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La présente invention a pour objet la préparation
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de dimétriy7.amitiopropylidéylexailtxiêres qui sont des composés nouveaux représentés par la formule générale :
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dans laquelle Rl est un atome d'hydrogène ou.. d'halogène" ou un radical hydroxyle, alcoxyle inférieur ou alkyle inférieur, et R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur. Des exemples d'atomes d'halogène qui conviennent sont le chlore et le brome. Des radicaux alkyle inférieurs qui conviennent sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle et hexyle.
Les composés préparés suivant? la présente invention sont des calmants précieux. Ce sont aussi des analgésiques utiles. L'action calmante efficace est obtenue sans effets secondaires nuisibles, et l'indice thérapeutique (rapport entre la dose mortelle et la dose efficace) est favorable. Par conséquent, les composés préparés grâce à la présente invention sont extrêmement précieux dans la. chimiothérapie des maladies psychiques;
Suivant l'invention, on prépare ces nouveaux composés en partant de 9-xanthénols de formule générale :
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dans laquelle RI et R ont la même signification que cidessus, et en les traitant par des agents déshydratants, par exemple, tout acide minéral fort, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou bien des agents déshydratants courants tels que le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore et l'anhydride acétique. La facilité de cette déshydratation, qui donne les 9-(3-diméthylaminopropy- lidène)-xanthènes, est très variable.
Les 9-xanthénols inter- médiaires peuvent être préparés par un procédé Grignard et en général on ne les isole pas mais on les transforme simplement'en diméthylaminopropylidènexanthènes désirés en les traitant par l'agent déshydratant, par exemple un acide minéral, en solution aqueuse, alcoolique ou éthérée, à la température ambiante. Les dialkylaminopropylidènexanthènes sont couramment isolés sous forme de chlorhydrates cristallins.
Si on le désire, on peut les purifier en les recristallisant par un solvant organique tel que l'alcool. On peut préparer des sels d'addition d'acides qui sont utiles thérapeutiquement, à l'aide d'autres acide:- tels que l'acide sulfurique.
Pour préparer les xanthénols intermédiaires par un procédé Grignard, on fait réagir des halogénures de 3-diméthyminorpyle sur le magnésium et sur les xanthones appropriées. Les conditions de cette réaction ne sont pas restric-
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tives.. On peut utiliser divers solvants qui. servent communément. d'ans' les réactions de Cr.igfiard" par exemple l'cther" le benzène, le toluène et le- xylène. La gamme de température' utile varie largement. Pour plus de commodité, on utilise généralement la température de reflux du solvant afin d'assurer Inachèvement de la réaction: en un temps raisonnable.
Une fois que la réaction est pratiquement achevée, ce qui nécessite habituellement 7 à 30 heures environ, on décompose le complexe de Grignard. Si on le désire, on peut isoler les intermédiaires 9-xanthénol de la phase organique en décompo- sant le complexe de Grignard avec des réactifs neutres ou alcalins. En général, il faut isoler les 9-xanthénols sous forme de base libre, à cause de leur déshydratation facile en présence d'acides minéraux dans des conditions modérées. Dans bien des cas, on n'isole pas les intermédiaires 9-xanthénols mais on les traite in situ par des acides minéraux qui cau-
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sent la déshydratation en dialkylamino;...prcpylidènexanthènes désirés.
La facilité variable de déshydratation est illustrée dans les exemples qui suivent. L'exemple I est le procédé nrincipal dans lequel la déshydratation se fait facilement, et dans lequel on n'isole pas le xanthénol intermédiai- re. L'exemple 11 décrit l'isolement d'un 9-xanthénol intermé- diaire qui se déshydrate spontanément et qui n'est pas habi- tuellement obtenu, à moins que l'on ne prenne des précautions spéciales (pas d'acide).
Parmi les xanthones qui conviennent à la préparation des composés nouveaux, on peut mentionner la xanthone,
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la 2-bromoxanthone, la 2-chloroxanthone, la 3-chlorôxanthone, la. 4-chloroxallthone, la 2:,6-dichloroxanthone, la 2-chloro-7rfié t hoxyzant hon e , la 2.-méthoxyxanthone, la 4-méthoxyanthone, la 2-méthylxallthone, la 2-chloro-l-méthylxanthone, la 2.-chloro-
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3-méthylxanthone, etc...
On décrira l'invention plus en détail à propos des exemples précis qui suivent.
EXEMPLE l. Chlorhydrate de 9-(3-diméthyleminopropylidène)xanthène.- On recouvre 6,1 g de magnésium avec 25 cm3 d'éther et on active avec un cristal d'iode. On amorce une réaction de Grignard en ajoutant 1 cm3 de bromure d'éthyle et en chauffant. On ajoute, en l'espace de 10 minutes, 30,3 g de chlorure de 3-diméthylaminopropyle dans 70 cm3 d'éther anhydre.
Une petite quantité de magnésium seulement se dissout, et il se forme un précipité blanc de cnlorure de magnésium-diméthylaminopropyle. On ajoute un supplément de 1 cm3 de bromure d'éthyle et on chauffe le flacon pendant 5 minutes. Puis, on chauffe le flacon au reflux et on ajoute par port.ions une suspension de 24,6 g de xanthone dans 125 cm3 de benzène. Le magnésium se dissout lentement. Au bout de 12 heure's de reflux, on décompose le composé de Grignard en ajoutant du chlorure .d'ammonium aqueux glace à 10@. On sépare la couche éther-benzène et on extrait la couche aqueuse à plusieurs reprises par l'éther.
On réunit les liqueurs de lavage à l'éther avec la couche primitive éther-benzène. On lave la solution organique globale avec de l'eau, puis on extrait par l'acide chlorhydrique aqueux 1N. Un lave un extrait aqueux avec de l'éther, puis on alcalinise par le carbonate de notassium, en travaillant sous une couche d'éther. On réunit les extraits éthérés, on les lave àl'eau et on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On traite la solution éthérée sèche par l'acide chlorhydrique gazeux anhydre, ce qui précipite le produit sous forme de chlorhydrate. On dissout ce produit brut dans à'alcool absolu, on le refroidit et on dilue la solution avec de l'éther.
Le produit cristallin ainsi obtenu se décompse à 190-1y2 C. Après une deuxième
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recristallisation, on obtient un rendeuient de 12., L 1.:; point due fusion 201-202 C.
Analyse : calculée pour C1811 19 iqù.HCI, poids moléculaire 3U1,'l : C 71,5; H 6,7; N 4,6; Cl 11,8. Effective : C 71,?; H 6,7; N 4,4; Cl J.'1.,. ri:.ï .i:3 2. ¯ ChlorJlydrate de ?-chloro-9-(3-d.i.métilarttülopropylid.èue)x8nth'311e. Un prépare le chlorhydrate de 2-chloro-9-(3-diméthylaminopropylidène)-xanthène en faisant réagir 21 g de 2chloroxanthone et 22 g de chlorure de 3-diméthylanitzopro pyl? par la rcaction de Grignard décrite à l'exemple 1. On obtient un rendement de produit de 26ii, soit 8 g, fondant à
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1?3-195 C.
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L.IL2itlt.' ':.,- -¯ ¯ Chlorllydrate de 3-clWoro- . -.1 L!uéthvlaminopropylid'èe) -xan-
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thène.-
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Un fait réagir 2.:. .le 3-chloroxanthone et 24,3 de cnlorure de 3-di!tiéthylahiitt0propyle et 4,7 g de magnésium, par le procédé Grignard décrit à l'exemple Z. Le produit obtenu est un mélange de chlorhydrate de 3-chloro-9- (3-dimtEthyla linopropylidèlleà-xaathine eU; de chlorhydrate de 3-clz7.oTo-J- (3-dirnétnylaninopropyl)-'>-xanthénol. Le produit fond à 166- lüc C. un achève la déshydratation comme suit : ûn dissout 10 g de produit dans ?C3 cii13 d'acide chlorhydrique concentré et 0U cu?3 d'acide acétique glacial. On chauffe la solution au reflux pendait 4 heures. On refroidit la solution et on la dilue avec 300 cm3 d'eau, on couvre avec 1JO c<!3.d'éther et on alcalinise avec idajU03 solide.
On lave l'extrait étfiàré avec de l'eau et 0.1 s'ichp sur du sulfate de a:;jt siuxEt '1Llhydre. un traite alors la solution W tic:rcze par l'acide milorhydrique gazeux anhydre et on évapore ,jusqu'à :Üccit6. ')11 dis-
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sout le résidu dans 20 cm3 dtéthaaol absolu et on dilue avec de l'éther jusqu'à apparition d'un trouble. Au repos dans
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une pièce froide pendant quelques jours, on obtient un produit
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cristallin qui fond à l'T3-17z C . Rendement 7,2 g.
Analyse : calculée pour Cl-iIÜCZi30. HCI, poids moléculaire 33ô : C 64,3; H 5,7; N 4,:; Cl 21,1. Effective : C 64,0; H 5,4; N 4,2; ûl 20,7.
.ts i.Y.GE 4. Ch19rhydrat de --chloro-9-(3-diméthtrla iitzonronvlidène)-xan-
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thène.-
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On fait réagir 23,1 g de 4-chloroxanthone sur 24,3 g de chlorure de 3-diinéthylainiiiopropyle par la réaction de
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Grignard décrite à l'exemple 1. On obtient un rendement de
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produit de 45/, soit 15 g, fondant à 162-lDi. C.
Analyse : calculée pour C iô --,ii 18 CIÉO.HGJ, poids moléculaire 336 : C 64,3; H 5,7; ri 4,2; Cl 21,1. Effective : C 63,9; H 6, o; N 4,2; Ùi 20,S.
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EXEMPLE 5. -
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Chlorhydrate de 2,6-dichloro-.)-(3-di:a'ttylaraitloprop.idène)xaiith--iie. 7 On fait réagir 10 g de 1,v-dichloroxaithone sur z16 g de chlorure de 3-dimcthylamitiopropyle, par la réaction
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de Grignard décrite à l'exemple 1. Le produit obtenu fond à
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215-217'0 après deux recristallisations par un mélange alcool-
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éther.
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Analyse : calculée pour C1t117C1lü0. ii.,, poids moléculaire 370,7 : C 5ô,3; H 4,9; N 3,i; Cl 2Î;,7. Effective : C 58,0; H 5,2; 3,u; Cl 7,7..
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EXEJ.\iPLE 6* - Chlorhydrate de 2-chloro-7-méthoxy-9-(3-ditncthylamiaoorop.ylidène) -xantliètie. On fait réagir 17,$ g de 2.-chloro-7-rriéthoxyxanthone sur 16,5 g de chlorure de 3-diméthylaminopropyle par la réaction de Grignard décrite à l'exemple 1. Le produit obtenu fond à 170-172 C. après deux recristallisations par l'alcool à
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95'/b, rendement 49%.
Analyse calculée pour G19HZOGIN02.HCl, poids moléculaire 366,2 : C z3; H 5$; N 3,8; Cl 19,4. Effective : c 62,0; H 6,1; N 3,9; Cl 19,3.
EXEMPLE 7. -
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Chlorhydrate de 2-méthox -9-(3-diméthT larniuoron'lidète)-xat- thène. -
On prépare un réactif de Grignard à partir de 3,4 g de magnésium et 17 g de chlorure de 3-diméthykaminopropyle,
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et on le fait réagir sur 15,8 g de 2-ntéthoxyxanthone comme indiqué à l'exemple 1. Le produit obtenu fond à l'73-177 :C le rendement est de 12 g (51,7% du rendement théorique).
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Analyse : calculée pour Cl9HZON02.HCZ, poids molé- culaire 331,9 : C 68,7; H 6,7 ; N 4,2; C1 10,7. Effective :
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c 66,4; 6,6; N 4,45; Ci 10,8.
EXF.H'LE 8.Cülorh drate de 2-bromo-9-(3-dirnéth lantinopop Iidète)-xatthè-. ne.- @ On prépare un réactif de Grignard avec 5 g de magnésium et 24,3 g de chlorure de 3-diméthylaminopropyle, et on 1 fait réagir sur 27,5 g de 2-bromoxanthone comme indiqué à l'exemple 1. Le produit obtenu fond à 174-176 C, après trois recristallisations par le mélange alcool-éther. Le rendement en produit est de 19 g (50% du rendement théorique).
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Analyse : calculée pour CI8HI$BrNO.HC, poids molé-
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culaire 390,5 : C 56,8; H 5,02; td 3,6fs; Cl 9,33; Br 21,0. Effective : C 56,9; H 5,28; N 3,95; Cl 9,57; Br 21,4.
EXEMPLE 9. -
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Ohlorhydrate de 2-hydroxy-9-(3-diinétliylaminopropylidène)- xanthène. -
On prépare ce composé en dissociant le groupe mé- thoxy du dérivé 2-méthoxy de l'exemple 7, de la façon suivante : on soumet au reflux pendant 18 heures, 9,3 g de 2-mé-
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thoxy-9-(3-diinéthyl-amiiiopropylidène)-xmithène et 50 cm3 HBr à 48%.
On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite au bain de vapeur jusqu'à la moitié de son volume, et on di- lue avec 100 cm3 d'eau. On alcalinise la solution avec du carbonate de potassium et on extrait à l'éther. On extrait à nouveau l'extrait éthéré avec 250 cm3 de HC1, l N, par portions, et on alcalinise à nouveau la phase acide aqueuse et o l'extrait par l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur MgSO4 anhydre et on le traite par l'acide chlorhydrique gazeux anhydre. On évapore le mélange jusqu'à siccité, on dissout le résidu dans 300 cm3 d'éthanol absolu chaud, on traite par le charbon activé et on filtre. Après plusieurs heures de repos dans une pièce froide, le produit cristallin se sépare, ' il a un point de fusion de 210-212 C avec.décomposition.
On le recristallise par un mélange chaud d'éthanol à 95% et de diméthylformamide (3:1). Le rendement est de 3,5 g , point de fusion 219-221 C avec décomposition.
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Analyse : calculée pour 0 1bH19 1402HCI, poids molécu- laire 317,31 : C 68,02; H 6,34; Cl 11,16; N 4,41 Effective : C 67,62; H 6,26; C1 11,17; N 4,41.
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Ex:.z,r lü. - 9= ( 3 -diméthylawinopropyl ) -H-xaiitlié nol. - ¯ on prépare le 9,- (3-diniétliylaintiliiopropyl)-9-xmithé-
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nol en faisant réagir .-,o g de xanthone sur 30,3 g de chlore
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re de magnésium-3-diméthylaminopropyle comme indiqué à l'exemple 1. Après avoir décomposé le complexe de Grignard par le chlorure d'ammonium aqueux, on sépare la phase éther-benzène, on la lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore jusqu'à siccité à la température ambiantesous vide. On recristallise le résidu séché à plusieurs re- prises par l'acétone chaude. Le produit fond à 109-111 C.
Analyse : calculée pour C18H21NO2' poids moléculaire 283,2 : C 76,4; H 7,43; N 4,95. Effective : C 76,0; H 7,36; N 4,78.
EXEMPLE 11.- 9-(3-diméthylaminopropylidène)-xanthène.-
On alcalinise, avec du carbonate de potassium, une solution aqueuse de 2 g de chlorhydrate de 9-(3-diméthylaminopropylidène)-xanthène. On extrait le mélange par l'éther, on sèche l'extrait éthéré sur du carbonate de potassium anhydre et on chasse le solvant par évaporation. Le résidu forme une masse cristalline blanche. Le rendement est de 1,7 g et le produit, qui est le 9-(3-diméthylaminopropylidène)-xanthène fond à 41-43 C.
EXEMPLE 12.- Chlorhydrate de 2-méthoxy-9-(3-diméthylaminopropylidène)- xanthène. -
On prépare du chlorure de magnésium-3-diméthylamnopropyle à partir de 1 g de magnésium: et 4,9 g de chlorure de 3-dimthylaminopropyle dans un total de 80 cm3 d'éther, par le procédé décrit à l'exemple 1. On ajoute goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, 4,85 g de 2-méthoxyxatnhone dans 100 cm3 de benzène. On soumet le mélange au reflux pendant 18 heures, puis on le décompose par 100 cm3 de solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10%.
On extrait la phase aqueuse par deux portions de 100 cm d'éther. On réunit les extraits éthé-
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rés avec la couche primitive éther-benzène et on lave toute la solution organique à l'eau. On l'extrait alors par quatre portions de 100 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N. On couvre la phase acide aqueuse avec 100 cm3 d'éther et on l'alcalinise avec du carbonate de potassium. Un sépare l'extrait éthéré et on extrait la phase alcaline aqueuse par 500 cm3 d'éther; par portions. On lave les extraits éthérés réunis avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore
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jusqu'à siccité. On-rccristallise le résidu par l'éthanol ab- solu 'et par l'eau, et on récupère le produit cristallin pur.
On soumet au reflux pendant 3 heures, 5 g de ce produit qui est le 2-méthoxy-9-(3-diméthylaminoppopyl)-9-xanthé- nol, dans 25 cm3 d'anhydride acétique. On décompose l'excès d'anhydride acétique par 10 cm3 d'eau. On dilue la solution avec 50 cm3 d'eau, on refroidit, on alcalinise par la soude aqueuse à 25% et on extrait par l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium anhydre, et on évapore jusqu'à siccité. Le résidu est une huile que l'on dissout dans 10 cm3 d'éthanol anhydre. On refroidit la solution éthanolique au bain de glace et on traite par 5 cm3 (un équivalent) d'acide chlorhydrique alcoolique 2,77 N.
On dilue cette solution avec de l'éther jusqu'au moment où un trouble commen- ce à apparaître, et on la laisse cristalliser. Au bout de plusieurs jours en chambre froide, on recueille le chlorhydra-
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te de 2-méthoxy-9-(3-diméthylamitlopropylidène)-xanthène sous forme de produit cristallin.
EXEMPLE 13.-
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Chlorhydrate de 2-mthoxy-l-{3-dimE=thlaminopron,=lidéne)- xanthène. -
A une suspension de 3,5 g de lithium mètallique dans 300 cm3 d'éther anhydre; maintenue entre -10 et -5 C, sous atmosphère d'azote sec, on ajoute une solution de 30,0 g
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de chlorure de 3-diméthylaminopropyle dans 200 cm3 d'éther.
On agite (le mélange à -10 C pendant 2 heures et on ajoute 34,0 g de 2-métlloxyxanthone. On agite le mélange réactionnel une nuit à la température ambiante, puis on le chauffe à la température de reflux pendant 6 heures. On décompose le complexe de lithium avec 250 cm3 d'eau; et on élimine l'éther par évaporation. On recueille le produit brut et on élimine
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la 2-mÉthoxyxanthone inaltérée en cristallisant après plusieurs extractions par l'éther bouillant. On réunit les filtrats éthérés et on les évaporejusqu'à obtention d'un résidu huileux que l'on purifie en le cristallisant par le méthanol bouillant. On isole ainsi des cristaux blancs de 2-méthoxy-
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%-$-1iwéthy1aminopropyl)-9-xaiitliénol, fondant à 103-l05 C.
A une solution de 1,0 g de 2-méthoxy-9-(3-d.Lméthylaminopropyl)-9-xanthénol dans 25 cm3 de chloroforme, on ajou- te 5,0 cm3 de chlorure de thionyle. One fois que la réaction exothermique initiale s'est calmée, on chauffe doucement le màlanfe au bain de vapeur pendant 20 minutes. On évapore alors le mélange jusqu'à obtention d'un résidu huileux que l'on reprend dans une petite quantité d'eau. On alcalinise la solution aqueuse avec un excès de carbonate de potassium et on extrait par l'éther. On sèche l'extrait éthéré, on évapore et on reprend le résidu par l'éthanol absolu. En ajoutant la quantité calculée de solution alcoolique d'acide chlorhydri-
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que, on obtient le chlorhydrate de 2-méthoxy-9- (3-diméthylaniînopropyli1ène ) -xanthène .
REVENDICATION S.l.- Procédé de préparation des diméthylamiuopropy- xanthènes
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lidène rénotiàaut à la formule générale:
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dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxyle, alcoxyle inférieur ou alkyle inférieur, et R est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on traite un xanthénol-9 de formule :
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par un agent déshydratant.
2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent déshydratant est un acide fort,et le produit est obtenu sous forme de sel d'acide.
3.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisa en ce que pour préparer le composé de formule II, on conduit une réaction de Grignard avec un halogènure de 3-diméthylaminopropyle et une xanthone.
4. - Procédé de préparation de diméthylaminopro- pylidènexatithènes, en substance tel que décrit plus haut.
5.- Diméthylaminopropylidènexanthènes, lorsqu'ils sont préparés par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes.
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6.- A titre de nouveaux composés, les dini,tl-iylamino- propylidènexanthènes répondant à la formule générale :
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dans laquelle R1 est un ateme d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxyle, alcoxyle inférieur ou alkyle inférieur, et R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur.
7.- 2-méthoxy-9-(3-diméthylaminopropylidène)- xanthène.
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8.- 9-(3-diméthylatninopropylidène)xarithèneo 9.- 2-bromo.9-(3dimêthylaminopropylidène) xanthène.
10.- 1-chloro-9-(3-diméthylaminopropylidène). xanthène.
11.- 2-hydroxy-9-(3-diméthylaminopropylidène)- xanthène.