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Publication number: BE565265A
Authority: BE

Description


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   La présente invention concerne un procédé de préparation de certaines amines l-phénylcyclohexyliques mono-N-substituées et de leurs sels d'addition acide. 



   Les amines   1-phénylcyclohexyliques     mono-il-substituées   suivant la présente invention répondent, sous forme de leur base libre, à la formule 
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 où R représente un radical alcoyle contenant 1à 4 atomes de carbone ou un radical alcoxy-alcoyle contenant 1 à 3 atones de carbone dans le groupe alcoxy et 2 à 3 atones de carbone dans le groupe alcoyle. 



  Parmi les sels  d'addition   acide de ces amines, on citera, par exemple. les sels   d' acides   minéraux tels que le chlorhydra.te, le bromhydrate,, le sulfate et le phosphate; des sels d'acides organiques tels que 
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 le¯ uc cinate, le benzoate, l'acétate, le n-toluène-sulfonate, le benzène-sulfonate et des sels avec d'autres acides, tels que le sulfamate. 



   Suivant la présente invention, on prépare les produits répondant à la formule ci-dessus en soumettant à une hydrogénation catalytique l'amine N-benzyl-1-phénylcyclohexylique R -substituée correspondante de formule 
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 où R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcoxy-alcoyle contenant 1à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoxy et 2 à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoyle. 



  On peut effectuer l'hydrogénation dans des conditions neutres ou acides. Les catalyseurs que l'on emploie de préférence, sont les catalyseurs au palladium bien que l'on puisse également utiliser des catalyseurs au platine et au nickel de   Raney.   On obtient les meilleurs résultats en utilisant une quantité relativement importante de catalyseur. Comme solvants, on emploie, de préférence, des al- cools aliphatiques inférieurs. Les pressions d'hydrogène ne sont pas critiques et il n'est pas nécessaire d'employer des pressions d'hy- drogène très élevées. Habituellement, une pression de quelques atmos. phères est suffisante. La température n'est pas critique non plus et elle peut varier de 0 à 75 C.

   Pour plus de facilité, on utilise habituellement la température ambiante (environ   20-25 C).   

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   Lorsqu'on applique le procédé décrit ci-dessus, on obtient habituellement les produits sous forme de base libre. 



  On peut préparer les sels d'addition acide à partir de la base libre, par réaction avec l'acide organique ou inorganique   correspondant.   



   Les amines 1-phénylcyclohexyliques mono-N-substituées suivant la présente invention et leurs sels non toxiques d'addition acide, possèdent des propriétés médicales utiles. Un "sel non toxique d'addition acide" d'amines 1-phénylcyclohexyliaues mono-N- substituées,du type suivant la présente invention, comprend l'un ou l'autre sel d'addition acide, qui n'est pratiquement pas plus toxique qu'un poids équivalent de l'aminé 1-phénylcyclohexylique mono-N-substituée elle-même. Parmi ces sels, on citera., par exemple, le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le sulfamate, l'acétate, le phosphate, le succinate, le tartrate, le p-toluène-sulfonate, le benzène-sulfonate et autres. Administrés   à u n   animal vivant ou à une personne, ces produits exercent un effet sédatif sur le système nerveux central.

   En variant la quantité de produit administré, on peut obtenir différents degrés d'effet sédatif sur le système nerveux central, ces degrés se manifestant eux-mêmes par des effets allant de l'euphorie à la dépression et à l'état catalepti.que. Les produits peuvent être utilisés pour le traitement de l'hyper-excitabilité chez les animaux et chez   l'homme-   Lorsqu'il s'agit d'animaux, ces. produits ont une grande valeur au point de vue pratique, car ils permettent de traiter., d'enfermer et/ou de transporter des animaux, qui. en d'autres conditions, risqueraient de blesser les personnes et eux-mêmes également. On peut utiliser ces produits pour calmer l'hyper-excitabilité chez l'homme.

   Lorsqu'il s'agit d'hyper- excitabilité se manifestant par une agressivité, ces produits pré- sentent. une grande valeur d'ordre pratique si le patient doit être enfermé, car ils permettent de procéder à cette opération sans danger pour le malade ni pour les personnes chargées de le soigner. On peut également utiliser les produits delà présente invention comme anes,thésiques, en chirurgie animale et humaine, car ils peuvent être employés pour obtenir un état cataleptique. A cet effet, ils peuvent 

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 être utilisés seuls ou avec d'autres agents anesthésiques.

   Lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres agents anesthésiques, en particulier ceux du type acide barbiturique, ils exercent l'effet des autres agents anesthésiques, permettant ainsi d'employer des quantités beaucoup plus faibles et réduisant, par conséquent, les effets se- condaires inopportuns'qui peuvent se produire, comme par exemple la dépression respiratoire. 



   Le dosage des produits varie évidemment suivant le mode d'administration,le sujetà traiter et l'effet désiré. On peut obtenir un état cataleptique chez les chiens, en administrant 3 à 10 mg/kg par voie buccale ou 2 à 10 mg/kg par injectionintra- musculaire; chez les chats, en administrant 1 à 5 mg/kg par voie buccale; chez les singes, en administrant 5 à 20 mg/kg par voie intrapéritonale ou 0,65 à 5   mg/kg   par injection intra- veineuse et,chez l'homme adulte, en administrant 0,1 mg à   1,5     mg/kg   par injection intramusculaire et 0,1 à 1 mg/kg par injection intraveineuse. On peut obtenir un effet euphorique chez l'homme, en administrant,par voie buccale, 0,75 à 10 mg.

   Lorsqu'on utilise les produits pour augmenter l'effet des agents anesthésiques, la dose par voie buccale chez les adultes, est comprise entre 5 et 50   mg.   



  Pour pratiquer une opération chirurgicale chez les chiens, il faut, à cet effet, employer une dose de 3 à 10   mg/kg   par injection intra- musculaire. Chez l'homme, des doses intraveineuses augmentant de 0,5 à 1 mg., jusqu'à ce qu'on obtienne une dose totale d'environ 1   mg/kg   bloquent, environ en une heure, d'une manière relativement complète, tous les types d'énergie vitale, sans que le patient perde complètement connaissance et sans affaiblir fortement les réflexes normaux de la circulation et de la respiration, de sorte que l'on peut pratiquer d'importantes opérations sur n'importe quelle partie d corps et dans les cavités abdominales ou thoraciques. Les produits peuvent être également utilisés pour atténuer les douleurs de l'ac-   couchement.   



   Les produits que l'on utilise de préférence suivant la 
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 présente invention sont 1' éthylllJ1ine 1-phénylcyclohexyliqne' la 

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 p-méthoxy-éthylamine 1-phényleyclohexylique' l'isopropylamine 
1-phénylcyclohexylique, la n-propylamine   1-phénylcyclohexylique,   la r-méthoxy-propylamine 1-phénylcyclohexylique ou leurs sels non toxiques d'addition acide. 



   On peut appliquer et administrer ces produits sous l'une ou l'autre forme pharmaceutique habituelle, c'est-à-dire en tablettes, en capsules remplies de liquide ou de produit sec,      en solutions aqueuses ou non aqueuses pour l'administration par voie buccale ou parentérale, en dragées, en suppositoires pour l'admini- stration par voie 'rectale et en inhalations, en gelées 'et en pul- vérisations pour 1'administration par voie nasale.,:::,J 
La présente invention est illustrée par l'exemple suivant. 



    EXEMPLE.-   
On dissout 26 g de formiate d'aminé N-méthyl-N-benzyle 
1-phénylcyclohexylique dans 200   ml   de méthanol et l'on ajoute 10 g de catalyseur au palladium sur du charbon de bois à 20%. On soumet le mélange à l'hydrogénation sous une pression d'hydrogène de quatre atmosphères, à la température   ambiante,   jusqu'à ce qu'un équi- valent soit absorbé. On élimine le catalyseur. par filtration et on distille le méthanol du produit de filtration. On dilue le résidu à l'eau,on alcalinise le mélange et on l'extrait à l'éther. 



   On lave le produit d'extraction d'éther, on le sèche et on distille   1"éther.   La distillation sous vide du résidu donne   l'aminé   1- phénylcyclohexylique désirée. 



   On peut préparer le'chlorhydrate d'aminé   1-phénylcyclo-   hexylique en ajoutant une solution éthérée de la base libre à un excès d'acide chlorhydrique isopropanolique. On recueille le sel brut et on Je purifie par recristallisation dans un mélange d'isopro- .panol et d'éther. Point de fusion   l85-186 C.   
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  On peut préparer le 12.-toluène-sulfonate de méthylamine l-phénylcyclohexylique en -ajoutant une solution isopropanolique de la base libre à une solution isopropanolique contenant un excès d'acide p-toluène -sulfonique. On précipite le sel brut par addition d'éther e 

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 on le purifie par recristallisation dans un mélange de méthanol      et d'éther. 



   . On peut préparer, de la manière suivante, le formiate d'amine   N-méthyl-N-benzyl-1-phénylcyclohexylique,,   utilisé comme produit de départ dans le procédé ci-dessus: 
On chauffe, au bain de vapeur, 26,6 g d'amine N-benzyl- 1-phénylcyclohexylique, 23 g d'acide formique et 10 g de formal- déhyde aqueux à 37%,   jusqu'à   ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'anhydride carbonique (3 heures). On évapore le mélange réaction- nel sous vide, pour éliminer l'excès de formaldéhyde et d'acide formique et pour obtenir le formiate d'amine N-méthyl-N-benzyl-1-   phénylcyclohexylique   désiré. Ce sel est suffisamment pur pour être utilisé dans le procédé ci-dessus. On peut éventuellement .transformer le sel en base libre et utiliser la base libre dans le procédé ci-dessus.

   Dans ce cas,le résidu obtenu par évaporation du produit de filtration méthanolique, peut être soumis à distil- lation sous vide, pour obtenir le produit désiré. 



   Si l'on utilise l'amine   N-éthyl-N-benzyl-1-phénylcyclo-   hexylique dans le procédé ci-dessus et si l'on effectue la modi-      fication, dont question dans le paragraphe précédent., on obtient l'éthylamine 1-phénylcyclohexylique. Point d'ébullition: 114-6 C à 5 mm. Le chlorhydrate d'éthylamine l-phénylcyclohexylique préparé comme décrit ci-dessus, a un point de fusion de   236-7 C.   



   REVENDICATIONS --------------------------- 
1.- Procédé de préparation de composés d'amine phényl-      cyclohexylique, caractérisé en ce qu'on soumet à une hydrogénation catalytique uné amine N-benzyl-1-phénylcyclohexylique R'-substituée 
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 de formule 22, CH,CE /\## Chez 2   ' 22 N ...... 



  R' 

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Claims

<Desc/Clms Page number 7> de façon à obtenir un composé d'amine 1-phénylcyclohexylique mono- substituée de formule EMI7.1 en faisant éventuellement réagir le composé d'amine 'l-phényl- cyclohexylique mono-substituée avec un acide, pour obtenir son sel d'addition acide correspondant, R' représentant, dans ces formules un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcoxy-alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoxy et 2 à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoyle.

2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction en présence d'un catalyseur au palladium.

3. - Procédé suivant les revendications 1 et 2,caracté- risé en ce que R' est un groupe éthylique et on traite l'éthyl- amine 1-phénylcyclohexylique ainsi obtenue avec un acide minéral, de préférence l'acide chlorhydrique, pour obtenir son sel d'acide minéral correspondant.

4.- Procédé suivant les revendications 1 et 2, caracté- risé en ce que R' est un groupe méthylique et on traite la méthyl- amine l-phénylcyclohexylique ainsi obtenue avec un acide minéral, de préférence l'acide chlorhydrique, pour obtenir son sel d'acide minéral correspondant.

5. - Composés d'amine 1-phénylcyclohexylique mono-N- substituée de formule EMI7.2 et leurs sels non toxiques d'addition acide, R représentant dans là formule un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, <Desc/Clms Page number 8> un radical allyle ou un radical alcoxy-alcoyle contenant 1 à 3 ato- mes de carbone dans le groupe alcoxy et 2 à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoyle, ces composés et leurs sels étant préparés ou obtenus par le procédé suivant les revendications précédentes ou par un procédé équivalent.

6. - Ethylamine l-phénylcyclohexylique et ses sels non toxiques d'addition acide, préparés ou obtenus par les procédés suivant les revendications 1 à 4 ou par un procédé équivalent.