BE660552A - - Google Patents

Description

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  "Procédé de préparuiion d'ut ester d:oe¯strac1191!!.¯- 
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 L'invention,se rapport à des procédés de préparation 
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 du 17-p-LerL,but;1-bcnzoaL  d'oestradiol encore inconnu jusqu'ici. Cot osier possèle une activité oestrogène puiszante de longue 'durée, meilleure et de plus longue durée que celle dos dé'rivés d'oestradiol de déplt existant dans le ccaxercw, cornue par exemple le 17,6-cyClopentl.propiocaC d'oostrdiol, lrrquel appart-lent aux composés les plus actif. de cette elu5zo ,de substances. Le nouvel ester dépasse aussi le lï'-butyrYl-cét4te d'oestradiol connu, dans l'activité aeutrortr;,e de à4vt, d'environ 1GO fois. 



  L'objoi 00 :l'invention 05t constitué par des procédés 
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 de préparation du nouvel ester d'oestradiol, qui consistent 
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 oltér1rler àejwaniére connue en soi l'oestradiol ayec de 1'4elle p.trt.butyl-benotque ou avc un dérivé de cet 

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 acide convenant pour 1'eôLériticaLion, du à mettre en . liberté de manière connue en soi, par hydrolyse ou   réduc-   tion, le groupe hydroxyle en position   3-d'un   3-ester ou 
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 3''éther du l'-p-tert.butylbenxoate d'oo&Lradiol. 



  L'estérification de l'oestradiol peut. Sera effect'axée par des méthodes connues en soi avec l'acide p-turt.butyl- benzoïque lui-même, libre, ou avec un dérivé approprié de cet acide, par exemple avec son chloruré ou anhydride ou 
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 par tranaestérification, en partant d'un* ester aliphatique inférieur de l'acide p-tertobutyl-benzolque, par exemple l'ester méthylique ou éthylique... 



   Lorsqu'on utilise comme   agent   d'estérification   l'acide   
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 p-tert.butyï-benzoique libre, on opère avantageusement dans un   aolvant   organique inerte comme le benzène ou le toluène, 
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 ainsi qu'éventuellement en présence de datalyseura acides comme p-toluène-sulfonique ou le trifluorure de bore. Il est 
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 avantageux d'éliminer par distillation àtéotroplqtie l'eau formée dans la réaction. 



   Au cas où on utilise, comme agent d'estérification, un halogénure d'acide, par exemple le chlorure do p-tort.butylbenzoyle, on peut traiter l'oestradiol àvec un mélange de l'halogénure et d'une base, par exemple-de la soude caustique diluée ou de la pyridine, pendant un certain tempe, éventuellement en présence d'un solvant inerte comme la benzène   et/ou   
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 en chauffant.

   Comme sous-produit on obtient la 3,17-dieter d'oestrad-lol ; le 17-monoester désiré est séparé de celui-ci par des méthodes connues en soi, par exemple par cristallisation ou par chromatographie* 
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 Comme agent dtestérification on peut aussi employer dw l'anhydride p-tert.butyl-bonzoique, que l'on utiline avantgeusement en présence d'une base, par exemple de aoude caus- tique diluée ou de pyridine, éventuellement dans un solvant 

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 organique inerte' comice le benzène. Il est avantageux de   terminer   la réaction par chauffage ou ébullition du mélange de réaction. 



   L'estérification peut aussi se faire par transestérifi- cation de l'oestradiol avec un'ester aliphatique inférieur de l'acide p-tert.butylbenzoïque. On peut utiliser cet ester   lui-même   confie solvant, mais on peut également opérer en présence d'un solvant inerte dont le point d'ébullition   avantageusement.est   supérieur à celui de l'alcool de base de l'ester utilisé. L'alcool aliphatique inférieur formé dans la transestérification est chassé du mélange de réaction par distillation, et ainsi est déplacé l'équilibre en faveur du
17-p-tert.butyl-benzoate d'oestradiol désiré. La transestéri-   ficatton   se fait déjà il est vrai à la température ordinaire,,. mais en pratique il vaut mieux opérer avec chauffage. 



   Suivant l'invention on peut également partir d'un
3-ester du 17-p-tert.butyl-benzoate de l'oestradiol. Ce
3,17-diester d'oestradiol peut être partiellement hydrolisé en position 3. Cette saponification partielle repose sur le fait que les esters phénoliques se laissent saponifier plus aisément que les esters d'alcools secondaires. On l'effectua de manière connue en soi, de préférence par réaction avec une base comme le bicarbonate de sodium, le carbonate de potas- sium ou l'acétate de pouassium, ou également avec un acide comme l'acide sulfurique ou chlorhydrique dilué. On opère avantageusement dans un mélange d'eau et d'acétone ou d'un alcool aliphatique inférieur, ou encore seulement en présence d'un alcool aliphatique inférieur.

   D'une manière absolument générale il est avantageux d'appliquer ded conditions modé- rées pour ne pas en même temps scinder le groupe 17-acyle, raison pour..laquelle on peut aussi avantageusement opérer   la'   réaction   à   la température ordinaire. Un faible chauffage 

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   n'est,   pas préjudiciable à la réaction. Des esters appropriés pour cette réaction sont par exemple le 3-acétates le 3-benzo- 
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 ate ou le 3-p-toluéne-sulfanate du 17-p-tart.butyl-benxoat,e "d'oestradiol, ou.encore le 3,17-bis-p-tert.butyl-bonzoate   @   
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 1" d"oesiradiol. On peut en outre effectuer une scission réduc- . trice partielle d'un tel diester, par exemple avec de l'hydrure d'aluminium lithium. 



   D'un autre côté il est également possible de partir 
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 d'un 17-p-tert.butyl-berxoate d'oestradiol éthérifié en posi tion 3. La scission d'un tel éther se fait de même par des procédés connus en soi et dans des conditions telles que le groupe 17-acyle ne se scinde pas en même temps.   On   utilise avantageusement des 3-éthers qui se laissent facilement 
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 scinder, comme par exemple le 3-méthoxypéthyl-, 3-tétrahydropyranyl-, 3-triphénylméthyl- ou 3=benxyl-éther. La scission peut se faire par hydrolyse acide, par exemple par un acide minéral alcoolique aqueux ou alcoolique. On opère avantageusement en réchauffant ou chauffant le mélange de réaction. 



   Les éthers du type 3-benzyl-éther peuvent également être scindés par hydrogénolyse. La scission hydrogénolytique .est effectuée par traitement avec de l'hydrogène activé cata-   lytiquement.   Comme catalyseur on envisage les catalyseurs courants, comme les catalyseurs de métaux nobles, mais toute- fois aussi le nickel de Raney ou le cobalt de Raney. Les catalyseurs peuvent se présenter   à   l'état de catalyseurs oxydés ou supportés, ou sous forme de catalyseurs métal- 
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 .11qùes:finement divisés. Par exemple on peut employer l'oxy- de de palladium ou la mousse de platine. On opère   avantageu-     sement   en présence d'un solvant inorte tel quo du méthanol   -ou.de   l'éthanol.

   Dans cette hydrogénation on ne doit pas 

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 choisir des conditiona de réaction trop vi.gcNf'CMoes efi'a de no pas attaquer le noyau arumitique A de 1'oti... 



  Lee produits, de répart neeessairea pfflr iLejp-â 4l*---l'invention sont obtonables de -manière connue par sfji.ficniion de 1'oo ir@dioi ou d'un 3-thar .ou 3-esr de l'oes- tradiol. 



   Le nouvel ester d'oestradiol préparé par le procédé 
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 selon Itinveritioneut destiné à l'emploi coaMM médicament en médecine humai-ne* H. convient dans une mesure parMc<aHore pour lpplication parentérale, par exemple zou3- çuti4née ou intrarusculairee de préférence dans des huiles grasses comme l'huile d'arachide ou l'huile   d'olive,   des glycols ou   leurs'éthers   ou esters, éventuellement en mélange avec de   l'alcool'et   aussi en solution ou   suspension   dans de l'eau. Un mélange de propylène glycol, d'alcool et   d'eau   dans le rapport 1,5 : 4,5 : 4 s'est   avère   par exemple convenir parfaitement. 



  Exemple 1 
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 On dissout g de 3-mthoxymét,hyléther d'oestrsdiol dans 50 emY de pyridine anhydre et on ajoute 3,25 g de calorure de p-tert.bùtylbenxoyle. On laisse reposer â la tempéra- ture ordinaire pendant 24 heures, on précipite le mélange en la versant dans do l'acide sulfurique dilué et on extrait 
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 à l'éther, Apris-lavage et séchage de l'extrait #theré on élimine la solvant sous vide et on recristallise le résidu à partir de m4thànol, Le 3-méthoxyméthyl-éther du p-terte butyl-bonzoa.te d!oestradiol brut fond à 98-100*Ce Pour la scission de la liaison éther on chauffe peu de temps à l'ébullition dans de   l'éthanol.   qui contient 5 % de HCl con- centré, on   diluer avec   de l'eau et on extrait à   l'éther.   Après 
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 le traitement usùel on obtient 3,1 g de 1?P:

  (pert.but.rl benzoate} d'oeneradiol, P.h. 221-222*0, 

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 Il préparation de la l{1tiè{'e de d4pat'% aa fait< de la manière Suivante : On c.:b.1Jffe durant Z4 heures à reflux 40 6 tiotuse dans 3200 cw3 de tétrahydrofurane aveC 16 g de ehlopedi" ik4thyl-é-ther et 12 d'hydroxyde do pQtnasium (disaoua dans 40 e<!t3 dt;a.1,\) On dilue avec de 1'4tlier et on lave plusieurs iois avec eg la soude c ux%iqu9 diluée pour éliminer 1'9eo  tronq qui 'a pas réagir Le résidu. 6hQré. ()méhQxym6hy" ét4er dNOe,s.troe rêqup4r4 après lavage jusqu'à neutrallté et, séchage, fondant à 90-95*0 petit tre directement employa pour la rêckuqtiqa suivante.

   On dissout 5 ) de ce raidu dans 12Q Cm3 de, néihanoà, On ajoute cette solution goutte à gam<t<9 en l'espace de 10   minutes   à un mélange agité de 2 g de 
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 itêtrathydrure de bore zodium, 56 cm du méthanol et 17 cm3 d''eau.< Qn laisse reposer pendant 4 heuraa a la température ordinaire, on dilue avec le même volume d'eau et. on extrait z 1"4ther* Après le traitement usuel on obtient le 3..métlaxyw méthyl-éther   doestradiol   sous forme de résine claire, qui se solidifie en cristaux-après repos prolongé. 



    Exemple ,      On   dissout 5 g d'oestradiol dans 50 cm3 de pyridine anhydre et on y ajoute 8 g de chlorure de. p-tert.butyl- %benzoyle. On laisse reposer durant une nuit. à la température ordinaire et on verse le Mélange dans de J'acide sulfurique dilue. On reprend l'huile précipitée dani le l'éther ot on extrait la solution encore plusieurs fois avec de l'éther. 



    Apres   lavage et séchage des extraits étherés réunis on éli- mine le solvant sous vide. 



   On reprend le résidu sans autre purification   dans     . 800   cm3 d'acétone. On y ajoute 110 cm3 d'acide sulfurique à 16   %-et   on fait encore bouillir   à   reflux pendant 2 heures. 
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  Après refroidissement on dissout l'e5er:ventuelle6nt 

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 eFl$dl11 par' 4dJltiafi 4'é;hor. On ajoute de l'eau, on viirx 1 4voC da l'6tnur e l'on traite de manièrt courante. 



  Lu 17--tQr,buyl-beryqdt d'oestradiol obtenu fond à 1"r.,;;t ," f:).o:tpll1 J in dl0ut 1 à Jo 1?t-p-iùri,bulyl-benzoaàe 3-benzyl- écltur <j.'of3r.t<ii.ol dans un iadange de 100 crn3 d'éthanol et ae 30 craj de toluène et on hydrogénise en présence de charbon prrlliadié à la tomperalure ordinaire tout en agitant jusqu'à la fin de   l'absorption   d'hydrogène. Aprè.s filtration 
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 du G.4tnysaur on 111m1no lu solvant sous vide et on recristallisa lu résidu à partir de 1114tlumol. P.F. 220"C. l::xl1mr ler 1 On dissout 3,d g du 3-benzoate dfoestradiol dans 150 cm3 du bQII1.ntl sue. J6 cotte solution on ajoute goutte à goutte à uno tumpéraLuna ne dépassant pas 10 C 3,9 g de chlorure dé p-tort.butyl-benitbylo. On laisse reposer durant une nuit à la température ordinaire, on dilua avec de l'eau et on extrait à l'éther.

   Après lu traitement habituel on obtient le 
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 3-btonioate 17-p-iort,buLyl-bonaoaie d'oestradiol. 



   On met le dièster brut en suspension dans du méthanol et on ajoute à la température ordinaire une solution de carbonate de potassium dans du méthanol aqueux   à     90     jé. on   n'uti- 
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 lise aviinLa'g#3u-uement, qu'un léger' excès de Kx(0 par rapport   à   la   quantité   nécessaire à la saponification du benzoate. On   agile   pendant 2 heures à la température ordinaire, on dilue avec de   l'eau   et on isole le   17-p-tert.butyl-benzoate     d'oes-   
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 tradiol de la manière usuelle. II.P. 219-20 C.

Claims (1)

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   R E V END ICA 1 ION 5 ---.------------------1---- EMI8.2 1.- Procédé de préparation d'un C5ur o'Ósrd1ol, caractérisé en ce qu'on convertit du Jni6r6 connue vn aoi par traitement avec de l'acide p-terrt.butyl-bantolcqua, ou avec un àe ses dérivés convenant puur l'c8Lér1flcat1on. l'oestrúà101 en le 17-p-i rt.buiyl-bonzoaie, ou un ça qu'on convertit un. 3-ester ou 3-éther du 17-p-ttirL.butyl.bnDaLo d tQst..raàiol de iaaniére connus en solo par \,.rt.1 ttiJ1jont. avoc des agent): d'hydrolyse ou de réduction, en le 17-p-mrt, ,i;,..hanznvtg d'oeatradtol.

   2.- 17-p-terttbut.yl-benzot.e d'ouoiradlol, J.- Pr'praL1on,pharwacQutiqueJ cijrcL6ri5e par une teneur en une dose active de 17-p-tdrt.hutyJ,-;rmoutc EMI8.3 d'oestradiol.