BE565773A - - Google Patents

Description

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   La présente invention est relative à un pro- cédé pour préparer des stéroides physiologiquement actifs) ainsi qu'aux stéroides physiologiquement actifs obtenus par ce procédé. 



   Les composés suivant la présente invention sont la 9 o(-fluoro-16   o(-hydroxycortisone,   la 9   o(-fluo-     hydroxy-1 ro-16 o(/-déhydrocortisone et leurs esters. Ces composés   peuvent être représentés par la formule de structure : 
 EMI1.1 
 dans laquelle la position   1,2   est saturée ou présente une double liaison, Y et Y' désignant de 1''hydrogène ou un radical acyle -en particulier, le radical acyle d'un aci.

   de carboxylique d'hydrocarbure comportant moins de 10 ato- mes de carbone, tel qu'un acide alcanoique inférieur (comme, par exemple, l'acide acétique, l'acide propioni- que et l'acide butyrique), un acide aryle monocyclique carboxylique (comme, par exemple, l'acide benzoique et l'acide toluique), un acide aryle monocyclique alcanoïque inférieur (comme, par exemple, l'acide phénacétique et l'acide ss -phénylpropionique); un acide alcénoïque, un acide cycloalcane carboxylique ou un acide cycloalcène   carboxylique¯7.   Sont particulièrement préférés, les com- posés dans lesquels Y et Y' désignent de l'hydrogène ou un radical acétyle. 

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   Les composés suivent la présente invention sont des stéroïdes physiologiquement actifs, qui possèdent une activité glucocorticolde et peuvent, par conséquent, être utilisés, au lieu de   glucocorticoïdes   connus, tels que l'hydrocortisone ou la cortisone, dans le traitement,,- de l'arthrite thumatoïde, Dans ce but, les stéroides sui- vant l'invention peuvent être administrés de la même ma- nière que l'hydrocortisone, par exemple, la dose étant réglée en fonction de l'activité relative du stéroide par- ticulier utilisé. 



   Pour préparer les composés suivant la présente invention, on oxyde du 16 o(,21-diacétate de 16 d -hydro- 
 EMI2.1 
 xy-9 c( -fluorohydrocortisone ou du 16 0(,21-diacëtate de 16 ci -hydroxy-9 ± -luoro-1.-d.hydrocortisone décrits tous deux dans le Journal of the   merican   Chemical Socie- ty, 78, 5695 (1956)] par traitement avec un composé de chrome hexavalent (tel que l'acide chromique), la réaction étant, de préférence, conduite au sein d'un solvant orga- nique (tel que l'acétone) dans lequel le stéroïde utilisé comme réactif est soluble. 



   Le 16 Ó,   21-diacétate   originellement formé peut alors être hydrolysé de la manière usuelle, par exem- ple par traitement avec du carbonate de potassium dans du méthanol dilué, de façon à former le dérivé 16 Ó,  21-di-   hydroxylé libre. Le diol libre peut alors être mis en réaction avec un agent d'acylation, tel qu'un halogénu- re d'acyle (en particulier, un chlorure d'acyle) ou avec un anhydride   d'acide   d'un acide   carboxylicue   d'hydrocar- bure comportant moins de le atomes de carbone, de manière à former   'un   ester. Si l'on n'emploei   qu'un     équivalent   
 EMI2.2 
 d'agent d'acyls'tion prr mole due st-roï.de, il se forme un 21-monoester.

   Toutefois, si l'on emploie deux ou plus de deux équivalents d'agent c'acylation, le produit obtenu 

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 est constitué en majeure partie par un 16 Ó   ,21-diester.   



  Dans l'un et l'autre cas, la réaction est conduite, de préférence, au sein d'un solvant organique, en présence d'une base organique, telle que la pyridine. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention (les températures y sont données en degrés   centigrade) :     EXEMPLE   1 
 EMI3.1 
 16 ol ,21-diacétate de 9 o( -fluoro-16 c( -hydroxycortisone .. ----........- . -""'" A une solution de 40 mg. de 16 cl ,21-d.acëtate de 16 d, -hydroxy9 d, -fluorohydrocortisone dans 4 ml. d'acétone, on ajoute à température ambiante, en agitant', en l'espace d'une heure 1 ml. d'une solution de   200   mg. d'acide   chronique   et de 320   mg.   d'acide sulfurique dans 1 ml. d'eau et 9   ml.     d'acétone.   Après addition de quel- ques gouttes d'alcool, on ajoute de l'eau et on chasse l'acétone sons vide.

   La suspension aqueuse est extraite à l'aide de chloroforme, l'extrait chloroformique est lavé avec de l'eau, avec du bicarbonate dilué et   à   nouveau avec de l'eau, puis séché sur du sulfate de sodium. Par évapo- ration du solvant sous vide, on obtient un résidu cristal- lin de   16 ci ,   21-diacétate de 16 Ó -hydroxy-9 o(-fluoro- cortisone, qui après recristallisation dans un mélange 
 EMI3.2 
 acétone-hexane fond à environ 215 - 23'  ; -ci -7B3 + 940 (c, 0,35 dans CHC13); A alc 235 q1À '(É ='15.100); 
Nujol. max 
 EMI3.3 
 /\ mio : 2,94, 5,75, 6,00, 6,19 lU . 



  Analyse : Calculé pour C25H310sF (478349): C =   62,75     %;   H =   6,53 %.   Trouvé : C =   63,03     %;   H =   6,53   %. 



   Cette substance possède environ 5 fois l'acti- vité de l'acétate de cortisone dans   l'essai au   glycogène du foie chez le rat. 



   EXEMPLE 2 
 EMI3.4 
 9 0( -fluoro-16 o -hydroxycortisone      

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 EMI4.1 
 A une solution de 50 mg. de li o( ,21-ài&cétate , Ó -fluoro-16 o( -hydroxycortisone dans 3 ml. de métha- 
 EMI4.2 
 nol, on ajoute 0,50 m1. d'une solution à 10 de carbonate,      de potassium dsns de l'eau et le mélange est laissé à tem-   pérature   ambiante pondant 1 heure. Le mélange est neutra- lisé par addition d'acide acétique, après quoi on ajoute de   l'eau   et on chasse le méthanol sous vide. Le stéroïde est extrait avec de l'acétate d'éthyle et l'extrait est lavé avec de l'eau, puis séché sur du sulfate de sodium, après quoi le solvant est chassé sous vide.

   La 16 Ó -hy- droxy-9 Ó   -fluorocortisone   résiduelle, après cristallisa- tion dans de l'alcool à 95 %, fond à environ 231 - 235  . 



   EXEMPLE 3 
 EMI4.3 
 21-propionate de 9 o(-fluoro-16 d -hydroxycortisone. 



     A   une solution de 394 mg. de 9 ci. -fluoro-16 Ó- hydroxycortisone dans 5 ml. de pyridine, on ajoute   140   mg. d'anhydride propionique et la solution résultante est laissée à température ambiante pendant 4 heures. Le mé- lange est alors évaporé jusqu'à siccité sous vide et le 21-mono-ester résiduel est cristallisé dans un mélange acétone-hexane. 



   EXEMPLE 4 16 Ó ,21-diacétate de 9   o(-fluoro-16   o(-hydroxy-1-déhydro- cortisone. 



     . 60   mg. de 10 Ó   ,21-diacétate   de   9 ci   -fluoro-   16 ci.   -hydroxy-1-déhydrohydrocortisone sont oxydés par le procédé de l'exemple 1. Le produit d'oxydation brut fond, après recristallisation dans un mélange acétone-hexane, à 
 EMI4.4 
 environ 204 - 2060; /"o(¯7 D 23 + 90  (c, G, lj dans CHC13 ) ; ale z5 mu ( - 16 r;.r,p). \ :i:ujol 2,97, 5,75, Max - .Vv, max . ,/, , , 5,99, 6,15, 6,22, Il,20 t. 



  Analyse : Calculé pour C25HZF0 (76,50): C = 63,01 f3; 

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 H = 6,14 % Trouvé : C = 63,13 %; H = 6,25 %. 
 EMI5.1 
 Le 16,,21ddiacétate de ldêhydro-16 c( -hydroxy- 9   o(-fluorocortisone   à environ 10 fois l'activité de l'a- cétate de cortisone dans l'essai au glycogène du foie chez le rat. 



   EXEMPLE 
 EMI5.2 
 9 o(-fluoro-16 o(-hydroxy-l-déhydrocortisone En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, 
 EMI5.3 
 mais en utilisant du 16 ci ,21-diacétate de o( -fluoro- au.lieu de/ 16 d .h.ydroxy--1-déhydrocortisonel o( ,21-diacétate de   9 ci   -fluoro-16 o(-hydroxycortisone, on obtient de la,9 D   fluoro-16 c     -hydroxy-1-déhydrocortisone.   Ce dernier com- posé peut être transformé en 21-propionate correspondant, en suivant le mode opératoire de l'exemple 3. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de nouveaux compo- sés de formule générale : EMI5.4 dans laquelle la position 1, 2 est saturée ou présente une double liaison, Y et Y' désignant de l'hydrogène ou un radical acyle d'un acide carboxylique d'hydrocarbure comportant moins de 10 atomes de carbone, dans lequel EMI5.5 procédé on traite le dérivé 11 j -hydroxy.-stéro.de corres- pondant avec un composé de chrome hexavalent, la réaction <Desc/Clms Page number 6> étant, de préférence, conduite au sein d'un solvant or- ganique, dans lequel ledit dérivé stéroïde est soluble.

   2. Procédé suivant la revendication 1, dans le- quel ledit dérivé stéroïde traité par ledit composé de EMI6.1 chrome est le 16 cl y2l-diacétate de 9 cl -fluoro-16 c( - hydroxyhydrocortisone.

   3. Procédé suivant la revendication 1, dans le- quel ledit dérivé stéroïde traité par ledit composé de EMI6.2 chrome est le 16 cl ,21-diacétate de 9 c( -fluoro-16 d -hy- droxy-1-déhydrohydrocortisone.

   4. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 2 et 3, dans lequel le produit de réaction est hydrolysé.

   5. Procédé suivant la revendication 4, dans le- quel l'hydrllyse est effectuée par traitement avec du carbonate de potassium dans du méthanol dilué. EMI6.3

   6. Procédé suivant l'une ou 1'autie des 1-evendita- tions 1 à 5, dans lequel le composé de chrome hexavalent est de l'acide chromique.

   7. Procédé pour la préparation de composés de for, mule I, en substance, tel que décrit plus haut.

   8. Composés de formule générale I, lorsqu'ils sont préparés par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 6.

   9. A titre de nouveaux composés, les composés de forle : <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 dans laquelle la position 1, 2 est saturée ou présente une double liaison, Y et Y' désignant de l'hydrogène ou un radical acyle d'un acide carboxylique d'hydrocarbure com- portant moins de 10 atomes de carboné. EMI7.2

   10. 9 d -fluoro-16 -hydroxycortisone. 11. 16 Ó, 21-diacétate de 9 o(-fluoro-16 d -hydro- xycortisone.

   12.21-propionate de 9 Ó -fluoro-16 d -hydroxycortisone. EMI7.3

   13. 9 o(-fluoro-16 0( -hydroxy-1-déhyroortisone. 14. 16 ol , 21-diacétate de 9 d -fluoro-16 c( -hydro xy-1-déhydrocortisone.