BE565259A - - Google Patents

Description

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  , 3 sternes rie carbone c7.-¯^-,:- le groupe alcoxy et 2 3 3 2tomcs de carbons C =ll' De ir%ovno nlcoyle. !:'Jir!'1:L les sels d'addition acide de ces 2 rdDes, on ci teT'8., ?;:Jélr eXe':111')].e, les sels é' 2 ciC' 03 rÜn/i.'2ux tels que le chlorlly6rDte, le br ozuhvc¯r2O;e, le et le photsphate; des sels décides orZ8nioues tels que le succinate, le benzo. ate l'acétate, De 1J-vCu::.e-.=1J¯Î017.c'tE?, le bCD7.?-ne-sulfonate ainsi que des sels avec d'Emtres 2C7¯C'ier tels pue le suiffiitate. 



  Suivant la présente iuvp''ition;, or) nrmere les 1T'aCtl?l.tS îÉ70(7CuY1' s' Is forpluie ci-dessus en reÜTÙF1çant D.r un radical phénylioue le groupe cyano du COI:1DOSfi de 1-a,:!ir.0-1-cTnoc-clohexane J110no-N-nubstitué de formule 
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 où R a la même signification que celle indiquée ci-dessus. On peut 
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 effectuer cette substitution en faisant réagir un composé phényli- 
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 que de métal alcalin tel que le lithium phénylinue, le potassium vhényrliqii.e ou le sodium ph'n srliclae, avec le componé de 1-amino-l- . cyanocyclohexane ynono-T3- sulstitué, dans des -concilions' anhydres et en décomposant le produit obtenu var traitement à 1'eEn:I.

   On effectua 1'1, phase initiale de la réaction dnns un solvant o't;f.nÜ:!\1te iner te lei que l'éther, le benzène, le trllF:¯n¯e9 le xylène l '\,"1 éther de pétrole, à une température com"?rise entr= environ 0 et 100 C. Les proportions relatives des deux réactifs ne sont cas cri-tiaues, mais il est nràférable d'eàanlove¯r deux -ouivl5'Tts ou un léger excès (10 ,8 20;&) du COm.DOSÉ- nbénylioue de -flétr1 alcalin. On  eut effectuer In ph±1se de décomposition de la réaction en i.itil-1 r.nt de l'eau seule;, de 1''acide a(ueuy.,. du chlorure 2.ïcll:?Oni : ¯c 2.(!UelD, de l'hydrooxyde d' c^ aa:lon'Ll' fi: ou autres. 



  Lorsqu'on a,rliue le procédé cécrit c5¯-dessus, on obtient habituellement les produits sous forme de base libre. On veut préparer les sels d'eddition eciôe ncrtir 6e la br'se libre, par réaction avec l'acide or'pnicuc ou inoraaniome correSl1onè.::-"nt. 

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   La présente invention concerne un procédé de préparation de certaines amines   1-phénylcyclohexyliaues   mono-N-substitutées et de leurs sels d'addition acide. 



   Les amines l-phénycyclohexyliques mon-N-sutsitutées suivant la présente invention répondent, sous forme de leur base libre, à la formule 
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 où R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical allyle ou un radical alcoxy-alcoyle contenant 1 à 

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Les a.mines   1-phénylcyclohexyliques     mono-N-substituées   suivant la présente invention, et leurs sels non   toxioues   d'addition acide, possèdent des propriétés médicalesutiles.

   Un "sel non toxique d' addition acide" d'aminés   1-phénylcyclohexyliques     mono-N-   substituées, du type suivant la présente invention, comprend l'un ou l'autre sel d'addition acide Qui n'est pratiquement pas plus toxique qu'un poids équivalent de   l'a.mine   1-phénylcyclohexylique mono-N-substituée elle-Blême. Parmi ces sels, on citera, par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le sulfamate,   l'acéta,   te, le phosphate, le   succinate,   le tartrate, le p-toluène-sulfonate le benzène-sulfonate, etc. Lorsqu'ils sont administrés à. un animal vivant ou à. une personne, ces produits exercent un effet sédatif sur le système nerveux central.

   En variant la quantité de produit administrée on peut obtenir différents degrés d'effet sédatif sur le système nerveux centrale ces degrés se manifestant eux-mêmes par des effets allant de l'euphorie à la dépression et à l'état .cataleptique. Les produits peuvent être utilisés pour le traitement de l'hyper-cxcitabilité chez les animaux et chez   l'homme.   Lorsqu'il s'agit   d'animaux,   ces produits ont une grande valeur au point de vue pratioue, car ils permettent de traiter, d'enfermer et/ou de transporter des animaux, qui,   en d'autres   conditions, risqueraient de blesser les personnes et eux-mêmes également. On peut utiliser .ces produits pour calmer l'hyperexcitablité chez l'homme.

   Lorsqu' il s'agit d'hyper-excitabilité se manifestant par une agressivité, ces produits présentent une grande valeur d'ordren pratique si le patient doit être   enfermée   car ils permettent de procéder cette opération sans danger pour le malade ni pour les personnes chargées   de'   le   soigner.   On peut   également   utiliser les produits de la pré- sente invention   comme   anesthésiques, en chirurgie animale et humaine, car ils peuvent être   employés   pour obtenir un état cata-   leptique.

   A   cet effet, ils peuvent être utilisés seuls ou avec d'au-. trèsagents   anesthésioues'   Lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres agents anesthésiques, en particulier ceux du type de l'acide barbiturique, ils exercent l'effet des autres agents anersthésiques, 

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      permettant ainsi d'employer des quantités beaucoup   plus   faibles et réduisant, par conséquente les effets secondaires indésirables qui peuvent se produire, cornue par exemple la dépression respiratoire. 



   Le dosage des produits varie évidemment suivant le mode d'administration, le sujet traiter et l'effet désiré.On peut 
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 obtenir un état cataleptique chez les chiens, en administrant par voie buccale, 3 3 10 mg/kg ou, par injection intramusculaire, 2 10 mg/kg; chez chats en a.dji1Ínistrant 1 à 5 mg/kg par voie buccale; chez les singes, en administrant   5  à 20 mg/kg, prr voie   intra-péritonale   ou 0,65 à 5 mg/kg, par injection intraveineuse   et   chez l'homme adulte, en administrant 0,1 mg a 1,5   mg/k   par injection intramusculaire et 0,1 à 1 mg/kg p?r injection intra- 
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 vei neuse. On peut obtenir un effet eii-ohori(-ue chez l'noaLr..e, en administrant, par voie biiccile, 0,75 à 10 mg.

   Lorsqu'on utilise les produits pour augmenter l'effet des agents 8.nestb.psiçues, la dose par voie buccale chez les adultes, est comprise entre 5 et 50 mg. 



  Pour pratiquer une opération   chirurgicale   chez leschiens, il   faut ,   à cet effet, employer une dose de 3 à 10   mg/kg   par injection 
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 intra-musculaire. Chez l'homme, des doses intraveineuses augmen- tant de 0,5 à 1 mg, jusqu'à ce qu'on obtienne une dose totale d'environ 1 mg/kg, bloquent;, environ en une heure, d'une manière relativement complète, tous les types   d'énergie     vita.le,   sans rue   le   patient perde complètement connaissance et sans affaiblir fortement les réflexes normaux de la   ci rculati on   et de la   respiration;,   de sorte que l'on peut pratiquer d'importantes opérations sur n'importe ouelle partie du cor-os et dans les cavités abdominales 
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 ou thoraciques.

   Les 1produit< peuvent être é0'lJle,iient utilisés nour atténuer les douleurs de l'accouchement. 



   Les produit que l'on utilise de   préférence suivant   la 
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 présente invention sont l' th;rJ.[,"'1ine 1-'?hfnrlcycloh8X3Tli("L'.e, la. 



  3-mÉ traoxy-cthylarrine 1-nhn,rlcrclohe:rlicue, 1' isopropyla'nine 1-Dhénylcyclohexylir'uej la n-p-ronvl,,-!-ii-no I-Dh[nylcyclohexyli(ue, la .y -méthoxy-propylamine 1-phénylcyclohexylir'ue ou leurs sels non toxiques d'addition acide. 

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 Un peut appliquer et administrer ces   produits   sous l'une 
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 ou l'autre forme 'pharmaceutique he.bituell¯e, c'es't-il-clire en tablettes, en capsules rcoli.es de liquide ou de produit sec, en iiolutions 2.('11eU8es ou non aqueuses pour administration par voie b1Jcc8.- le ou parentérale,- en dragées, en sup.,ositoires pour administration par voie rectale et en inhalations, en gelées et en'pulvérisations pour administration par voie   nssale.   



   La présente invention est illustrée par l'exemple suivant. 
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  EY,r, *,-,i7P L E . - 
On agite,pendant deux heures, à la température ambiante, un mélange se composant de 196 g de cyclohexanone et de 200 g de   méta-bisulfite   de sodium dans   750   ml d'eau, puis on refroidit   à.   0 C, Tout en. agitant, on ajoute, goutte   à   goutte, une solution de 137 g de cyanure de potassium dans 300 ml d'eau et 100 g de   mono-éthyl-     8..Bine,   tout en maintenant la température   à 0-10 C.   On agite le mélange réactionnel pendant 1 h1/2, puis on le laisse reposer dans un réfrigérateur pendant plusieurs jours. On extrait le   carbonitri-,   
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 le de 1-étnyl-aminocyclohesc2ne ainsi obtenu, avec plusieurs vo1umeEj d'éther, on sèche la. solution d'éther et on évapore l'éther.

   La distillation sous vide du résidu donne le   carbonitrile   de 1-éthyl- 
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 aminocyclohexane désiré. Point d'ébullition : 70-71 C à. 1,2 mm. 



  On ajoute 152 g de ca.rbonitrile de 1-étiiyl+mînocyclJhe>ia- . ne dans j.00 ml d'éther sec, à 1,5 litre d'une solution éthérée 3 N tek solution de lithium phénylique. Lorsque l'addition est terrnin6e, on reflue le mélange réactionnel et on l'agite pendant environ 6 heures, puis on le laisse reposer, pendant une   nuit,,   à la tempsrature ambiante. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel pour le décomposer et on sépare la couche d'éther.

   On extrait la couche aqueuse avec plusieurs portions d'éthre et on combine les produits   d'extraction   avec la couche principale   d'éther-   On lave la solution 
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 d'éther8 l'eau, puis on l'extrait h lucide chlorhydrioue dilué.   On lave les produits d'extraction acides aqueux à l'éther, puis on   les alcalinise avec unexcès d'une solution d'hydroxyde de sodium. 
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 Oh extraite n l'éther, 1-'hui.l..P- qui se sépare; on lave les pro- 

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 duits d'extraction d'éther   à.   l'eau et on les sèche.On retire l'éther du produit d'extraction par distillation et on distille le 
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 résidu sous vide, pour obtenir l'éthyle.mine 1-phonYlcyclohexyliaue désirée- ,Point d'ébullition: l14-l16 C li 5 rilli. 



  On peut préparer le chlorhydrate d'éthylanine 1-phônyl-   cyclohexylioue   en ajoutant la base libre à un excès diacide chlor- hydrique isopropanolique et en précipitant le sel par addition d'éther. La recristallisation dans un   mélange   d'éther et   d'isopro-     ' panol   donne le sel désiré sous forme   pure.   Point de fusion:   236-237 C.   On peut préparer le bromhydrate de la même manière, en substituant l'acide bormhydrique alcooliaue à l'acide chlorhydrique isopropanolique utilisé ¯lors de la préparation du chlorhydrate. 
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  On peut préparer le p-toluêne-sulfonate d'éthylarnine 1-phénylcyclohexylique en dissolvant la base libre-dans une solution isopropanolique contenant un excès d'acide -p-toluène-sulfoniauè et en précipitant le sel à l'éther. On purifie le sel brut par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther., 
REVENDICATIONS ---------------------------
1.- Procédé de préparation de composés d'amine cyclohexylique, caractérisé en ce qu'on remplace le groupe cyano d'un 
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 composé de 1-amino-1-cyanocyclohexane mono-N-substitué de formule 
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 par un radical phénylique, de façon à obtenir un composé d-'a.-rline 1-phénylcy-clohexylique mono-substituée de formule 
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 en- faisant éventyellement réagir ensuite le composé d'al11ine .1-phé- ! nylcyclohexylia.l? :

   mono-:zbtitu e avec un acide, pour obtenir son 

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 sel d'addition acide correspondant, R représentant, dans les   formu--   les ci-dessus, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone un radical allyle ou un radical alcoxy-alcoyle contenant 1 à 3 . atomes de carbone dans le groupe alcoxy et 2 à 3 atomes de carbone   dans   le groupe alcoyle. 



   2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce au'on fait réagir un composé phénylique de métal alcalin avec le composé de l-amino-l-cyenocyclohexane   mono-N-substitué   et en ce qu'on décompose le produit obtenu par traitement à l'eau. 



   3. - Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R représente un groupe alcoyle contena.nt   1  à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe éthylique., et traite l'alcoylamine 1-phénylcyclohexylique ainsi obtenue a.vec un acide minéral, de préférence l'acide   chlorhydrioue,   pour obtenir son sel d'acide minéral   correspondant.   



     4.-   Composés d'amine-l-phénylcyclohexylique   mono-N-   substituée de formule 
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 et leurs sels non   toxio.ues   d'addition acide, R représentant un .radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical allyle ou un radical alcoxy-alcoyle contenant   1  à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoxy et 2 à 3 atomesde carbone dans le groupe alcoyle, ces composés et leurs selsétant préparés ou obtenus par le procédé des revendications précédentes   .ou     par   un procédé équivalent. 



   5.- Ethylamine l-phénylcyclohexylique et ses sels non toxiques d'addition acide, préparés ou obtenus par le procédé des   @   revendications 1 à 3 ou par un procédé écuivalent.