -hydroxy-b1il.iiyri- q7ae 3. 101-d,é'hy3.-propyl- 250 mg/kg fi Il Il Il " (1))-amide de l'acide ? -hydroxy-butyrique
La faible toxicité des produits de l'invention est très importante pour leur utilisation comme remèdes.
Le tableau suivant indique la dose
EMI4.6
léthale minimum pour quelques produits de l'invention appliqués par voie intra-veinemseo TABLEAU II
EMI4.7
<tb> N <SEP> Composé <SEP> Dose <SEP> léthale <SEP> minimum
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Compose <SEP> par <SEP> voie <SEP> ... <SEP> intraveineuse <SEP>
<tb>
EMI4.8
1. 'ëeriio-b'BLtylamide de 1, 5 g/kg
EMI4.9
<tb> l'acide <SEP> 0 <SEP> -hydroxy-
<tb>
<tb> butyrique
<tb>
EMI4.10
2. CI-phé 1-.-éthy3-gro- 150 mg/kg pyl-( 1) j -amide de l'a- aide P -hyàroxy-baty- rique 3.
C1.1-diéthyl-propyl-(1 350 mg/kg -amide de l'acide fi - hydroxy-ba.'ttyriq.e¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯ ¯¯
<Desc/Clms Page number 5>
On peut administrer les produits de l'invention par voie buccale
EMI5.1
ainsi que par voie paren-."",,1;, On peut an faire des préparation 41d..i. ainales' telles que comprimas ou solutions .3, ..njeotero Pour la fabrication de comprimés, on ajoute des véhicules usuels comme le lactose, 1 -:zlut;,ll, la gomme adragante et le stéarate de magnésium,, EXEMPLE 1. TertioVbutylamide de l'acide j3 hydroxy-butyriquee On dissout dans du méthanol la -''>1'''tio=1mtylamide de l'acide acéto- acétique, préparée à partir de quantités 4' vaentes de tertio butylamine ' et de dicétène dans de l'eau, et on hydrogène le composé à 60-70 en. pren- ce de nickel Raney. Après filtration et concentration du filtrat, on distille le résidu huileux.
On obtient la tertio-butylamide de l'acide
EMI5.2
fi -hydroxy-butyrique bouillant à 1020 sous une pression de 0,4-5 dhr de mercure. Le point de fusion est de 88 - 89 (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle).
EMI5.3
EXEMPLE 2 îl-phényl-1-éthyl-µropyî-(1)j -amide de 1 acide (3 -hydroxy- butyrique.
On fait réagir 40 g de 1-phényl-1-éthyl-propyl-(1)-amine, selon les indications données à l'exemple 1, avec la quantité équivalente de di- cétèneo On hydrogène dans du méthanol à 80 , en présence de nickel Raney,
EMI5.4
les 40 grammes de (lphényl1éthy3.)propyl (.) amide de l'acide aétoacé- tique obtenus, fondant à 91-920 (après recristallisation dans un ange d'acétate d'éthyeet d'éther de pétrole). Après filtration et concentra- tion du filtrat, la résidu, qui est d'abord huileux, cristallise dans un
EMI5.5
mélange d'acétatedGthyle et d'éther de pétrole, On obtient 35 g de Clphênyl--1ëthylpropyl ( 1 ), amide de l'acide j3 -hydroxy-butyrique, fon- dant à 79 - 80 0 EXEMPLE 3. Clahényl 7.êthyl=propylm(1) amide de l'acide P -hydroxy- butyrique.
Une solution de 50 g de lphênyl .êthy.propyl.(1) -amide e l'acide acétoaoétioua dans 150 cm3 de méthanol est additionnée de 50 cm d'eau puis de 2,5 g d'hydrure de sodium et de bore ajoutés en .r:Jlur-:;i6u1.',:, :.:.18.
La réaction exothermique terminée, on sépare le méthanol par stjl1tion et on épuise la<,solution diluée d'eau au moyen de chlorure de méthylène. Après séchage et élimination du solvant par distillation, on fait cristal- liser l'huile visqueuse (53 g) à 1 aide d'acétate d'éthyle ét d'éther de
EMI5.6
pétrole. On obtient 46 g de j 1 phêxiyllcthyl=prapyl(1), amide de 1' acide P -hydroxy-butyrique, fondant à 790.
On peut aussi effectuer la réduction en dissolvant la substance de départ dans 5 fois sa quantité d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 fois normale et en l'additionnant d'hydrure de sodium et de bore. La réaction terminée, il se sépare une huile de la solution aqueuse. On re- prend l'huile dans du chlorure de méthylène, puis on achève le traitement comme il est décrit ci-avant.
EMI5.7
E)\J1:}llIPLE 4 Tertia u tyla:.de de 1 acide -hyd,boxy-buty-rique.
A une solution de 6 g de tertio-butylamide de l'acide j3 -amino- butyrique dans 40 cm3 d'acide chlorhydrique 2 fois normal on ajoute, en agitant et en refroidissant avec de la glace, une solution aqueuse con- centrée de 2,8 g d'azotite de sodium. L'addition terminée, on enlève la glace et on agite le mélange réactionnel d'abord à la température ambian- te puis sur un bain de vapeur, jusqu'à cessation du dégagement gazeux.
<Desc/Clms Page number 6>
Après concentration de la solution lipide, on l'épuise au chloroforme.
Après séchage et concentration du solvant, le résidu d'abord huileux cris-
EMI6.1
tallise. On obtient 4 g de tertio-butylamide de l'acide j3 -hydroxy-butyrique fondant à 88 (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
EXEMPLE 5. Tertio-bt.tylamide de l'acide g -hydroxy-butyrique.
A une solution de 9 g de µ -butyrolactone dans 30 cm3 d'éther on ajoute, en refroidissant, une solution de 8 g de tertio-butylamine dans 30 cm 3 d'éther et on laisse le-mélange au repos pendant 24 heures à la température ambiante. Après élimination par distillation du solvant et des corps qui n'ont pas réagi,-le résidu se solidifie. On obtient 10 g de tertio-butylamine de l'acide ss -hydroxy-butyrique, fondant à 87 .
EMI6.2
EXEMPLE 60 C1.1-diéthyl-propyl-(1) -amide de l'acide P -hydroxy-buty- rique.
Dans 100 cm3 de méthanol et 20 cm 3 d'eau, on dissout 33 g de [1.1-
EMI6.3
diéthyl-propyl-( 1)] -amide de l'acide aoétoaoétique fondant à 96 - 97 obtenue à partir de quantités équivalentes de lol-diéthyl-propyl-(1)-amin.e et de dicétème dans du benzène et on y ajoute 1,9 g d'hydrure de sodium et de bore, par petites portions. La réaction exothermique terminée, on éli- mine le méthanol sous pression réduite. Après épuisement du résidu à 1' éther et lavage de la solution éthérée à l'acide chlorhydrique dilué, le
EMI6.4
résidu dans l'éther cristallise. On obtient 28 g de [1.1-diéthyl-propyl- (1) J -amide de l'acide j3 -hydroxy-bt!1tyrique fondant à 67 - 68 (après recristallisation dans du cyclohexane).
EXEMPLE 70 Tertio-butylamide de l'acide j3 -acéto3c-butyriq-ae.
On fait bouillir à reflux, pendant une heure,.30 g de tertiobutylamide de l'acide [3 -hydroxy-butyrique avec 100 cm3 d'anhydride acé- tique. Après concentration sous pression réduite, on reprend le résidu huileux dans de l'éther et on le lave avec une solution de carbonate de sodium jusqu'à réaction neutre. Après séchage et élimination de l'éther par distillation, le résidu se solidifie. Après recristallisation dams du cyclohexane, on obtient 23 g de tertio-butylamide de l'acide ss -acé-
EMI6.5
toxy-butyrique, fondant à 66 - 67 . 'EXEMPLE 8.
Tertio-baty1amide de l'acide -hydroxy-caproiquee On ajoute goutte à goutte 35 g de chlorure de l'acide butyrique
EMI6.6
à une solution de 52 g de terkio-bntylamiàe de l'acide acétoacétique dans 200 cm- de chlorure de méthylène, dans laquelle on a mis en suspen- sion 50 g d'oxyde de calcium. En ajoutant lentement goutte à goutte le chlorure de butyryle, on règle la vive réaction qui se produit immédiate- ment de manière que le chlorée de méthylène continue à bouillir..On agite pen- dant une heure, on acidité à l'acide chlorhydrique 2 fois normal, on
EMI6.7
sépare la sol"ittioJil. de chlorure de méthylène et on la lave avec une àolu- tion de bicarbonate de sodium jusqu'à réaction neutre. Après séchage et élimination du solvant par distillation, le résidu se solidifie.
Après recristallisation dans du oyclohexane, on obtient 27 g de tertio-butylamide
EMI6.8
de l'acide 0( -acéty1- ,?Qéto-oapro'iq1:1e, fondant à 95 - 96 . On fait bouil- lir à reflux, pendant 30 minutes, 14 g de ce composé avec 30 cm 3 de méthanol et 3 cm d'acide chlorhydrique 1 fois normal. Après dilution à l'eau, on neutralise avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et on é- puise à l'éther. Après séchage et élimination de l'éther par distillation,
EMI6.9
on obtient 10 g de tertio-b1:1tyla.mide de l' acide (3 -céto-caproique huileuse.
<Desc/Clms Page number 7>
On dissout ces 10 g dans 50 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'eau et on y ajoute par portions, en agitant, 1 g d'hydrure de sodium et de bore.
Après concentration, on dilue à l'eau et on épuise à l'éther. Après la- vage à l'acide chlorhydrique dilué, on sèche la solution éthérée et on é- limine l'éther par distillationo Après trituration avec de l'acétate d' éthyle, le résidu (8g) cristallise. Après recristallisation dans de l'a- cétate d'éthyle, on obtient la tertio-butylamide de l'acide -hydroxy- caproïque, fondant à 60 - 61 .
EXEMPLE 90 Tertio-butylamide de l'acide ss-hydroxy-butyrique.
A une solution de 20 g de chlorure de l'acide ss-acétoxy-butyrique bouillant à 85 - 90 sous une pression de 18 mm de mercure (préparé à par- tir de l'acide -acétoxy-butyrique et du chlorure de thionyle) dans 60 cm3 d'éther, on ajoute lentement goutte à goutte, en agitant et en refroidis- sant, une solution de 22 g de tertio-butylamine dans 60 cm3d'éther. On essore à la trompe le chlorhydrate de la tertio-butylamine séparé et on la- ve le filtrat une fois à l'eau. Après séchage et élimination de l'éther par distillation, le résidu cristalliseo Après recristallisation dans du cyclohexane, on obtient 23 g de tertio-butylamide de l'acide -acétoxy- butyrique, fondant à 66 - 67 .
On chauffe pendant une heure au bain de vapeur 5 g de ce composé avec 35 cm3 d'acide chlorhydrique 2 fois normalo Après addition de car- . bonate de potassium solide jusqu'à saturation, on reprend à l'éther l'huile qui s'est séparéeo Après séchage et élimination de l'éther par distilla- tion, le résidu cristallise. Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, la tertio-butylamide de l'acide -hydroxy-butyrique fond à 88 - 89 .