CH368168A - Procédé de préparation de stéroïdes - Google Patents
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Description
Procédé de préparation de stéroïdes La présente invention a pour objet un procédé de préparation de stéroïdes physiologiquement actifs.
Les composés obtenus par mise en ozuvre dudit procédé comprennent des esters de la 9a-fluoro-l6a- hydroxy-cortisone et de la 9a-fluoro-16a-hydroxy-1- déhydro-cortisone, qui sont représentés par la for mule générale
EMI0001.0016
dans laquelle la liaison en position 1,2 est simple ou double,
et Y et Y' représentent chacun le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné de moins de 10 atomes de carbone, dont par exemple les acides alcanoïques inférieurs (tels que les acides acé tique, propionique et butyrique), les acides aryl- carboxyliques monocycliques (tels que:
les acides ben- zaïque et toluiques), les acides arylalcanoïques infé- rieurs monocycliques (tels que les acides phénacéti- que et (3,phénylpropionique), les acides alcénoïques inférieurs,
les acides cyaloaleane carboxyliques et les acides cycloalcène carboxyliques. Les composés pré- férés sont ceux dans lesquels Y et Y' sont tous deux des radicaux acétyle.
Les composés obtenus par mise en oeuvre du procédé de l'invention sont des stéroïdes physiologi quement actifs doués d'activité glucocorticoïde et peu vent par conséquent être employés en remplacement de glucocorticdïdes connus tels que l'hydrocortisone et la cortisone,
dans le traitement de l'arthrite rhu- matoïde, en l'administrant de la même manière que l'hydrocortisone, par exemple, les doses étant ajustées en fonction de l'activité du stéroïde particulier.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on oxyde au moyen d'un agent oxydant au chrome hexavalent (par exemple de l'acide chromi- que), un 11(3-hydroxy-stérôide correspondant, tel que le 16a,21-diacétate de 16a-hydroxy-9a-fluoro-hydro- cortisone ou le 16a,
21-diacétate de 16a-hydroxy-9a- fluoro-1-déhydro-hydrocortisone (décrits tous deux dans J. Am. Chem. Soc.,<I>78,</I> 5695 (1956)). On effec tue la réaction de préférence dans un solvant orga nique (par exemple de l'acétone) dans lequel le sté- roide de départ est soluble.
Le 16a,21-diacétate ainsi formé peut ensuite être hydrolysé de la manière habituelle, par exemple par traitement au moyen de carbonate de potassium dans du méthanol dilué, pour obtenir le dérivé 16a,21- dihydroxy libre.
On peut ensuite faire réagir le diol libre avec un agent acylant tel qu'un halogénure (notamment un chlorure) ou un anhydride d'un acide carboxylique hydrocarboné de moins de 10 atomes de carbone, pour obtenir un ester.
Lorsqu'on n7uti- lise qu'un équivalent d'agent acylant par mole de stéroïde, on forme un 21-monoester. Si par contre on utilise au moins deux équivalents d'agent acylant, on obtient un 16a,21-diester comme produit prin cipal.
Dans chacun des cas, on effectue la réaction de préférence dans un solvant organique, en pré sence d'une base organique telle que la pyridine. Exemple 1 16a,21-diacétate <I>de</I> 9u-fluoro-16a-hydroxy-cortisone A une solution de 40 mg de 16a,21-diacétate de 16a-hydroxy-9a-fluoro-hydrocortisone dans 4 MI d'acétone,
on ajoute en une demi-heure à tempéra ture ordinaire et en agitant 1 ml d'une solution de 200 mg d'acide chromique et 320 g d'acide sulfu rique dans 1 ml d'eau et 9 ml d'acétone. Après addi tion de quelques gouttes d'alcool, on ajoute de l'eau et on chasse l'acétone sous vide. On extrait la sus pension aqueuse au chloroforme, on lave l'extrait chloroformique à l'eau, au bicarbonate dilué et encore à l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium.
L'évaporation du solvant sous vide laisse un résidu cristallin consistant en 16a,21-diacétate de 9a-fluoro- 16a-hydroxy-cordsone qui, après recristallisation dans de l'acétone-hexane, fond à environ 215-2170C; [u]D + 94- (c = 0,35 dans CHCh) ; lnle\ 235 mu (@ = 15.100) ; ANuoI 2,94 ; 5,75 ; 6,00 ; 6,19 I..
Analyse. calculé d'après C#,5H;ilOBF (478,49) C=62,75 ; H=6,53. Trouvé: C=63,03 ; H=6,53. Cette substance présente environ 5 fois l'activité de l'acétate de cortisone dans l'épreuve du glycogène hépatique chez le rat.
L'hydrolyse des groupes esters peut être effectuée de la manière. suivante A une solution de 50 mg de 16a,21-diacétate de 9a-fluoro-16a-hydroxy-cortisone dans 3 ml de métha nol, on ajoute 0,50 ml d'une solution à 10 % de carbonate de sodium dans l'eau, et on laisse le mélange reposer à température ordinaire pendant 1 heure. On neutralise le mélange par addition d'acide acétique, on ajoute de l'eau et on chasse le méthanol sous vide.
On extrait le s:éroide à l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide. La 9a-fluoro-16a-hydroxy-cortisone résiduelle, après cristallisation dans de l'alcool à 95 %, fond à envi ron 231-235,1 C.
Cette substance peut être transformée en 21-pro- pionate de 9a-fluoro-16a-hydroxy-cortisone en pro cédant comme suit A une solution de 394 mg de 9a-fluoro-16a- hydroxy-cortisone dans 5 ml de pyridine, on ajoute 140 mg d'anhydride propionique et on laisse reposer la solution résultante à température ordinaire pendant 4 heures.
On évapore ensuite le mélange à sec sous vide et on cristallise le 21-monoester résiduel dans de l'acétone-hexane. Exemple 2 16a,21-diacétate <I>de</I> 9a-fluoro-16a-hydroxy-1-déhydro-cortisone On oxyde 60 mg de 16a-21-diacétate de 16u- hydroxy-9a-fluoro-l-déhydro-hydrocortisone par la méthode décrite à l'exemple 1.
Le produit brut de l'oxydation, après recristallisation dans de l'acétone hexane, fond à environ 204-206 C ; [a]D + 90 (c = 0,47 dans CHCls) ; R#m 4x 235 m@, (E <B>16.200);</B> @. rTU\@@ 2,97 ; 5,75 ; 5,99 ; 6,15 ; 6,22 ; 11,28 @.
Analyse: calculé d'après C#,;,H.,FO$ (476,50) C=63,01; H=6,14. Trouvé: C=63,13; H=6,25. Le 16a,21-diacétate de 9a-ftuoro-16u-hydroxy- 1-déhydro-cortisone présente environ IO fois l'acti- vité de l'acétate de cortisone dans l'épreuve du gly cogène hépatique chez le rat.
En procédant comme décrit ci-dessus, le 16a,21- diacétate de 9u-fluoro-16u-hydroxy-1-déhydro-corti- sone peut être hydrolysé en 9a-fluoro-16a-hydroxy- 1-déhydro-corüsone, lequel peut être estérifié à nou veau en 21-propionate correspondant.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de nouveaux composés de formule générale EMI0002.0112 dans laquelle la liaison en position 1,2 est simple ou double, et Y et Y' représentent chacun le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné de moins de 10 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un 11(3-hydroxy-stéroïde correspondant par un agent oxydant au chrome hexavalent. SOUS-REVENDICATIONS 1.Procédé selon 1a revendication, caractérisé en ce que l'on hydrolyse les groupes esters du produit obtenu. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que ledit stéroïde de départ est le 16a,21-diacétate de 16a-hydroxy-9a-fluoro-hydrocortisone. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que ledit stéroïde de départ est le 16a,21-diacétate de 16u-hydroxy-9a-fluoro-l-déhydro-hydrocortisone. 4.Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'agent oxydant au chrome hexavalent est l'acide chromique.
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