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Procédé de préparation d'un 3-céto-4,6-bisdéhydro-9ss,10Ó-stéroïde.
Le brevet belge n 577.615 décrit un nouveau groupe de stéroêdes ayant des propriétés pharmacologiques remarquables et différant des stérol:des normaux en ce qui concerne la configu- ration au niveau des atomes de carbone 9 et 10. Tandis que les stéroldes normaux ont une configuration 9Ó,10ss, les stéroïdes phar- macologiquement intéressants du nouveau groupe ont une configura- tion 9ss,10Ó. Ces stérotdes normaux sont appelés ci-après "stéroïdes". tandis que les composés du nouveau groupe seront appelés "9ss,10Ó-stéroïdes".
Les nouveaux 9ss,10Ó-stéroïdesw sont préparés en Irradiant un 5,7-bisdéhydro-stéroïde normal en lumière ultraviolette, l'opération pouvant être suivie, si on le désire, de l'élimination
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et/ou de l'introduction de substituants et/ou de doubles liaisons, étant donné que d'autres procédés ne sont jusqu'à présent paie disponibles pour réaliser la configuration 9ss.10Ó.
Dans le procédé par irradiation, un 3-hydroxy-5,7-bis- déhydrostéroïde convient très bien comme composé de départ, surtout parce que les stéroïdes naturels comprenant un groupe 3-hydroxy (ou un groupe 3-hydroxy estérifié ou éthérifié) et une double liai- son en position 5 sont disponibles en abondance, tandis que la double liaison en position 7, éventuellement inexistante, peut être , créée très facilement. En pratique, le groupe 3-hydroxy est oxy- dé en un groupe, 3-céto après l'irradiation, surtout parce que les composés pharmacologiquement les plus intéressants comprennent un . groupe 3-céto.
En général, l'oxydation d'un 3-hydroxy-stéroïde en un
3-cétostéroïde ne provoque aucune difficulté, étant donné qu'on dispose de nombreux procédés donnant des rendements élevés. On ob- tient, en particulier, de bons résultats en appliquant le procédé . d'oxydation d'Oppenauer.
Par "oxydation d'Oppenauer" on entend ici l'oxydation d'un groupe alcoolique secondaire à l'aide d'une cétone en présence d'un catalyseur, la cétone se comportant comme accepteur d'hydrogène et le catalyseur étant en général un alcoolate d'aluminium, par exemple de l'isopropylate d'aluminium. il est toutefois apparu que l'oxydation d'un 3-hydroxy-
9ss.10Ó-stéroïde en un 3-céto-9ss,10Ó-stéroïde donne des rendements moins élevés que la même oxydation dans la série normale.
La;Demanderesse a découvert à présent qu'en inversant l'ordre classique, comprenant d'abord l'irradiation dans l'ultra- violet d'un 3-hydroxy-5,7-bisdéhydro-stéroïde (ou de ses esters ou éthers) puis l'oxydation d'Oppenauer du produit Irradié, on peut arriver aux résultats recherchés, à savoir un rendement global plus élevé, lorsque l'oxydation d'Oppenauer d'un 3-hydroxy-9ss.10Ó- stéroïde est suivie donc d'une irradiation dans l'ultraviolet d'un
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3-hydroxy-5,6-bia-d6hydro-atérotde.
Par conséquent, il faut considérer comme fondamental aux fins de l'invention que, pourle procédé de préparation d'un 3-céto-
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4,6-bisdéhydro-9fl,10a-stétotde par irradiation dans l'ultraviolet d'un 5.7-biodéhydro-stérolde et, par oxydation d'Oppenauer d'un groupe 3-hydroxy., l'oxydation d'Oppenauer précède l'irradiation dans l'ultraviolet, si on désire obtenir lesmeilleurs rendements.
Plus particulièrement, le procédé suivant l'invention,
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qui consiste à préparer un 3-céto-4,6-bisdéhydro-9,10a-atdroide par irradiation dans l'ultraviolet d'un 5 7-bisdéhydro-stérolde et par oxydation d'Oppenauer d'un 3 hydrocy-atéroide, est caracté- risé en ce que l'oxydation d'Oppenauer du 3-hydroxy-stérlde précède l'irradiation dans l'ultraviolet, le S,7-b1sdéhldro-9,10a-stérotd. obtenu âpres irradiation étant alors transformé en un 3-céto-,6- bisdéhydro-9fl,10a-stétolde.
Il convient de remarquer qu'il n'est pas nécessaire dans le procédé suivant l'invention que l'irradiation suive immédiatement l'oxydation d'Oppenauer, ni que la transformation du système
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5,7-bisdéhydro en système 4,6-bisdéhydro se fasse immédiatement après l'irradiation.
Pour autant qu'on respecte l'ordre des réac- tions ci-après, à savoir : a) 1'oxydation du groupe 3-hydroxy par le procédé d'Oppenauer, b) l'irradiation du système 5,7-bisdéhydro et
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c) la transformation en système 3-edto-4..6-bieddhydro on peut intercaler n'importe quelle réaction intermédiaire entre les stades a) et b) ou b) et c), et en particulier une estérification des groupes 3-hydroxy, une saponification du groupe 3-hydroxy
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estérifié, une cétàlisation d'un groupe 3-céto, une décétal1satlon d'un groupe 3-céto cétalisé, une halogénation allylique d'un groupe 3-hydroxy estérifié 5-déhydro, une halogénation en position allyli-
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que d'un groupe 3-céto cétalisé-5-déhydro,
une déshydrohalogénation d'un groupe 5-déhydro-7-halo ou une isomérisation d'une liaison 7- déhydro en une liaison 6-déhydro..
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Tandis que les réactions ci-dessus impliquent toutes des réactions au niveau d'un ou de plusieurs des atomes de carbone 3, 4, 5, 6, 7 et 8, il est également possible que des réactions'inter- médiaires soient exécutées au niveau des autres atomes de carbone du squelette du stérotde, par exemple les atomes de carbone 1, 2, 11, 17, 20 et 21. De telles réactions peuvent concerner l'intro-
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duction de substituant, par exemple de groupes hydroxy ou alkyle, ou d'atomes d'halogène, des dégradations de la chaîne latérale au cas où le composé en cause comprend, par exemple, la chaîne latérale de l'ergostérol, au niveau de l'atome de carbone 17.
Il convient de noter, en outre, que l'oxydation d'
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Oppenauer d'un 3-hydmxy-5,7-bisdéhydro-stéroide conduit à la for- mation d'un 3-cé%o-4,7-bisdéhydoeo-stérotde qui ne peut être irradié pour donner le 99,10a-etérolde$ car il ne présente pas le système approprié de doubles liaisons conjuguées. Pour cette raison, dans
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ce cas, le produit d'oxydation deoppenauer doit être soumis à une cètalisation qui, selon Antonuccl, J. Orge Chem. Il pages 1369 à 1374 (1952), donne un groupe 3-céto cétalisé-5,7-bisdéhydto.
Suivant une de ses formes de réalisation préférées, l'invention consiste à soumettre à l'oxydation d'Oppenauer un 3-
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hydroxy-5-déhydro-stérolde pour donner un 3-cto-.-dhydro- atéroldes puis à cétaliser ce dernier composé en un 3-cétal-5- déhydro-stéroldee à introduire ensuite une double liaison en position 7, à soumettre à l'irradiation dans l'ultraviolet le 3-cétal-5.7-bisdéhydro-stérolde obtenu pour former le 3-c6tal-5,7-, bisdéhydto-9#,10a-stérotde correspondant, qui est dêcétalisé et transformé en un 3-céto-,,6-bisdéhydro-95,10a-strolde.
Des composés de départ appropriés pour cette suite de réactions sont, par exemple, la 35 hydroxy-androsta-5-ène-1?-one et la 3/3-hldroxy-pregna-S-bne-20-o11e.
Suivant une autre forme deréalisation intéressante de l'invention, un 3-hydroxy-5,7-bisdéhydro-stérolde est soumis à une
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oxydation d'Oppenauer pour former un 3-céto-4.,7-bisdéhydro-stérolde,
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lequel cet cétalisé en un 3-oétal-5,7-b18déhydeo-8térotde,
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qui est alors Irradié en lumière ultraviolette pour donner le
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3-aétaa.5"9biadéhydrp-9,10a-atéroxde correspondant, qui est ensui-. te décimalité et transforme en un 3-cé%o-4,6-biadéhydro-9fi,10a-
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stéroïde.
Des composés de départ appropriés pour cette suite de
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réactions sont, par exemple, iergosta-5722-trine-3-ox et la 3-hYdroxypregna-5,?-dine-20-one...
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Par exemple, on peut exécuter les réactions ci-après part' procédé suivant l'invention (voir tableau de formules en annexe).
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A. De la 39-hydroxy-pregna-5-bne-20-one (I) est acétalitée
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en 3-acétate correspondait (II). Ce composé est bromé''en position
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7 à l'aide de R-bromosucein1m1de, puis déshydrobromé en 3ydroxy. progna-5.7-diéne-20-one-3-acétate (III), composé qui, après
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saponification du groupe ester au niveau de l'atome de carbone 3
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(IV), est soumis à une oxydation d'OPPe4auel' pour donner la pregna-4,7-diéne-3,20-dione (V), qui est alors cétal1sée en pregna-5.7-diène-3,20-dione-3,20-bis-éthyléne-cétal (VI), qui est alors irradié en lumière ultraviolette pour donner le 9fi,loa- stérolde correspondant (VII). Ce composé est décétalisé en 9S,10a. pregna-4.7-diéne-3,20-dione (VIII), qui, après isomérisation de la liaison 7-déhydro, donne la'90,10a-pregna-4.6-diène-3j,20-
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dione (IX).
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B. De l'etgosta-5,7,22-ttiéne-3fl-ol (X) est soumis à une oxydation d'Oppenauer donnant l'etgosta-4,7,22-ttiéne-3-one (XI), composé qui est cétalisé à l'aide d$dthylène glycol en ergosta- i,7,22-ttiéne-3-one-3-6thyléne-cétal (XII). Ce dernier composé est irradié en lumière ultraviolette pour donner le 9fl,loa-etgoJ%a- 5.7,22-triène-3-one-3-éthylène-cétal (XIII), qui est décétalisé en 9fl,10a-ergosta-4,7,22-triéne-3-one (XIV), composé qui donne par isomérisation la 9fl,10a-ergosta-4,6,22-triéne-3-one (XV).
C. De la 3fl-hydroxy-androsta-5-éne-17-one (XVI) est sou-
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mise à une oxydation d'Oppenauer donnant une androata..,,.ne3l?- dione (XVII), qui est cétalisée en androata-S.ène-3,17-dione-3,1? , bia-êthylne-oéta1 (XVIII). Ce dernier composé est bromé en posi- ' -" tion allylique à l'aide de N-bromosuoo1n1m1.de, puis déshydrobromé en androsta-$,7-diene-3,17-dione-3,17-bis-éthylene-cétal (XIX). Ce 1 composé est irradié en lumière ultraviolette pour former le compose 9ss.10Ó correspondant. Ce dernier composé est traité, comme indiqué
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. en A et/ou en B, pour donner la 9fi,10a-androJ%a-4,6-diéne-3,17- dione (XXI).
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,D.. De la 3fi-hydroxy-pTegna-5-éne-20-one (XXII) est soumise à l'oxydation d'Oppenauer pour donner la pTegna-4-éne-3,20-dione (XXIII), composé qui est edtalisé en pregaa-5-ène-3,20-dione- 3,20-binéthylène-cétal (XXIV). Ce dernier composé intrbromé en position allylique à l'aide de N-bromosuccinimide, puis déshydro- bromé en pregna-5,J-diéne-3,20-dione-3,20-bis-éthyléne-cétal (XXV).
Ce composé est irradié en lumière ultraviolette pour donner le com- posé 9ss.10Ó correspondant (XXVI). Ce dernier composé est traité,
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comme indiqué sous C, pour donner la 90,10a-pregna-4.6-diène-3020- dione (XXVII).
Il convient de noter que dans les exemples A à D,les
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deux derniers stades, à savoir la décétalisatlon et l'isomérisation d'une liaison 7-déhydro en une.liaison 6-déhydro, sont exécutés de préférence en une opération, comme davantage décrit ci-après.
En ce qui concerne les procédés cités dans la description ci-dessus, ou leurs formes d'exécution particulières, il convient de ;; se reporter aux procédés décrits dans la littérature.
Les réactions d'Oppenauer, par exemple, sont décrites en détail par Roger Adams, Organic Reactions VI, pages 207 à 272. Un procédé applicable est décrit par MacPhillamy et Scholz (J.Biol.
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Chem1stry page 39 (1949 , suivant ce procédé, l'oxydation est exécutée à l'aide de cyclohexanone et d'isopropylate d'alu- minium dans le toluène anhydre.
Les réactions de cétalisation sont, en général, exécu-
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z téea à l'aide de glycola ou de dioxolannes, comme l'éthylene glycol ou le 2-méthyl-4,4-éthyléne-dioxypen%éne-2 de formule -
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ou encore le 2-môthy1-2-éthyl-1,3-dioxo1anne. La réaction de cétalisation doit être exécutée dans des conditions telles que la double liaison entre les atomes de carbone 4 et 5 soit amenée en position 5,6. Cela requiert une cétalisation dans des conditions acides modérées qui peuvent être obtenues convenablement à l'aide
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d'acide g-toluènesulfonique ou d'éthérate de tritluorure de bore en quantités catalytiques.
Les mises au point des réactions de cétalisation sont données par Loewenthal dans nTetrahydronw , pages 287 à 290 (1959), par Fieser et Fieser dans "Steroida", pages 307 à 310 (1959) et par Lettré-inhotten-Tsesche dans "Ueber Sterine, Gallensâuren und verwandte Naturatoffe" 1. pages 260 à 262.
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Des procédés très appropriés sont décrits par Antonnuccl et collaborateurs dans J. Org. Chem. 16. 1891 (1951) et par Dauben dans J.Am.Chem.soc. 76 1359 (1954). i
Les meilleurs résultats ont été obtenus par la Deman- deresse par cétalisation dans le glycol en présence d'acide p-
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toluènesultonique, avec élimination de l'eau formée pendant la réaction.
L'introduction d'une liaison 7-déhydro dans un 3-cétal- 5-déhydro-stérolde est décrite par Bernstein et collaborateurs dans J. Org. chem.18, pages 1418-1426 (1953), et l'introduction d'une
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liaison 7-déhydro dans un 3-hydro,xy-stérolde estérifié est décrite dans le brevet américain nO 2.442.091. Un procédé approprié est la réaction avec le N-bromosucc1n1m1de ou avec la N,H'-dibromodtméthl1- hydantolne,,
L'irradiation dans l'ultraviolet est exécutée, de prêté- rence, à l'aide de lumière d'une longueur d'onde comprise entre 220 et 320 m/u, par exemple, celle donnée normalement par des lampes à
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vapeur dE\mercure sous haute pression, comme la lampe "Philips HO
2000".
La durée d'irradiation dépend de divers facteurs entre autres de la quantité de matière à irradier, de l'intensité de la source de lumière et de la distance entre la source de lumière et la matière à irradier. La substance doit se trouver à l'état de solution, comme il est assez évident.
De préférence, on choisit la longueur d'onde d'irradiation de façon que la substance soit irra- diée, pendant la première phase d'irradiation, par de la lumière ultraviolette de courte longueur d'onde, dont plus de 20 del'énergie rayonnante ont une longueur d'onde comprise entre 220 et 290 m/u,
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puis, au cours d'une seconde phase, par de la lumièréultraviolette de grande longueur d'onde dont moins de 20% de l'énergie rayonnante ont une longueur d'onde de 220 à 290 m/u et le reste a une longueur d'onde supérieure à 290 m/u, mais principalement inférieure à 350 m/u.
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La décétalisation d'un 3-cétal-5,7-bisdéhydro-9S,10a-sté- roide en un 3-céto-.,7-bïsdéhydro-9,10a-stérode peut se faire par réaction avec un excès d'une cétone, telle que l'acétone ou la butanone-2, ou par hydrolyse, par exemple à l'aide d'un mélange d'acide acétique et d'eau.
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La transformation d'un 3-céto-4,7-bisdéhydro-9S,10a- atérolde en un 3-oéto-4,6-bisdéhydro-9fl,10a-stérolde peut être exécutée facilement par isomérisation du composé en milieu acide pratiquement non aqueux, comme décrit dans le brevet belge n 575,696
Suivant cette publication, l'isomérisation d'un 3-céto-
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''7-bisdéhydro-9B,10a-stérofde en un 3-céto-4'6-bisdéhydro- 9p,10a-stéroldo se fait facilement, avec des rendements relativement élevés en dernier composé, dans un milieu acide pratiquement anhydre, dans lequel un alcool aliphatique intérieur sert de solvant.
L'acide est de préférence un hydracide halogéné., avantageusement l'acide chlorhydrique.
Suivant une forme d'exécution particulièrement inféra- ,
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santé de l'invention, un 3-cétal-5,7-bisdéhldro-9,10a-stéroIde est transformé en un stade en un 3-céto-w,6-bisdéhydro-9,10a-
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stéroêde. Cette réaction étonnante, au coura de laquelle le groupe cétal est séparé et le système 5,7-bisdéhydro est isoméerisé
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simultanément en un système 4,6-bisdéhydro, est exécutée en traitant le composé de départ, dans un alcool aliphatique pratiquement anhy- dre de 1 à 6 atomes de carbone, à l'aide d'un hydracide halogène
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pria à raison d'au moins 30% en pc1d8, '8\11' la gaae du poida de l'alcool, qui peut.contenir également d'autres solvants en solution pour autant que ceux-ci soient pratiquement anhydres.
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L'alcool aliphatique est par exemple le mthanol,l'étha- nol, le propanol, le propanol-2, le butanol ou le pentanol,'maia de préférence l'éthanol. Le milieu de réaction doit contenir moins d'environ 1% en poids d'eau. L' hydracide halogéné est, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, mais de préférence, l'acide chlorhydrique. Les autres solvants, sont par exemple des hydrocarbures inférieurs halogènes, comme le dichlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2- ou le 1,1-di-
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ehloro-éthane, le bromure d'éthyle, le trichloroéthylene, le 1,1,1- ou le 1,1,2-trichlora-étaane, ou leurs mélanges.
Un rapport de 1 partie d'alcool aliphatique et de 1 partie d'un autre solvant donne des résultats intéressants, mais en rapport de 1 partie d'alcool aliphatique inférieur et 30 parties d'autres solvants, est encore intéressant (les parties sont en poids). En tout cas, la quantité des autres solvants ne peut entrer en compétition pour le respect delà règle de la quantité minimum d'hydracide halogéné rapporté à la quantité d'alcool aliphatique.
La réaction est exécutée, de préférence, à une tempéra- ture de -10 C à +60 C, pendant 15 minutes à 4 heures.
La réaction est exécutée, de préférence, pour la trans-
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formation du 9,10a-pregna-5,?-dine-3,20-dione 3,20 dicétal en 9l10a-pregna-4,b-diène-3,20-dione, du 9fl,10a-ergosta-5,7,22- triène-3-ohe-3-cétal en 9fl,10a-etgosta-4,6,22-ttiéne-3-one ou encore de 9,10a-androsta-5,?-dine-3,1?-dione-3,1?-dicétal en 9fi,10a- androsta-4,6-diéne-3,l7-dione. Pour ces réactions préférées, le groupe cétal est avantageusement un groupe éthylène-cétal.
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EXEMPLES. -
1. Suivant le procédé décrit par Phillamy et Scholz., J.
Biol. Chem 178, 37 (1949), 100 g de 3ss-hydroxy-pregna-5-éne-20-one sont transformés en 85 g de progestérone et 50 g de la progestérone obtenue sont mélangés avec 700 cm3 d'éthylène glycol et 150 mg d'acide p-toluènesulofoniqe. Le mélange est chauffé doucement sous agitation en atmosphère d'azote. De l'éthylène glycol est recueilli lentement par distillation sous une pression de 14 mm de mercure à une température d'environ 106 C. Après environ 30 minutes, la distillation est arrêtée. Le résidu est un précipité cristallin épais de 3,20-dicétal de progestérone. Après refroidis- sement jusqu'à la température ambiante, le produit cristallin est. neutralisé à l'aide de 15 cm3 d'une solution à 2% de KOH dans l'é- thanol (96%).
Le mélange est extrait deux fois par des.quantités de chlorure de méthylène représentant au total 400 cm3 pour dissou- dre le dicétal.
La solution dans le chlorure de méthylène est alors extraite deux fois par des quantités d'eau représentant au total
200 cm3. puis séchée sur du sulfate de sodium et filtrée sur de l'argile décolorante. Le solvant est séparé par distillation sous vide et le résidu est dissous à l'ébullltion dans 500 cm3 d'acéta- te d'éthyle. Le dicétal est cristallisé à -25 C. Après recristalli- nations répétées de la liqueur-mère, on peut obtenir un rendement total de 90% (59,3 g) en 3,20-dicétal de progestérone (P.F. 178,5- 181 C).
Sous agitation, 40 g de ce 3,20-dicétal de progestérone sont dissous en atmosphère d'azote dans 2100 cm3 d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-80 C). La solution est additionnée de 15,4- g de N,N'-dibromo-diméthylhydantoïde, puis immédiatement de 20 cm3 de collidine. Le mélange est chauffé à l'ébullition pen- dant 3à 4 ùinutes.
Le mélange de réaction est refroidi à la température ambiante et filtré. Le mélange solide est constitué principalement
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par de la N,N'-diméthylhydantoïne et par le dérivé 7-bromé du com- posé de départ. Le mélange est lavé à l'aide de 1000 cm3 de tétrachlorure de carbone pour dissoudre le composé 7-bromé.
Les solutions dans l'éther de pétrole et le tétrachloru- re de carbone sont réunies et concentrées par évaporation sous vide.
Le résidu de composé 7-bromé est additionné d'un supplément de 140 cm3 de collidine, en atmosphère d'azote et sous agitation.
La déshydrobromuration est exécutée pendant 15 minutes à 120 C.
Le mélange de réaction est alors refroidi à la température ambiante.
Il est ensuite additionné de 300 cm3 d'eau et de 300 cm3 de benzène.
La couche benzénique est séparée et la couche aqueuse est extraite de nouveau à l'aide de 150 cm3 de benzène. Les solutions benzéni- , ques sont lavées plusieurs fois à l'aide de glace dans l'acide sulfurique 2 N pour éliminer la collidine, puis lavées avec de l'eau, du bicarbonate de sodium et de l'eau. Ensuite, la solution benzénique est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et concen- trée par évaporation, puis le résidu est lavé avec 3 fractions de 25 cm3 d'acétone. Le produit brut a une teneur de 92% en 3,20- biséthylène-cétal de pregna-5,7-diène-3,20-dione, Le produit brut est recristallisé dans l'acétate d'éthyle à -25 C..
On dissout 20 g de 3,20-biséthylène-cétalde pregna-5,7- diène-3,20-dione dans 2000 cm3 d'acétate d'éthyle et 2 em3 de triéthylamine. La solution est irradiée à l'aide d'une lampe à vapeur de mercure à haute pression de 1500 watts (Philipa H.O.P.
1500) pendant 2 heures\et 10 minutes. La source de lumière est plon- gée dans'la solution qui est maintenue en circulation constante pendant l'irradiation. Entre la source de lumière et la solution, se trouve un filtre absorbant la lumière ultraviolette d'une lon- gueur d'onde inférieure à 290 m/u. Après l'irradiation, le solvant est concentré par évaporation pour obtenir un résidu de 200 cm3.
La solution dépose 11,85 g de cristaux de composé de départ in-
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changée puis encore 0,85 g de ce composé après une nouvelle con- centration jusqu'à 100 cm3. Après une nouvelle concentration jusqu'à un volume d'environ 20 cm3, 20 cm3. de méthanol à 96% sont ajoutés. Le mélange est refroidi à -5 C, après quoi le
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3,20,-biséthylène.-cétal de 9fl,10a-pregna-5,7-diéne-3,20-dione cristallise (P.F. 140-143 C). Le produit brut est recristallisé dan' #acétate d'éthyle. Le produit pur fond à 155-156 C. - ."%D5 = +157,5 dans CHC13 et x max 271,5 m/u 81 9.400.
I.R. a 1665, 1610, 1250, 1230, 1105, 1070, 1050, 960, 870, 815 cm-1.
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On dissout 5,65 g du 9,10a..dicétal ci-dessus (à 88,5%) dans 75 cm3 de dichlorure de méthylène. La solution est refroidie à -10 C et additionnée, sous agitation, de 75 cm3 d'une solution de 53 g d'acide chlorhydrique gazeux dans 100 g d'éthanol anhydre (refroidi à -10 C). Le mélange est maintenu pendant 0,5 heure à -10*C Le mélange de réaction est alors versé dans 160cm3 d'eau et 180 g de glace. La couche organique est séparée et la couche aqueuse est extraite à l'aide de 40 cm3 de dichlorure de méthylène.
Les couches organiques combinées sont lavées successivement avec a) 40 cm3 d' eau ' b) 40 cm3 d'une solution aqueuse à 2% de bicarbonate de sodium et c) 3 fois avec 40 cm3 d'eau..
La solution organique est filtrée et séchée sur du sul- fate de sodium, puis concentrée par évaporation du solvant.
Le résidu est repris dans une petite quantité d'un mélange de parties égales de dichlorure de méthylène et d'éther diéthylique.
La solution est concentrée jusqu'à élimination de la majeure partie du dichlorure de méthylène. Lorsque la cristallisation commence, le mélange est refroidi à -25 C pour achever la cristallisation.
On recueille deux fractions, l'une ayant un point de fusion de 162,5 à 166,5&C et l'autre de 160 à 166,5 C. Le résidu est
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isomérisé de nouveau ans un mélange de 34 cm3 de dichlorure de méthylène et de 34 cm3 d'une solution de 53 cm3 d'acide chlorhy-
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drique dans l'éthanol erJ1 ydre à une température de -10 C, pendant 0,5 heure. Le produit d' somérisat1on est traité comme décrit ci- dessus. Apres concentrât on du dichlorure de méthylène, le résidu est dissous dans le benzène, la solution est décolorée par trai- tement à l'aide d'argile active, puis concentrée par évaporation.
Le résidu de cette opéraiion est repris dans un mélange de parties
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égales de dichlorure de méthylène et d'éther d1éthyl1que, puis concentré par évaparation jusqu'à début de cristallisation. A
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partir de ce moment, la 1 r1stal118atlon est exécutée à une tempéra- ture de -25 C.
2. De l'andros'ti ne-41one est préparée avec un rendement de 85% à partir de 3fl-hydto;y-andtosta-5-éne-l7-one, en appliquant le procédé d'Oppenauer et milieu benzénique à l'aide de cyclohexanone et d'isopropylate d'aluminium comme catalyseur.
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On met 10 g < 'andros%a-4-éne-3,17-dione en suspension dans 200 cm3 de glycol e' 20 mg d'acide p-toluène sulfonique,
Le mélange est soumis àla distillation sous vide (température du , liquide en ébullition 10 C) En trois heures, on distille 100 cm3 de glycol. Le résidu est additionné de 10 cm3 d'hydroxyde de potas- sium 2 N dans l'éthanol 196%) et de 200 cm3 de benzène. La couche d'éthylène glycol est séjarée et extraite une fois à l'aide de
50 cm3 de benzène. Les ccuches benzéniques sont réunies et lavées avec de\'eau jusqu'à réaction neutre, puis le solvant est chassé par évaporation et le résidu est recristallisé dans l'acétate
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d'éthyle à -5 C.
Rendemer,t 9,16 g (70,2%) en 3,,17-bis-éthylène- cétal d'androsta-5-ne-3,17-dlone (P.F. 172-1730C), Le rendement est porté à 90% en cétallsant la liqueur-mère, puis en la cristallisant.
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On dissout 7,48 g du 3,17-bis-éthyléne-cé%al dans 250 car
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d'éther de pétrole, (intervalle d'ébullition 60-80 C) et 1 cm3 de collidine. La solution est chauffée à l'ébullition et additionnée
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de z g de N,N-dibromo-diméthylhydantane. Le mélange est chauffé à l'ébullition pendant 5 minutes. Le mélange est alors refroidi à la température ambiante. Le précipité formé est lavé avec du tétrachlo- rure de carbone jusqu'à fin de la dissolution du précipité. Un résidu, ' de 1,4 g de diméthylhydantolne reste sur le filtre. Les filtrats réunis sont additionnés de 30 cm3 de collidine, puis le mélange est débarrassé des solvants à bas point d'ébullition par distillation; , sous vide.
Le résidu est chauffé à 140 C pendant 10 minutes dans un courant d'azote. De l'éther diéthylique est ajouté après refroidis- sement à la température ambiante, puis le mélange est lavé successi- vement avec.de l'eau, trois fois avec de l'acide sulfurique 2N (pour éliminer la collidine, ) avec une solution aqueuse de bicar- bonate de sodium et trois fois avec de l'eau jusqu'à réaction neutre. ' La solution est ensuite séchée du sulfate de sodium, puis filtrée, ..après quoi le solvant est évaporé et le résidu est recristallisé dans l'acétone à -5 C Point de fusion 153,5-155 C. Teneur en com- posé 5,7-bisdéhydro: 84,5% (d'après le spectre ultraviolet)..
On dissout 23,6 g de 3,17-bis-éthylène-cétal d'androsta-
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5,?-dièn-3,1?-dione (correspondant à 20 g de composé 5#7-bisdéhydro pur) dans 2000 cm3d'éther diéthylique. La solution est irradiée pendant 2 heures, comme dans l'exemple d'exécution déjà décrit.
La solution irradiée est concentrée sous vide jusqu'à un volume de 200 cm3, puis refroidie à -10 C. La solution cristallise e donne 8,24 g de produit de départ inchangé (P.F. 156-157 C, teneur 77%). La liqueur-mère est diluée à l'aide de 100 cm3 de méthanol (96%). A la température ambiante, 3,25 g de composé de dé- , part inchangé (P.F. 156,5-157,5 C; teneur 72%) cristallisent.
A -25 C, 4,16 g de 3,17-bis-éthylène-cétal de 9,10a-androsta-5,7-
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diène-,17-dione impur cristallisent de la liqueur-mère, P.F.112-125 C Le produit est recristallisé dans l'acétone. P.F. 161-162 C.
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Q 25 + 81 C . ± J1 max 271 m/u a 9.650.
I.R. 1660, 1605, 1115, 1098, 1040, 1019, 997, 953, 819 cm:-'.
On dissout 1 g de dicétal cristallisé (teneur en produit pur de 85%) dans 50 cm3 de dichlorure de méthylène. La solution est ajoutée à 15 cm3 d'une solution préparée par dissolution de 50 g d'acide chlorhydrique gazeux dans 100 g d'éthanol anhydre. Le mé- lange de réaction est maintenu pendant 0,5 heure à 0 C Le produit, de réaction est traité comme décrit dans l'exemple précédent. Le
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produit obtenu est la 9p,10a-androsta-4,6-diéne-3,17-dione.
P.F. 189-190 C. max = 25.400. Maxima du spectre infrarouge: 1735, 1652, 1625 cm-1,
A une solution de 60 g d'acide chlorhydrique gazeux anhy- dre dans 120 cm3 d'éthanol anhydre à 0 C on ajoute une solution de
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10 g de 9µ,10ù-ergosta-5,7,22-triéne-3-one-3-éthyléne-cétal dans 140 cm3 de dichlorure de méthylène anhydre, à une température de 0 C
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Le mélange est maintenu pendant 0,5 heure<,à 000e puis versé d'tms 160 cm3d'eau et 180 g de glace. La couche organique est séparée et la couche aqueuse est extraite à l'aide de 40 cm3 de dichlorure de mdthylène.
Les couches organiques combinées sont lavées succes- sivement avec a) 40 cm3 d'eau b) 40 cm3 d'une solution aqueuse à 2% de bicarbonate de sodium et c) 3 fois avec 40 cm3 d'eau.
La solution organique est séchée sur du sulfate de sodium, puis le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans 20 cm3 d'é-
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ther de pétrole bouillant (intervalle d'ébullition l0=60C). La su- lution est amenée à cristalliser par refroidissement à -258., te qui permet d'obtenir la 9>,10a-orgosta-4p6#22-teïèinè-3-Unb% P.F. 100-101 C
Les cétals et bis-c6tals décrits dans le présent mémoire sont des produits intermédiaires intéressants pour la synthèse de
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composa phaPmaco1oiSquament actifs.
Ainsi, le 9,lOQ-pre"na-S,7-d1àne-2,20-dione-3,20-bis-cé- tal donne, par hydrolyse et isomérisation, la 94,10a-pregne-4,6-diène 3,20"dione, qui a une activité proleatat10nnellej le 9,' Oa-andras- rga?de.'idi,ce,1ie-Qtal donne, par hydrolyse et iso- m4r1.at1on, la 9-Qa-andos,- bcné-, .?-d3one quipeut être . f9mSfo#n'o en 1?fi*hy4PQgy-9µ,lùo*awTùs%a-4,6-diène-3-one-17-acé- tate ayant une activité anabolique; le 9polOu-ergosta-5e7-dîène- 3-one-3-éthylbne-c6tal donne, par hydrolyse et isomérisation, la 9,10a-ezgasta-.,-dlène-3-ane, qui, après élimination de la chaîne latérale), peut être transformée en ,10u-pregna-h6-diène-3,20- dione ayant une activité progestationnelle.
4. On dissout 50 g de pregna-537-diène-3 20-dione-3,20-di- 6thyléne-cétal dans 1 litre d'acétone. Ce composé est préparé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1. La solution est agitée et addi- tionnée de 500 cm3 d'acide acétique et de 40 cm3 d'eau. Le mélange, après avoir été maintenu à 60 C pendant 20 minutes, est versé sur de la glace pilée. Le précipité solide est séparé, lavé avec de l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium.
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Ta rear1ltal11.at1on 4gne l'acétate d'éthyle donne 34,4 g (77%) de pregna-$,7-àiéne-3,20-dione-3-éthyléne-cétal.
(popp 202-207"C).
Le presns-,,7-d1ène-3,20.dione-3-6thylène cétal (34,4 s) est dissous dans 2,3 litres d'acétate de méthyle et irradié pendant 2,5 heures de la façon décrite dans l'exemple 1. Le solvant est éva- pré jusque un volume de 240 cm3, après quoi 200 cm3 de méthanol sont ajoutés. Après cristallisation à -15 C, on obtient 17,3 g de composé de départ inchangé, puis encore 0,96 g de ce composé après une nouvelle concentration des liqueurs-mères. Après évapora- tion du solvant, le résidu est dissous dans 100 cm3 de méthanol.
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La cristallisation à -25 C donne 2,6 g de 9p,10a-pregna-5,7-àiéne- e.20-dione-3-éthyléne-cétal impur. La recristallisation dans un mélange de dichlopure de méthylène et d'éthanol donne un produit
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qui se révèle contenir 85% de 9polOo-pregna-5p7-diène-3,20-dione'.
3-cétal d'après le calcul basé sur son spectre d'absorption dans l'ultraviolet.
On dissout 1,68 g de ce 9,10Ó-cétal ( à 85%) dans 25 cm3 de dichlorure de méthylène. La solution est refroidie à -50C et ajoutée, sous agitation, à 25 cm3 d'une solution de 53 g d'acide chlorhydrique dans 100 g d'éthanol anhydre (refroidi à -5C).
Après 30 minutes, le mélange de réaction est traité comme, décrit dans l'exemple 1, En raison de son point de fusion et de son point de fusion mixte, ainsi que de ses spectres d'absorption U.V, et I.R. le produit peut être identifié comme étant la 9p,10a-pregna-4,6- diène-3,20-dione.
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5. Du 17a-éthynyl-androsta-5-ène-3,,170-diol est soumis à , une oxydation d'Oppenauer dans un milieu contenant du toluène, de la cyclohexanone et de l'isopropylate d'aluminium, ce dernier com- posé servant de catalyseur, La 17a-éthynyl-testostérone est cétall-
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sée en 17a-éthynyl-endrosta-5-ône-17µ-ol-3-one-3-ôthyléne-cétal.
On met 125 g de ce composé en suspension dans 2,5 litres de méthanol, puis on ajoute 20 g d'un catalyseur Pd/CaCO, et on procède à l'hydro- génation jusqu'à absorption de 125,2 litres d'hydrogène. Le mélange de réaction est chauffé jusqu'à dissolution du composé organique, puls le catalyseur est séparé par filtration.Le solvant est évaporé sous vide jusqu'à cristallisation, puis le mélange est mis à reposer à -15 C jusqu'au lendemain. Le rendement est de 100 g de 17-éthyl-
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androsta-5-ène-17p-ol-3-one-3-éthylène-cétal, ayant un point de fu- sion de 186-193 C. La recristallisation dans le méthanol et l'acétate d'éthyle donne un échantillon analytiquement pur ayant un point de fusion de 197-199 C. Maxima d'absorption I.R.; 795, 860, 1000, 1010,
1100, 2820 et 3510 cm-1.
[a]25=-52
On dissout 100 g de ce monocétal dans un mélange de 2 li- tres d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 40-600C), de 800 cm3 de dichlorure de méthylène et de 20 cm3 de collidine. La solution est
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additionnée de 41,2 g de N.Nt-dibromo- diméthylhydantoln& et chauffée à l'ébullition sous agitation pendant 15 minutes.Le mélange de réac- tion est refroidi à la température ambiante et filtré. Les solides sont constitués par de la diméthylhydantolne et la solution est éva-
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porée sous vide après'addition de 600 em3 de 9-collldine, Lorsque la température atteint 90 C sous vide, de l'azote est introduit dans le récipient de réaction et la température est portée à 130 C, valeur à laquelle la solution est maintenue pendant 15 minutes.
Le mélange de réaction est traité comme décrit dans l'exemple 1, puis ie produit est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 51 g de produit
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à 81% de 17u-ôthyl-androsta-5,7-diéne-17-01..3-one-3-éthylène-cétal fondant à 161-164 C/.
On dissout 20 g du cétal ci-dessus dans 2 litres d'acétate d'éthyle et on irradie la solution pendant 85 minutes comme décrit dans l'exemple 1. Le mélange est concentré jusqu'à 100 cm3 par éva- poration du solvant. Après refroidissement, on obtient diverses frac- tions d'un composé cristallin qui en raison de ses spectres d'ab- sorption U.V., apparaît être un mélange du produit de départ et du composé 9ss,10a correspondant. Le mélange est acétalisé pour séparer
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le composé 9,10a du stèrldde normal correspondant.
Le l7-éthyl-9, - 10a-androsta-5,7-diène-17p-ol-3-one-3-éthy1ène-céta1-17-acétate présente les données analytiques ci-après P.F. 172-1730,(.m ¯ 271 m/u) = 10.600; maxima du spectre I.R. à 3050, 2820, 1730, 1245, 1100, 1040, 1050, 819 cm-1.
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r o 125 +.16l!.
D CE composé est hydrolysé comme décrit dans les exemples précédents
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en 17a-éthyl-9,10a-androsta-4,6-diêne-17-0l-1?-acétate..
6. En appliquant au procédé d'Oppenauer, on oxyde de l'andros- ta-5-ène-3,17-diol-17-acétate dans le toluène et la cyclohexanone en présence d'isopropylate d'aluminium comme catalyseur pour obte- nir de l'acétate de testérone avec un rendement de 82%. On met 128 g d'acétate de testostérone sous vive agitation en suspension dans
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1280 cm3 d'éthylène glycol et on soumet le mélange à la distillation sous vide pendant 3 heures, après addition de 3,2 g d'acide p-toluène sulfonique dans 750 cm3 d'éthylène glycol. Le mélange de réaction est refroidi à la température ambiante et additionné de 3,5 litres d'éther diéthylique et de 1,5 litre d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium.
La couche organique est séparée et lavée avec de l'eau jusqu'à réaction neutre. Après séchage sur du sulfate de sodium, le solvant est évaporé et le résidu est recristallisé dans 650 cm3 d'acétone. Le rendement est de 74 g d'androsta-5-ène-17p-
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0l-3-one-3-éthylne-cétal-1?-ac6tate, P.F. 201-202 Une autre fraction est isolée de la liqueur-mère.
On dissout 40 g du cétal ci-dessus dans 3,5 litres d'éther de pétrole (intervalle d'ébullitiou de 60 à 80 C). et après addition de 16,8 g de N,N'-dibromo-diméthylhydantoine et.de 40 cm3 de s-col- lidine, on agite le mélange et on le chauffe à l'ébullition pendant
20 minutes. Le mélange de réaction est refroidi à la température am- biante et filtré. Les solides sont lavés avec 1,5 litre de CC14 chaud et les filtrats combinés sont soumis à la distillation sous vide.
Le résidu est additionné de 400 cm3 de s-collidine et la solution est chauffée pendant 20 minutes à 120 C en atmosphère d'azote
Le mélange de réaction est traité comme dans l'exemple 1 et le pro- duit est recristallisé dans 400 cm3 d'acétone. Le rendement est de 25 g en produit ayant un point de fusion de 183 à 186 C. La re- cristallisation dans l'acétone donne un produit ayant un point de
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fusion de 186-189 C et contenant 55% dyandrosta-5i?-diène-17p-ol- 3-one-3-éthylène-cétal-17-acétatee le calcul étant établi d'après le spectre d'absorption U.V.
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On dissout 50 g d'un mélange de 45% d$androsta-5-ène- 17p-ol-3-one-17-acétate-3-èthylène cétal et de 55% d'androsta-5,7- diéne-17k-ol-3-one-3-éthyléne-cétal-17-acêtate dans 2 litres d'acé- tate d'éthyle, puis on irradie le mélange pendant 112 minutes de la façon décrite dans l'exemple 1. La solution est concentrée à 175 cm3
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et Mise à orlstalllser A -15c. Après r11trat1on, on obtient 29 g du composé de départ, dont 6,5 g sont également obtenus à partir du la liqueur-mère.
Le solvant est évaporé et le résidu est dissous dans 20 cm3 de méthanol. La recristallisation à -25 C donne 4,5 g de composé 9ss.10Ó- impur, (à 55%). Différentes recristallisations dans divers
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solvqnts donnent 2,96 g de 9b,loa-androsta-5,7-diéne-17%-ol-3-one- 3-ét:ylène-cétal-1?-acétate, à 82%.
On'dissout 1 g de ce dernier composé dans 16 cm3 de dichlo- rurede méthylène, on refroidit la solution à 0 C et sous agitation,
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on l'introduit dans 15 cm3 dune so.ution de 53 g d'acide chlorhydrique dans 100 g d'éthanol anhydre (refroidi à 0 C) Le mélange est main- tenu pendant 30 minutes à 0 C. Le mélange de réaction est ensuite versé dans 50 cm3d'eau et 50 g de glace. La couche organique est séparée et traitée comme décrit dans l'exemple 1. Le produit brut est chromatographié sur silice et recristallisé dans un mélange de n-hexane et d'acétone. Le composé est identifié, en raison de son point de fusion (133-135 C), de ses spectres d'absorption U. V.et I.R. et de son point de fusion mixte avec un échantillon authenti-
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que comme étant le 9p,10a-androsta-4,6-diène-17p-ol-3-one-17-acétate.
7. En appliquant le procédé d'Oppenauer, on prépare avec un rendement de 84%, de la 16Ó-méthyl progestérone, P.F. 135-136 C, à partir de 16u-méthyl-pregnenolone dans le toluène et la cyclohexa- none, à l'aide d'isopropylate d'aluminium comme catalyseur.
On met 60 g de 16a-méthy-progestérone en suspension dans 600 cm3 d'éthylène glycol et on ajoute à la suspension 240 mg d'acide
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p-toluénesultonique)e Zo'elange est soumis à la distillation sous
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vide sous agitation. F3 C heures, on distille 350 cmJ de glycol. Le résidu est add.tic:.::é < bzz em3 d'hydroxyde de potassium 3N dans le méthanol et de z00 dichlorure de Méthylène. La couche d'éthyle" ne glycol est séparft soumise une fois à l'extraction à 1$aide de 100 cri3 de dichlorure de méthylène. Les solutions dans le dichlorure
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de méthylène sont réunies, lavées jusqu'à réaction neutre et débar- rassées du solvant, après quoi le résidu est recristallisé dans 750 cm3 d'acétate d'éthyle.
Le rendement est de 52,6 g (69,1%) en
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16a-méthyl-pregna-5-éne-3p2O-dione-3p2O-biséthylène-cétalp Pep.
198-20100, On peut faire cristalliser encore une fraction à partir de la liqueur-mère. Le produit est recristallisé dans l'acétate d'éthyle (rendement 85%), P.F. 201-203 C.
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Ce dernier dicétal est transformé en 16a-méthr1-pregna- 5,7-diéne-3,20-dione-3-éthyléne-cétal par bromation puis déshydro- bromuration de la même façon que dans l'exemple 5. Le produit est recristallisé dans l'éthanol, P.F. 176-178 C.
Maxima du spectre I.R. 810, 1100, 1650, 1700, 3040 cm-1
Ce spectre indique que le groupe 20-cétal est hydrolysé, cette hydrolyse ayant pu se faire pendant le lavage du mélange de réaction avec de l'acide sulfurique 2N.
Le spectre d'absorption U. V. permet d'établir une teneur
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en composé 5,7-bisdéhydro de 85%.
On dissout 17,4 g de ce monocétal dans 2 litres d'acétate de méthyle et on irradie le mélange pendant 60 minutes de la façon décrite dans l'exemple 1. La solution est concentrée jusqu'à 150 cm3 et refroidie à -15 C après addition de 150 cm3 de méthanol. Le oomposé de départ cristallise en quantité de 8,5 g et la liqueur- mère permet d'obtenir deux fractions de 16a-méthyl-9p,10a-pregna-
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5,7-àiéne-3,20-dione-3-éthylène-cétal brut. La recristallisation dans divers solvants donne le composé pur, P.F. 163-175 . f (#max = 271 m/u) = 10.400, Maxima dans l'I.R. à 815, 1100, 1660, 1700, 3050 cm-1.
On dissout 13J mg de ce dernier composé dans 10 car de
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dichlorure de méthylène, j 4piiès , refr01disseI:ent -5 C, on ajoute 10 cm3 d'une solution î'.aE (-5 c) de 5#4 g deecide chlorhydrique dans 10 cm3 doithanôl ah1dre. Après quoi, on maintient le mélange de réaction pendant 30 minutes à -5 C., puis on le verse dans l'eau froide. Le mélange est soumis à l'extraction à l'aide d'éther
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diéthylique et les extraits combinés sont lavés avec de l'eau, puis le solvant est chassé sous vide et le résidu est recristallisé dans l'éther. La recristallisation dans l'éther et le méthanol donne la
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lba-méthyl-9p-l0a-pregna-.,b-dine-,20-dione, ayant un point de fusion de 11?-118 C (E>max :a 285 mp) a 26.200.
Il apparaît que le composé est identique à un échantillon a.9thentique.
Quelques-uns de ces l,b-bisdêhydro-9p,10a-stérodes ,,ont
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les propriétés pharmacologiques ci-après:
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la 9p,10a-pregna-4,6-diène-3,20-dione est progestative. la 9y,loa-androsta-4,6-diéne-3,17-dione est progestative, utérotro-
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pe et non androgène;
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le 1?a-éthyl-9p.0a-androsta-.,b-diène-3-one-1?p-ol-1?-acétate
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freine l'activité de l'hypophyse;
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la 16a-méthyl-9k-loa-pregna-4,6-diéne-3,2o-dione est antiphlogisti-
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que et utérotrope.