BE565257A - - Google Patents

Description

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   La présente invention concerne un procédé de préparation d'amine   1-phénylcyclohexylique   et de ses sels d'addition acide. 



   Suivant la présente invention, on prépare 1'amine l-phénylcyclohexylique et ses sels d'addition acide en hydro- lysant un composé de cyclohexane 1-phénylique de formule 
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 où R est un groupe, qui, par hydrolyse, donne une amine primaire, par exemple, un radical isocyanate, isothiocyanate, amido, urée 

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 rtu,,çfb'., En règle générale, on effectue l'hydrolyse, de préférence en utilisant un acide minéral tel que l'acide chlor- hydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, lesquels permettent d'obtenir le sel d'addition acide correspondant. 



  Lorsqu'on utilise des agents hydrolytiques alcalins tels que l'hydroxyde de' sodium et l'hydroxyde de   potassiuni,   on obtient 
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 la base libre de l'amine 1-phényleyclohexylique. 



  Lorsqu'on applique les procédés décrits ci-dessus, on obtient .souvent l'amine 1-pbénylcyclohexylique sous forme de base libre. On peut préparer les sels d'addition acide-de l'aminé 1-phénylcyclohexylique à partir de la base libre, par traitement avec un acide. Parmi les nombreux sels d'addition acide qui peu- vent être préparés de cette manière, il y a , par exemple, les   @   sels d'acides minéraux tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, ,le sulfate et le phosphate ;

   des sels d'acides organiques tels que 
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 le.'succinate, le benzoate, l'acétate, le E7toluène-sulfonate., le benzène-sultonate et des sels avec d'autres acides tels que le   sulfamate.   Lorsque le procédé décrit ci-dessus donne un sel d'addition acide de l'amine   1-phényl-cyclohexylique,   on peut obtenir la base libre en traitant les sels d'addition acide avec un réactif alcalin tel qu'une solution d'hydroxyde .de sodium, une solution de bicarbonate de sodium, une solution de carbonate de potassium, etc. 



   L'amine   1-phénylcyclohexylique   et ses sels non toxi- ques d'addition acide possèdent des propriétés médicales utiles. 



  Un "sel non toxique d'addition acide" d'aminé 1-phénylcyclohexy- lique tel que'celui utilisé suivant la présente invention, comprend   l'un   ou l'autre sel d'addition acide qui n'est prati- quement pas plus toxique qu'un poids équivalent d'amine 1-phényl- 
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 cyclohexylique elle-même. Parmi ces sels, on citera, par exemple, le   chlorhydrate   le bromhydrate, le sulfate, le sulfamate, 
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 l'acétate, le phosphate, le succinate, le tartrate-, le p-toluè- 
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 ne-sulfonate/e -benz" en e-suifonate, etc.

   Lorsqu'ils sont ad'Rl- 

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 nistrés à   %un   animal vivant   ou 8.   une personne, ces produits exercent un effet sédatif sur le système nerveux central. ,En variant la quantité de produit   administrée   on peut obtenir dif- férents degrés d'effet sédatif sur le système nerveux central, ces degrés se manifestant eux-mêmes en effets allant de   l'eupho-   rie à la dépression ainsi qu'à des conditions cataleptiques. 



    Un   peut utiliser les produits pour le traitement de l'hyper- excitabilité des animaux et de l'homme. Chez les animaux, ces produits présentent une grande valeur pratique, car ils permet- tent de traiter, d'enfermer et/ou de transporter des animaux, qui, dans d'autres conditions, risqueraient de blesser les per- sonnes et eux-mêmes également. On peut utiliser ces compositions pour calmer l'hyper-excitabilité chez l'homme. Lorsqu'il s'agit d'hyper-excitabilité se manifestant par une agressivité, ces produits présentent une grande valeur d'ordre pratique sile patient doit être enfermé', car ils permettent de procéder   à   cette opération sans danger pour le malade ni pour les personnes chargées de le soigner.

   Un peut utiliser les produits de la présente invention comme anesthésiques en chirurgie animale et humaine, car ils peuvent être employés pour obtenir un état cataleptique. A cet effet, ils peuvent être utilisés seuls ou avec d'autres agents anesthésiques. Lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres agents anesthésiques, en particulier ceux du type de l'acide barbiturique, ils exercent l'effet d'agent anesthé- sique, permettant ainsi   d'employer   des quantités beaucoup plus faibles et   rédui@ant,   par conséquent, les effets secondaires indésirables qui peuvent se produire, comme par exemple la dé- pression respiratoire. 



   Le dosage des produits varie, évidemment, suivant le mode d'application, le sujet  à traiter   et l'effet désiré. On peut obtenir un état cataleptique chez les chiens en adminis- trant, par voie buccale, 15 à 50   mg/kg,   ou, par injection intra- 

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 musculaire, 10 à 25 mg/kg.; chez les chats, en administrant 10 à 50 mg/kg, par injection intramusculaire; chez les singes, en administrant 10 à 30 mg/kg par injection intramusculaire ou 2 à 15 mg/kg par injection intraveineuse et, chez l'homme adulte, en administrant 0,5à 3 mg/kg par injection intramusculaire et 0,5 à 3 mg/kg par injection intraveineuse. On peut obtenir un effet euphorique chez l'homme, en administrant, par voie buccale, 1,25 à 15 mg.

   Lorsqu'on utilise les produits pour augmenter l'effet des agents anesthésiques, la dose par voie buccale chez les adultes, est comprise entre 5 et 15 mg. Pour pratiquer une opé- ration   chirurgicale   sur des chiens, il faut, à cet effet, em- ployer une dose de 3 à 10   mg/kg,   par injection intramusculaire. 



   On peut appliquer les produits sous   l'une   ou l'autre forme pharmaceutique habituelle,   c'est-à-dire,   en tablettes, en capsules remplies de liquide ou de produit sec, en solutions aqueuses ou non aqueuses pour application par voie buccale ou parentérale, en dragées, en suppositoires pour application par voie rectale, en inhalations, en gelées et en pulvérisations pour application nasale, etc. 



   La présente invention est illustrée par les exemples suivants : EXEMPLE   1. -   
On ajoute, à 40 C, trente ml. d'acide sulfurique   concen-   tré, à un mélange se composant de 15,8 gr de cyclohexène 1-phé- nylique, de 50   ml.d'éther   butylique et de 12,2 gr. de cyanure de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant environ une heure. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on l'ex- trait à l'éther et l'on élimine la couche   d'éther,   On évapore l'éther de la solution, au bain de vapeur, et l'on élimine l'éther butylique par distillation sous pression réduite. On reflue le résidu avec 30 ml. d'acide chlorhydrique concentré, pendant trois heures, on rend la solution basique et on l'extrait à l'éther. 



  On sèche les produits d'extraction d'éther, puis on les traite 

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 avec un excès diacide chlorhydrique isopropanolique. On recueille' le chlorhydrate d'aminé 1-phénylcyclohexylique. qui se précipite et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'éther' et d'isopropanol. Point de fusion:   274-8 C.   



   On peut éventuellement précipiter l'amine 1-phénylcy-   clohexylique   sous forme de   bromhydrate,   de sulfate ou de p-toluè- ne-sulfonate en substituant les acides respectifs à l'acide chlorhydrique utilisé   dans   le procédé   ci-dessus.   



  EXEMPLE 2. - 
On ajoute, goutte à goutte, à 30 C, une solution de 
25 gr.d'acide sulfurique concentré et de 6 ml. d'eau, à une bouillie de 54 gr. de cyclohexène l-phénylique et de 29 gr. de thiocyanate de sodium. On effectue l'addition pendant une heure, puis l'on maintient encore le mélange réactionnel à 40- 45  pendant cinq heures. Après l'avoir laissé reposer pendant 16 heures à la température ambiante;, on dilue le.mélange réactionnel à l'eau et on l'extrait à   l'éther.   On lave la solution d'éther à l'eau, au bicarbonate de sodium aqueux et de nouveau à l'eau. 



  Après avoir séché sur de l'hydroxyde de   magnésium,   on distille l'éther et l'on distille le résidu sous vide pour obtenir l'isothiocyanate 1-phénylcyclohexylique désiré. Point d'ébulli-   .tion:   127-130 C à 0,15 mm. 



   On reflue un mélange se composant de 21 gr. d'isothio- cyanate   1-phénylcyclohexyliqu,   de 10   ml.d'acide   acétique gla- cial et de 75   ml.   d'acide chlorhydrique concentré, jusqu'à ce que la couche huileuse disparaisse. On refroidit la solution, on l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther. On lave le produit d'extraction d'éther à l'eau,on le sèche et l'on évapore l'éther. On transforme le ré- sidu, se composant d'amine l-phénylcyclohexylique, en   chlorhy-   drate, par traitement avec de l'acide chlorhydrique isopropano- lique. On précipite le sel par dilution à l'éther et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et 

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 d'éther. Point de fusion :   247-8 C.   



  EXEMPLE 3. - 
On reflue, pendant 16 heures, un mélange se composant de 50 gr.   d'acétamide   N-(1-phénylcyclohexylique),de 50 gr. d'hydroxyde de potassium et de 200   ml.   de   tritithylène-glycol.   



  On refroidit le mélange réactionnel, on le verse dans un litre d'eau et on l'extrait à l'éther. On combine les produits d'ex- traction d'éther, on les lave à l'eau et on les sèche sur du carbonate de potassium. On évapore l'éther des produits d'extrac- tion et l'on distille le résidu sous pression réduite pour obtenir l'amine 1-phénylcyclohexylique désirée.,Point d'ébulli- tion : environ 84-9 C à un mm. 



   On peut préparer le chlorhydrate d'aminé 1-phényl- cyclohexylique en dissolvant la base libre dans de l'éther et en traitant la solution avec un excès d'acide chlorhydrique alcoo- lique. On purifie le sel par recristallition dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Point de fusion:   247-8 C.   On peut préparer le bromhydrate d'amine   1-phénylcyclohexylique   de la même manière, en utilisant une solution alcoolique d'acide bromhydrique. 



   On peut préparer l'acétate d'amine l-phénylcyclohexyli- que en dissolvant la base libre dans un excès d'acide acétique glacial et en précipitant le sel à l'éther. On purifie le sel par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther. 



  Point de fusion: 144-5 C. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de composés d'amine cyclohe- ylique, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de 1-phényl- cyclohexane de formule <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 où R représente un radicale qui, par hydrolyse, donne une aminé primaire, de façon à. obtenir l'aminé l-pyénylcyclohexylique et on fait éventuellement réagir l'aminé 1-phénylcyclohexylique avec un acide, pour obtenir son sel d'addition acide corres- pondant.

   2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse en utilisant un acide minéral et on fait éventuellement réagir,le sel d'acide minéral de l'amine 1-phénlcyclohexylique ainsi obtenu, avec un réactif alcalin, pour obtenir la base libre.

   3.- Procédé suivant les revendications 1 et 2, carac- térisé en ce que le radical R est un radical isocyanate, isothio- cyanate, ami do , urée ou carbo-alcoxy.

   4.- knine 1-phénylcyclohexylique et ses sels d'addition acide, préparés ou obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 3 ou suivant un procédé équivalent.

   5. - Chlorhydrate d'amine 1-phénylcyclohexylique, pré- paré ou obtenu suivant le procédé des revendications 1 à 3 ou . suivant un procédé équivalent.