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Publication number: BE564814A
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   L'introduction directe d'un radical alcoyle saturé dans la position 17 de stéroïdes en soumettant directement la cétone 17 correspondante à la réaction de Grignard, présente dé- jà, comme on le sait, des difficultés au radical éthylique, car le groupe céto en position 17 est réduit par l'emploi du réactif de Grignard. On évite cette difficulté en introduisant directe- ment, à la place du radical alcoyle saturé désiré, un radical alcoyle fortement non saturé, comme par exemple le radical   éthi   

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 nylique, et en hydrogénant ensuite ce dernier en radical alcoyle plus saturé   correspondant.   Dans ce cas, il faut conserver, à   d'au-*   tres endroits de la molécule, des groupes pouvant être hydrogé- nés facilement.

   On peut fréquemmetn, mais pas toujours, y parvenir'      eu égard au choix approprié du catalyseur d'hydrogénation. Lors- qu'on n'a pas ces catalyseurs, il ne reste plus qu'à introduire, à la dernière position de la molécule, les groupes sensibles pour l'hydrogénation. Il en résulte forcément des séries très irrationnelles de réaction nécessitant de nombreuses étapes in- termédiaires. De plus, on connatt déjà des procédés que l'on peut appliquer pour la préparation de   17 #   -alcoyle-17 ss -hydro-   xy-stéroldes   du type précité, et notamment pour la préparation de la 17 Ó -éthyltestostérone et la 17 Ó   -éthyl-19-nortestosté-   rone. 



   Toutefois, si l'on veut estérifier ces 17 Ó -alcoyle- 17 ss -hydroxy-stéroïdes en position 17,   il/se   présente de nouvel- les difficultés étant donné que, dans les conditions   d'estérifi-   cation et suivant le radical alcoyle 17 présent, le radical hy- droxyle 17 ss de ces stéroïdes a une forte tendance à se déshydra- ter, bien que, une fois formés, ses esters soient relativement stables dans les conditions d'estérification. Les   17-alcoyle-   17 ss -hydroxyl-stéroldes avec un radical alcoyle   17   fortement non saturé ont le moins tendance à se déshydrater.

   On peut, par exemple, estérifier directement la   17-éthinyl-19-nortestostérone   ainsi que la 17-vinyl-19-nortestostérone avec des rendements relativement satisfaisants; par contre, dans les différentes con- ditions   d'estérification,   la 17-éthyl-19-nortestostérone ne donne aucun rendement en esters ou,du moins, elle ne donne que des rendements totalement insuffisants pour les buts techniques. 



   En conséquence, on a essayé de préparer les esters recherchés de la 17-alcoyle-17 -hydroxyl -stéroïde avec des 

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 radicaux alcoyles 17 fortement saturés, par hydrogénation par- tielle ultérieure des radicaux alcoyles 17 non saturés des esters accessibles des 17-alcoyle-17 ss -hydroxy-stéroïdes. 



   On a également trouvé qu'en procédant de la sorte , on ne parvenait à un résultat qu'en partant de suppositions bien déterminées. 



   Par un choix approprié du catalyseur d'hydrogénation on pouvait hydrogéner les esters, par exemple de la 17-éthinyl- 19-nortestostérone en   esters/correspondants   de la   17-vinyl-19-   nortestostérone, mais non en esters désirés de la 17-éthyl-19- nortestostérone. Pour autant que l'hydrogénation souhaitée du radical   17-éthinylique   ou vinylique ait lieu principalement au radical éthylique, on pouvait éviter, jusqu'à présent, sans   cata   lyseur, une hydrogénation simultanée et inopportune de la dou- ble liaison   #4.   



   De plus, on a, à présent, découvert que cette hydrogé- nation simultanée et inopportune des doubles liaisons fixées au noyau se limitait, de façon étonnante, aux doubles liaisons con- juguées. Par contre, en chois issant judicieusement le catalyseur d'hydrogénation, les doubles liaisons nucléaires "isolées" res- tent intactes lors de l'hydrogénation envisagée des radicaux al-   coyles   17 non saturés en radicaux alcoyles saturés.

   Pour prépa- rer, par hydrogénation partielle, les esters recherchés de la 17-alcoyle-testostérone ou   -19-nortestostérone   avec des radicaux alcoyles 17 saturés, à partir des esters correspondants des 17- alcoyle-17 ss   -hydroxy-stéroldes   avec des radicaux alcoyles non saturés, il faut donc, suivant la présente invention, partir des esters de ces   17-alcoyle-17   -hydroxy-stéroïdes, contenant une double liaison nucléaire   "isolée",   qui, suivant l'expérience, après hydrogénation partielle du groupe alcoyle 17, est déplacée dans la conjugaison, dans des conditions modérées, au groupe 

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 cétonique en   position   3, c'est-à-dire, en premier lieu la doubla liaison   #5,  puis la double liaison   #5(10)

     et éventuellement   @ 1 (10)   la double liaison   #1(10).  De plus, on peut évidemment de la sorte "isoler" également la double liaison   #4   en supprimant momentanément la double Liaison C=C, avec laquelle elle est en conjugaison ; à cet effet, on utilise, comme produits de départies stéroïdes appropriés avec le   groupemetn #4   -3-hydroxy et, après hydrogénation du radical alcoyle   17,   on oxyde ce groupe- ment, de façon connue, en groupement   #4   -3-céto. 



   Toutefois, une méthode particulièrement élégante pour   '"isoler"   la double liaison   #4   consiste à cétaliser le groupe céto 3; dans la plupart des cas, lors de la cétalisation, la double liaison   #4   se transpose en une double liaison   #5,   qui, lorsqu'on arrête la cétalisation, se retransforme automatique- ment en double liaison   #4.   



     EXEMPLE   1 
Pendant   4   heures, on chauffe au. reflux, avec un sépa- rateur d'eau, 5,1 gr d'acétate de 17Ó   -éthinyl-19-nortestosté-   rone avec 31 cm3 d'éthylène-glycol dans 300   cm3de   benzène, en présence de 1,53 gr d'acide sulfonique de p-toluène. Après re- froidissement, on dilue à l'éther, on lave la solution avec beau- coup d'eau et l'on sèche sur du sulfate de sodium. Après concen- tration sous vide, à sec, on malaxe le résidu avec de l'éther isopropylique et l'on recristallise   l'éthylène-cétal   obtenu dans du méthanol. Point de fusion = 163-165 . On hydrogène 985 mg de cet éthylène-cétal dans 52 cm3 de méthanol, avec 492 mg de palla- dium à 5%,sur du sulfate de baryum, jusqu'à absorption de 2 équi- valents moléculaires d'hydrogène.

   Ensuite; on sépare le catalyseur par filtration et l'on concentre la solution claire à sec. On chauffe alors le résidu pendant 20 minutes, dans un bain de va- peur, avec 20 cm3 d'acide acétique à   90%.   On refroidit, on ajoute de l'eau, on extrait tout le mélange réactionnel en le secouant, 

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 avec du chlorure de méthylène et on lave cette solution avec du bicarbonate et de l'eau. Après séchage avec du sulfate de sodium, on concentre à sec et l'on soumet l'huile obtenue   à.une   réparti- tion par contre-courant (cyclohexane-méthanol à 85%). Après re- cristallisation dans de l'hexane, l'acétate de 17-éthyl-19-nor- testostérone ainsi obtenu a un point de fusion de 103-105 .

   Il possède également une absorption U.V. à   @240   = 16 500 et, au spectre I.R., il présente les bandes caractéristiques au groupe acétate, à 5,77,   7,97   et   8,07/u     EXEMPLE   2 
Pendant 6 heures, on chauffe au reflux, avec un sépa- rateur d'eau, sous une atmosphère d'azote, 4 gr d'acétate   d'éthi-   nyltestostérone et   24   cm3   d'éthylène-glycol,   dans 240 cm3 de benèz ne avec 1,2 gr d'acide sulfonique de p-toluène. On'traite de la manière décrite à l'exemple 1. Après recristallisation dans du méthanol,   l'éthylène-cétal   a un point de fusion de 184-185 . 



   On traite, de la manière décrite à l'exemple   1, 1,6   gr de cet éthylène-cétal dans 80 cm3 de méthanol. On sépare de même   l'éthylène-cétal   hydrogéné avec de l'acide acétique à 90% et l'on traite le produit de séparation. L'acétate de 17-éthyl-tes- tostérone ainsi obtenu présente, au spectre I.R., les bandes ca- ractéristiques au groupe   #4-3-céto   non saturé, à 5,95 et 6,18   et, pour le groupe acétate, les bandes caractéristiques à 5,78, 7,97 et 8,07  . Au spectre U.V., il a, à 240 une absorption de 8 = 15   500.   



   EXEMPLE 3 
On hydrogène de l'acétate de 17 Ó   -éthinyl-19-nortes-   tostérone dans de la pyridine, en présence de palladium, sur du   carbonate   de calcium,   jusqutà   absorption de 1 mole d'hydrogène par mole de produit. La solution d'hydrogénation séparée du cata-   @   lyseur par filtration est concentrée sous vide. Le résidu est   @   absorbé dans de l'éther. La solution dtéther est lavée successi- 

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 vement avec de l'acide sulfurique dilué, une solution diluée de bicarbonate et de   J'eau,   puis elle est séchée sur du sulfate de sodium. Après évaporation de la solution d'éther, il reste une huile qui, après quelque temps, se cristallise. Pour purifier, on recristallise à nouveau dans de l'hexane.

   L'acétate de 17Ó- vinyl-19-nortestostérone a un point de fusion de 98-100 . 



   A partir du composé 17-vinylique libre, on peut éga- lement obtenir l'ester par acétylation, avec un rendement plus faible . 



   Eg hydrogénant du n-butyrate de 17 Ó -éthinyl-19-nor- testostérone dans des conditions analogues, on obtient le compo- sé 17-vinylique correspondant. Il se forme, comme produit brut, une huile visqueuse. 



     DONNEES   PHYSIQUES 
 EMI6.1 
 
<tb> Acétate <SEP> n-butyrate
<tb> 
<tb> 
<tb> (produit <SEP> brut)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> I. <SEP> R.
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> <SEP> 



  Bandes <SEP> d'ester <SEP> 5,74 <SEP>   <SEP> 5,74
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Bandes <SEP> 3-céto- <SEP> #4 <SEP> 5,97 <SEP> et <SEP> 6,16 <SEP>   <SEP> 5,95 <SEP> et <SEP> 6,15 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Bandes <SEP> OH <SEP> néant <SEP> néant
<tb> 
 

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Claims

EMI6.2 U.V. Co = 18 300 (239 = 17 220 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de l'ester 17 de 17 Ó-alcoy- EMI6.3 le-17 -hydroxy- A "'-3-céto-stéroldes de la série androstane etoetrane avec un radical alcoyle 17 partiellement ou complètement saturé, caractérisé en ce qu'on estérifie, de façon connue, les 17 Ó -alcoyle-17 ss -hydroxy-stéroldes correspondants des séries précitées, contenant un radical alcoyle 17 non saturé ayant le nombre d'atomes de carbone désiré;

, et en ce qu'on soumet ensuite les produits d'estérification primaires à une hydrogénation par- tielle, pour autant que leur radical alcoyle 17 n'ait pas encore le degré de saturation désiré finalement, en présence de eatalv- EMI6.4 seun dthydrogénation choisis d'une manière approprieg , <Desc/Clms Page number 7> tunément en supprimant momentanément la conjugaison entre la dou ble liaison #4 et le groupe céto 3.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme l'ester primaire obtenu de l'éthinyl-tes- tostérone ou de l'éthinyl-19-nortestostérone en éthylène-cétal correspondant, l'on hydrogène ce dernier en présence de pallaidum sur des supports, de préférence du sulfate de bary um, jusqu'à absorption de 2 moles d'hydrogène, de préférence, dans du métha- nol et l'on soumet le produit d'hydrogénation à la décétalisatioi au moyen d'acide acétique aqueux à pourcentage élevé.

3. Procédé de préparation de l'ester 17 de 17 Ó -al- EMI7.1 coyle-17 p -hydroxt '-3-céto-stérodes de la série androstane et#strane, tel que décrit ci-avant.

4. Ester 17 de 17 C{' -alcoyle-17 {" 8 -hydroxy- A, 4. -;3- céto-stéroldes de la série androstane et oestrane, obtenu par le procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes..