BE565261A - - Google Patents

Description

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   La présente invention concerne un procédé de préparation de certaines amines 1-phénylcyclohexyliques mono-N-substituées et de leurs sels d'addition acide. 



   Les amines 1-phénylcyclohexyliques mono-N-substituées suivant la présente invention répondent, sous forme de leur base libre, à la formule 
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 où R est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone,   . un   radical allyle ou un radical alcoxy-alcoyle contenant 1 à 3 

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 atomes de carbone dans le groupe alcoxy ,et 2 à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoyle. Parmi les sels d'addition acide de ces amines, on citera pàr exemple les sels d'acides minéraux tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate et le phosphate; des sels d'acides organiques tels que le succinate, le benzoate, l'acétate, le p-toluène-sulfonate, le benzène-sulfonate ainsi que' des sels avec d'autres acides, tels que le sulfamate.. 



   Suivant la présente invention, on prépare les produits répondant à la formule ci-dessus en introduisant le groupe R dans le groupe amino de l'amine l-phénylcyclpohexylique. On peut effectuer cette introduction directement ou par étapes. Pour effectuer   l'introduction   directe, on fait réagir l'amine 1-phényl-   cyclohexylique   avec le composé d'halogénure aliphatique, R-halogène. On effectue la réaction, de préférence, dans un solvant tel que l'éther, le benzène,   l e   toluène, l'éthanol, l'isopropanol,   l'acétonitrile,   etc. On   peut 'effectuer   la réaction en présence ou en l'absence d'une base inorganique ou d'une amine tertiaire telle que la pyridine.

   Lorsqu'on introduit le groupe R par étapes, on peut faire réagir l'amine   1-phénylcyclohexylique   avec un aldéhyde ou une cétone et réduire ensuite le mélange ou la base de Schiff obtenue; on peut également faire réagir l'aminé 1-phénylcyclohexy- lique avec un agent d'acylation tel qu'un halogénure, un ester ou un anhydride acylique et réduire ensuite l'amine 1-phényl- cyclohexylique N-acylée obtenue. Ces transformations peuvent être      illustrées da la manière suivante : 

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 où R a la même signification que celle indiquée   ci-dessus.   
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  / 0 Y-C' représente une cétone ou un aldéhyde qui, par réduction., x   donnele groupe R ; est un groupe ayant la même structure que   le groupe R, moins l'atome de carbone ramifié à l'atome d'azote, Q représentant un halogène, un groupe alcoxy ou un groupe 
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 ,.pO -0-C . Lorsqu'on utilise le procédé par la base de Schiff, p on effectue la   réduction,   de préférence, en employant de l'hydrogène et un catalyseur d'hydrogénation tel que le nickel de Raney, l'oxyde de platine ou autres. On effectue l'étape de réduction du procédé par le radical N-acyle, de préférence, avec de l'hydrure de lithium- aluminium, dans des conditions anhydres et dans un solvant inerte tel que l'éther, le tétrahydrofurane ou autres. 



   Lorsqu'on utilise le procédé décrit ci-dessus, on obtient habituellement les produits sous forme de base libre. On peut préparer les sels d'addition acide à partir de la base libre, par réaction avec   l'acide   organique ou inorganique corres- 

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 pondant. 



   Les amines   1-phénylcyclohexylique   mono-N-substituées      suivant la présente invention ainsi que leurs sels non toxiques d'addition acide possèdent des propriétés médicales utiles. Un "sel non toxique d'addition acide" d'amines l-phéylcyclohexyliques mono-N-substituées, du type suivant la présente invention, comprend l'un ou l'autre sel d'addition acide qui n'est pratiquement pas plus toxique qu'un poids équivalent de l'amine l-phénylcyclohexylique mono-N-substituée elle même. Parmi ces sels, on citera, par exemple, le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le sulfamate,   l'acétate   le phosphate, le succinate, le tartrate, le   p-toluène-sulfonate.,   le benzène-sulfonate et autres.

   Lorsqu'ils sont administrés à un animal vivant   .ou   à une personne, ces produits exercent un effet sédatif sur le système nerveux central. En variant la quantité de produit administrée on peut obtenir différents degrés d'effet sédatif sur le système nerveux central,ces degrés se manifestant eux mêmes par des effets allant de l'euphorie à la dépression et à   1-'état   cataleptique. Les produits peuvent être utilisés pour le traitement de l'hyper-excitabilité des animaux et de l'homme. 



  Lorsqu'il s'agit d'animaux, ces produits ont une grande valeur au point-de vue pratique., car ils permettent de -traiter, d'enfermer et/ou de transporter des animaux, qui, en d'autres conditions, risqueraient de blesser les personnes et eux-mêmes également. On   peut     utiliser   ces produits pour calmer l'hyper-excitabilité   chez   l'homme. Lorsqu'il s'agit   d'hyper-excitabilité   se manifestant par une   agressivité   ces produits présentent une grande valeur d'ordre pratique si le patient doit être enfermé,, car ils permettent de procéder à cette opération sans danger pour la malade, ni pour les personnes chargées de le soigna.

   On peut   également .utiliser   les produits de la présente invention comme anesthésiques,, en chirurgie animale et   humaine,   car ils peuvent être   employés   pour obtenir un état   cataleptique.   A cet effet, ils peuvent être utilisés seuls ou   avec.d'autres agents   anesthésiques, Lorsqu'ils sont utilisés avec   ,d'autres   agents anesthésiques, en particulier ceux du type de 

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 l'acide. barbiturique, ils exercent l'effet des autres agents anesthésiques, permettant ainsi d'employer des quantités beaucoup plus faibles et réduisant, par conséquent, les effets secondaires indésirables qui peuvent se produire, comme par exemple la dépression   respiratoire.   



   Le dosage des produits varie évidemment suivant le mode d'application, le sujet à traiter et l'effet désiré. On peut obtenir un état cataleptique chez les chiens, en adminis- trant, par voie buccale, 3 à 10 mg/kg ou, par injection intra-   musculaire, 2 à 10 mg/kg ; les chats, en administrant 1 à   5   mg/kg,   par voie buccale; chez les singes, en administrant 5 à 20 mg/kg, par voie intrapéritonale ou 0,65 à 5 mg/kg par injection intraveineuse et, chez l'homme adulte, en administrant 0,1 mg à 1,5 mg/kg par injection intramusculaire et 0,1 à 1 mg/kg par injec- tion intraveineuse. On peut obtenir un effet euphorique chez   l'homme,   en administrant, par voie buccale, 0,75 à 10 mg.

   Lorsqu'on utilise les produits pour augmenter l'effet des agents anesthésiques, la dose par voie buccale chez les adultes., est comprise entre 5 et 50 mg Pour pratiquer une opération chirurgicale chez les chiens, il faut, à cet effet, employer une dose de 3 à 10 mg/kg par injection intra- musculaire. Chez l'homme, des doses intraveineuses augmentant de 0,5 à 1 mg., jusqu'à ce qu'on obtienne une dose totale d'environ 1 mg/kg, bloquent, environ en une heure, d'une manière relativement complète, tous les types d'énergie vitale, sans que le patient perde complètement connaissance et sans affaiblir fortement les ré- flexes normaux de la circulation et de la respiration, de sorte que l'on peut pratiquer d'importantes opérations sur n'importe quelle partie du corps et dans les cavités abdominales ou thoraciques. 



  Les produits peuvent être également utilisés pour atténuer les douleurs de l'accouchement. 



   Les produits que l'on utilise de préférence suivant la 
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 présente invention sont l'éthylamine 1-ph4r.ylcyclohexylique, la -méthoxy-éthy1amine 1-phénylcjrclohexylioue, l'isopropylamine 1- phénylcyclohexylique, la n-propylaminé 1-phénylcyclohexylique, la 

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 'r-métfioxy-propylamine 1-phénylcyclohexylique ou leurs sels non toxiques d'addition acide. 



   On peut appliquer et administrer ces produits sous l'une ou l'autre forme pharmaceutique habituelle, c'est-à-dire en tablettes, en capsules remplies de liquide ou de produits secs ou en solution aqueuse ou non aqueuse pour administration par voie buccale ou parentérale, en dragées, en suppositoires pour administration par voie rectale et en inhalations, en gelées et en pulvérisations pour application nasale. 



   La présente invention peut être illustrée par les exemples   suivants-*   EXEMPLE 1. - 
On agite et reflue pendant vingt-quatre heures, un 
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 mélange se composant de 175 g d'amine 1-ph4nylcyc'lohexylique (préparée par hydrolyse acide d'amine N-formyl-l-phônylcyclo- hexylique, puis par neutralisation du   sel),   de 61,5 g de bromure n- propylique et de 500 ml de benzène sec. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec un volume égal d'éther et on élimine, 
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 par filtration, le bromhydrate d aminé'1-phrnylcyclohexylique, qui se précipite. On évapore le produit de filtration au bain de vapeur et on distille le résidu sous vide pour obtenir   l'amine   1-phényl-   cyclohexyl-n-propylique   désirée, sous forme pure. 



   On prépare le chlorhydrate d'amine l-phénylcyclohexyi- 
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 n-propyliquo en tUl33,,:J,V&fit la base libre l' éther et en tRitn la solution obtenue avec un excès d'acide chlorhydrique isopropanoli- que. On recueille le chlorhydrate qui précipite et on le purifie par 
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 recristallisation dans un mélange d'isoaronanol et d'éther. Point de   fusion¯.:   203-204 C. 



  EXEMPLE 2. - 
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 On soumet à hydrogénation une solution se cortiposant de 88 g d'amine 1-phénylcyciohexsjlique de .0 g de butYI'flc1éhyde et de 500 ml d' éthflIll absolu , avec ?0 g de c!"tv.lyseur au nickel de   Raney,   à une pression de 105 kg/cm2 d'hydrogène gazeux, à 70 C, 

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   jusqu'à 'ce   que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. 



   On filtre le mélange pour éliminer le catalyseur; on distille l'éthanol au bain de vapeur et on soumet le résidu à une distillation sous vide, pour obtenir l'amine l-phénylcyclohexyl-n-butylique désirée. 



   On prépare le chlorhydrate d'amine 1-phénylcyclohexyl- n-butylique en dissolvant la base libre dans de l'isopropanol et en ajoutant un excès d'acide chlorhydrique isopropanolique. 



   On précipite le sel par addition d'éther et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther. On peut préparer le bromhydrate de la mê me   manière   en substituant l'acide   bro@hydrique   alcoolique à l'acide chlorhydrique isopropanolique utilisé lors de la préparation du chlorhydrate. 



   On peut préparer le p-toluène-sulfonate d'amine 1- phénylcyclohexy-n-butylique en dissolvant la base libre dans de l'isopropanol et en ajoutant une solution   isopropanolique   contenant un excès d'acide p-toluène-sulfonique. On précipite par addition d'éther et on purifie par recristallisation dans un mélange de . méthanol et d'éther. En utilisant, dans le procédé ci-dessus, de   l'acétaldéhyde   au lieu de butyraldéhyde, on obtient l'éthylamine 1-   phénylcyclohexylique.   



   EXEMPLE 3.-      
On soumet à l'hydrogénation une solution contenant 88 g d'amine l-phénylcyclohexylique et 300 g d'acétone dans 200 ml   d'éthanol   absolu , avec   0,5   g de catalyseur à l'oxyde de platine, sous une pression initiale   d'hydrogène   de 4,2 kg/cm2.   Apres   absorption de la   quantité   théorique d'hydrogène, on filtre la solu- tion pour éliminer le catalyseur et on évapore le produit de filtra- tion au'bain de vapeur., pour éliminer l'éthanol. La distillation du résidu sous pression réduite donne l'isopropylamine l-phénylcyclo- hexylique désirée. Point d'ébullition:   99-100 C   à 0,9   filin.   



   On peut préparer le chlorhydrate d'isopropylamine 1- phénylcyclohexylique en dissolvant la base libre dans de l'iso-    propanol   et en ajoutant un excès d'acide chlorhydrique gazeux 

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 sec. On .précipite le s el par acldi tion d'éther et on 1e purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther. 



  EXEMPLE 4.- 
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 On traite 17,5 g d'aminé 1-phénylcycloheJcylique dans 30   ml   d'acide acétique,. avec 10,2 g d'anhydride acétique et on chauffe le mélange au bain de vapeur, pendant une heure. !On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau et on extrait l'acétamide 
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 N-1-phénylcyclohexylique au chloroforme. On lave la solution à l'eau, on la sèche et on évapore le chloroforme.

   Point de fusion:   145 C.   On   ajoute,   goutte à goutte,, 10,8 g d'acétamide N-1- phénylcyclohexylique dans 500 ml d'éther, à 3 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 200 ml   d'éther.   On agite le mélange réac-   ti'onnel   pendant une heure, puis on le décompose en ajoutant d'abord de l'eau,ensuite une solution d'hydroxyde de sodiumà 20% et enfin une plus grande quantité d'eau. On filtre le mélange réactionnel, on éliminé et sèche la couche d'éther, On peut éventuellement évaporer la couche d'éther pour obtenir la base libre de l'éthylamine 1- phénylcyclohexylique ou, en variante, on peut traiter la couche d'éther avec un excès d'acide chlorhydrique isopropanolique, pour obtenir le chlorhydrate d'éthylamine 1-phénylcyclohexylique.

   On re- cueille le chlorhydrate précipité et on le purifie par recristalli- sation dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Point de fusion: 
236/237 C. 



   On peut préparer le bromhydrate d'éthylamine 1-phényl- cyclohexylique en traitant la solution éthérée de la base libre avec un excès d'acide bromhydrique sec. On recueille le sel préci- pité et on le purifie par recristallisation dans un mélange   d'iso-   propanol et d'éther. 



  REVENDICATIONS. 
 EMI8.4 
 



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Claims (1)

1.- Procédé de préparation de composés d'amine cyclo- ' hexylique caractérisé en ce qu'on introduit le radical aliphatique EMI8.5 ,R dans le groupro amino de i'amine 1-phénylcyclohexylique, de façon à <Desc/Clms Page number 9> obtenir'un compose d'amine l-phénylcyclohexylique mono-sbustituée de formule EMI9.1 en faisant éventuellement réagir ensuite le composé d'amine 1- phénylcyclohexylique mono-substituée avec un acide, pour obtenir son sel d'addition acide correspondant, R, représentant, dans la formule ci-dessus,un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical allyle ou un radical alcoxy-alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoxy et 2 à 3 atomes de carbone dans le groupe' alcoyle.

2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on introduit le radical R en faisant réagir l'amine 1- phénylcyclohexylique avec un composé d'halogénure aliphatique, R-halogène.

3. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'aminé l-phénylcylclohexylique avec un aldéhyde ou une cétone et on réduit le mélange.

4.- procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'aminé 1-phénylcyclohexylique avec un agent d'acylation et on réduit l'amine 1-phénylcyclohexylique N- acylée ainsi obtenue.

5.- Procédé suivant les revendications 1, 2, 3 et 4, caractérisé en ce que R est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone,de préférence un radical é thylique, on traite l'alcoyl- amine 1-phénylcyclohexylique ainsi obtenue, avec un acide minéral, de préférence l'acide chlorhydrique, pour obtenir son sel d'acide minéral correspondant.

6. - Composés d'amine 1-phénylcyclohexylique mono-N- substituée de formule <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 et leurs sels non toxiques d'addition acide, R représentant dans la formule un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical allyle ou un radical alcoxy-alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoxy et 2 à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoyle, ces composés et leurs sels étant préparés ou obtenus par le procédé des revendications pré- cédentes ou par un procédé équivalent.

7.- Bthylamine l-phénylcyclohexylique et ses sels non toxiques d'addition acide, préparés ou obtenus par le procédé des revendications 1 à 5.